摘要:
目的:观察不同制备工艺的EZY(EZY1、EZY2、EZY3)连续灌胃给药23天后,大鼠产生的毒性反应,并进行样品间的比较,为其进一步开发提供参考. 方法:选取适应性观察合格的SD大鼠70只,按体重随机均衡分成7组,分别为阴性对照组、EZY1高、低剂量组(0.73、0.37g/kg)、EZY2高、低剂量组(0.73、0.37g/kg)、EZY3高、低剂量组(0.73、0.37g/kg),每组10只,雌雄各半.各组均以1.0ml/100g灌胃给药,连续给予28天.试验期间,每天进行临床观察,每周测定体重、摄食量.在给药29天后处死全部动物,进行血液学、血清生化学、病理学等各项检查. 结果:(1)EZY1、EZY2、EZY3低、高剂量组动物给药后,均先后出现了尿道口有黄色油状物、消瘦、局部脱毛、少动、竖毛等症状,且呈现一定的剂量关系,各给药组毒性反应程度比较:EZY2>EZY3>_EZYl。(2)死亡率:各给药组死亡率比较:EZY3高剂量组>EZY1高剂量组>EZY2高剂量组;EZY2低剂量组>EZY3低剂量组>EZY1低剂量组。(3)摄食量:各给药组第1周摄食量均明显减少,其中EZY2, EZY3低、高剂量组降低幅度大于其余各组。(4)体重:各剂量组给药后体重增长均有所减缓。其中高剂量组体重增长减缓程度:EZY1>EZY2>EZY3;低剂量组体重增长减慢程度:EZY1>EZY3>EZY2。(5)血液学检查结果:EZY1,EZY2,EZY3高剂量组动物均出现不同程度红细胞、血红蛋白降低,且红细胞呈不均一性,动物骨髓造血功能(红细胞系)活跃的反应;综合变化程度比较: EZY1高剂量组>EZY3高剂量组>EZY2高剂量组。EZY1, EZY2, EZY3低剂量组红细胞体系相关指标变化相似,综合变化程度未见明显差异。(6)生化检查结果:各给药组动物钾离子(K+)均出现升高的变化趋势。EZY1, EZY2, EZY3高剂量组动物均出现不同程度的肝功能相关指标升高的变化,且各组变化程度基本相当。(7)脏器重量及脏器系数结果:EZY2, EZY3高剂量组动物均出现胸腺、心脏减轻的变化,EZY3高剂量组还出现肝脏增重的改变;EZY1高剂量组肝脏增重,而脾脏、辜丸、附翠有所减轻。EZY1, EZY2, EZY3低剂量组均出现了胸腺、心脏减轻和肝脏增重的变化,综合变化程度比较:EZY3>EZY2>EZYI。(8)组织病理学结果:EZY1, EZY2 , EZY3均可以导致部分试验动物死亡,且死亡动物数量与受试物剂量呈正相关。受试物均能引起肝脏、肾上腺等脏器的损伤,损伤程度与给药剂量未见明显规律,且各组受试物动物损伤脏器病变程度未见明显差异。 结论:综合上述试验研究结果,进行样品间安全性差异的比较,可以认为:①EZY1,EZY2,EZY3低剂量组在剂量相等的情况下,毒性反应及其严重程度为:EZY3>EZY2>EZY1。②EZY1,EZY2,EZY3高剂量组在剂量相等的情况下,毒性反应及其严重程度为接近,组间比较差异性不明显。