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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会

中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会

  • 召开年：2016
  • 召开地：天津
  • 出版时间： 2016-05-13

主办单位：中国毒理学会

会议文集：中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会论文集

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  • 摘要：目的：研究FRD上皮组织特殊染色液筛查宫颈病变的应用.rn 方法：选取2014年1月到2015年8月于医院和中山大学附属第一医院就诊的妇科患者,FRD染色检查宫颈病变,共500例为研究对象.所有患者进行FRD染色,同时进行TCT及HPV DNA检测.三者任意一项异常则进一步行阴道镜检查,若患者宫颈外口异常,则根据阴道镜结果于该处组织活检.rn 结果：本组500例患者中,FRD检测结果阳性324例,阴性176例;阴道镜检测结果表明,阳性宫颈炎症111例,CINⅠ159例,CINⅡ45例,CINⅢ9例;FRD与阴道镜病理检测结果符合率为78.34％.TCT检测结果NILM184例,ASCUS170例,ASCUS-H77例,LSIL50例,HSIL19例;TCT检测与阴道镜病理检测结果符合率为54.89％.HPV检测结果阳性258例,阴性242例;阴道镜检测结果表明,阳性宫颈炎症111例,CINⅠ159例,CINⅡ45例,CINⅢ9例;FRD与阴道镜病理检测结果符合率为62.30％.病变诊断中,HPV＜TCT＜FRD,FRD阳性检测率显著高于HPV及TCT阳性检测率,差异具有统计学意义(P＜0.05).rn 结论：在早期宫颈病变检测中,FRD检测、TCT检测及HPV检测均有一定的诊断价值,且FRD在特异性、敏感性以及阳性预测值方面优于其他两种检测方法,值得临床推广应用.
  • 摘要：本文应用xCELLigence实时细胞分析系统分析蟾毒灵对人类胚胎干细胞来源的心肌细胞(human embryonic stem cell-derived cardiomyocyte，hESC-CM)搏动的影响。结果：显示浓度在低于0.1pmol/L时蟾毒灵能够增强心肌细胞的搏动幅度，也能增加心肌细胞的搏动频率，而在高于0.3ymol/L时蟾毒灵能够抑制心肌细胞的跳动，表明蟾毒灵对心肌细胞具有双重作用。分别构建稳定转染hERG钾通道的HEK293细胞株（hERG-HEK293稳态细胞）上hERG钾通道电流测定方法和稳定转染Navl.5钠通道的HEK293细胞株(Navl.5-HEK293稳态细胞)上Navl.5钠通道电流测定方法。研究蟾毒灵对膜上离子通道的影响和动力学变化特征。已有结果显示蟾毒灵对hERG钾通道没有显著性影响。而对稳定转染Navl.5钠通道具有明显的抑制作用，其IC50约等于10μmol/L。
  • 摘要：本文就雷公藤及其衍生物生殖毒性进行了研究，雷公藤为卫矛科雷公藤属藤本植物，广泛分布于中国长江流域以南山区和东北长白山区，以及韩国、日本等，是中国拥有的一种资源较丰富的药用植物。其毒副作用，主要表现为机体肠胃道反应、肝酶升高、白细胞下降、皮肤黏膜过敏反应以及性腺损害（如月经紊乱、精子减少）等。生殖系统是雷公藤的毒性特征，其中女性主要表现为月经减少、月经紊乱、闭经、卵巢早衰，以及卵泡刺激素和黄体生成素水平升高、雌二醇水平降低等类似围绝经期表现。据研究报道，女性服用雷公藤1个月即可出现月经紊乱、闭经，闭经发生率及持续时间与用药剂量成正比；大剂量应用时，性腺素毒性作用叠加则可能形成难以修复的性-腺发育障碍。临床研究表明，雷公藤治疗过程中女性患者出现闭经与下丘脑-垂体-卵巢轴的功能状态有关。实验结果显示，雷公藤对雌鼠生殖系统有明显影响，表现为性动周期延长，卵巢萎缩，各级卵细胞、黄体数量减少，子宫内膜变薄，腺体减少等。雷公藤也可导致男性精子活力下降或少精、无精、畸形增多，生育能力下降或不育，长期用药还会造成睾丸萎缩，这些症状多在停止用药一段时间后恢复正常。实验研究表明，雷公藤可引起镜子细胞凋亡，呈剂量-效应关系；长期使用雷公藤对睾丸、附睾组织有一定的损伤，可损伤睾丸生精小管中的各级生精细胞和附睾中的精子细胞。目前的生殖毒性研究主要集中在雷公藤多苷、雷公藤生物碱和雷公藤甲素。首先，雷公藤多苷妨碍了镜子细胞的正常分裂过程，出现了核分裂而胞质不分裂的病理现象，最终导致多核巨细胞的形成。同时，雷公藤多苷使附睾上皮管腔内精子分布不均，许多管腔内精子很少或没有。雷公藤是一味疗效显著且毒性较大的代表性药物，因此，利用多种治疗手段结合、中药复方配伍、改变剂型、改变单体结构或改变给药途径及结合现代生物技术等方式达到减毒增效的目的，扩大气在临床的应用范围，具有广阔的研究前景。
  • 摘要：附子毒性较大可致人死亡,以往对附子炮制减毒的研究较多.本文通过查阅近年关于附子毒性的研究文献,对其不同炮制品中化学成分进行比较,就附子毒性的化学成分研究进行整理,研究发现，附子一般加工成盐附子、黑顺片、白附片、淡附片等规格，化学物质基础研究结果表明附子在炮制前后所含双酯和单酯型生物碱的比例发生了变化，导致附子类药材的药性和毒性发生变化，其中药典法和蒸制法、炒制法都能有效地降低毒性较大的双酯型生物碱类含量，而蒸制法和炒制法又能增加毒性小、疗效高的单酯型生物碱类含量，达到炮制减毒增效的目的。
  • 摘要：目的：通过Res-tablet的急性毒性和长期毒性实验研究,判断动物是否发生急性毒性和反复给药产生蓄积毒性反应及其损害的可逆性,描述毒性反应的性质、程度和靶器官,确定安全剂量范围,为新药Res-tablet的研发提供参考信息.rn 方法：1、参照《药物单次给药毒性试验技术指导原则》(SFDA文件,2014年05月13日发布),经预试,以0.5g/ml为最大给药浓度,以小鼠单次灌胃容量30ml/kg计算,得高剂量组小鼠单次给药剂量为15.00g生药/kg(每g原药材细粉相当于原生药1g),按剂量等比级数1∶0.65,依次得到剩余各给药组的相应单次给药剂量为9.75,6.34,4.12,2.68g/kg,在24h内对小鼠灌胃给药3次,累积给药剂量依次为45.00,29.25,19.02,12.36,8.04g/kg.连续14d观察小鼠体质量、行为活动以及死亡情况,判断药物的急性毒性.2、参照《药物重复给药毒性试验技术指导原则》(SFDA文件,2014年05月13日发布),在前期完成Res-tablet对SD大鼠灌胃3个月重复给药毒性试验的基础上,进行了Res-tablet对SD大鼠6个月重复给药毒性试验.大鼠灌胃给予Res-tablet低、中、高三个剂量(0.5,2.5,5g/kg),每天上午给药1次,每周连续6天,共给药6个月,停药恢复1个月,每天观察各组动物的一般状况,测定动物的体质量、摄食量及饮水量.分别于给药期结束和恢复期结束,对各组动物进行血液、血生化、尿和组织学检查.因Res-tablet3个月长期毒性实验己完成,本次实验为该药长期毒性实验的后续实验,故给药3个月时不再予以剖检动物.rn 结果：1、Res-tablet对小鼠的急性毒性试验就雄性小鼠而言,阴性对照组小鼠在实验过程中体质量呈均衡增长趋势.给药当天,Res-tablet45.00g/kg剂量组2例小鼠死亡,药后第1,3,5,7,9,lld小鼠增长较慢,体质量均较阴性对照组显著降低.Res-tablet29.25g/kg剂量组动物给药后未见明显异常;药后除第ld小鼠体质量显著低于阴性对照组外,自第3d至实验结束,体质量与阴性对照组比均无显著性差异(P＞0.05).Res-tablet19.02、12.36、8.04g/kg剂量组动物给药后均未见明显异常,实验过程中小鼠体质量均衡增长与阴性对照组比均无显著性差异(P＞0.05).就雌性小鼠而言,阴性对照组小鼠在实验过程中体质量呈均衡增长趋势.给药当天,Res-tablet45.00g/kg剂量组1例小鼠死亡;药后第1,3,5,7,9d增长较慢,体质量显著低于阴性对照组.Res-tablet29.25、19.02、12.36、8.04g/kg剂量组动物给药后的体质量和行为活动,与同剂量组雄性小鼠的表现相近.2、Res-tablet对SD大鼠灌胃6个月重复给药毒性试验就雄性大鼠而言,给药期及恢复期结束,动物的一般状况观察、体质量、摄食量、饮水量、血液学指标、血液生化学指标、尿液指标、脏器重量和系数、系统尸解及病理组织学检查各给药组均未发现明显的与供试品相关的毒性反应.就雌性大鼠而言,给药期及恢复期结束,动物的一般状况观察、体质量、摄食量、饮水量、血液学指标、血液生化学指标、尿液指标、脏器重量和系数、系统尸解及病理组级学检查各给药组均未发现明显的与供试品相关的毒性反应.rn 结论：1、Res-tablet对小鼠的急性毒性试验：在本实验条件下,Res-tablet45.00g/kg剂量组雌、雄小鼠体质量增长缓慢,并分别有10％、20％的动物出现死亡,而29.25g/kg以下的各剂量组小鼠均未见明显的体质量降低和死亡情况.因此小鼠对Res-tablet灌胃给药的最大耐受量MTD＞29.25g/kg(为人用剂量0.05g/kg的585倍).2、Res-tablet对SD大鼠灌胃6个月重复给药毒性试验：本试验条件下连续灌胃给阴性对照组外,自第3d至实验结束,体质量与阴性对照组比均无显著性差异(P＞0.05).Res-tablet19.02、12.36、8.04g/kg剂量组动物给药后均未见明显异常,实验过程中小鼠体质量均衡增长与阴性对照组比均无显著性差异(P＞0.05).就雌性小鼠而言,阴性对照组小鼠在实验过程中体质量呈均衡增长趋势.给药当天,Res-tablet45.00g/kg剂量组1例小鼠死亡;药后第1,3,5,7,9d增长较慢,体质量显著低于阴性对照组.Res-tablet29.25、19.02、12.36、8.04g/kg剂量组动物给药后的体质量和行为活动,与同剂量组雄性小鼠的表现相近.2、Res-tablet对SD大鼠灌胃6个月重复给药毒性试验就雄性大鼠而言,给药期及恢复期结束,动物的一般状况观察、体质量、摄食量、饮水量、血液学指标、血液生化学指标、尿液指标、脏器重量和系数、系统尸解及病理组织学检查各给药组均未发现明显的与供试品相关的毒性反应.就雌性大鼠而言,给药期及恢复期结束,动物的一般状况观察、体质量、摄食量、饮水量、血液学指标、血液生化学指标、尿液指标、脏器重量和系数、系统尸解及病理组级学检查各给药组均未发现明显的与供试品相关的毒性反应.rn 结论：1、Res-tablet对小鼠的急性毒性试验：在本实验条件下,Res-tablet45.00g/kg剂量组雌、雄小鼠体质量增长缓慢,并分别有10％、20％的动物出现死亡,而29.25g/kg以下的各剂量组小鼠均未见明显的体质量降低和死亡情况.因此小鼠对Res-tablet灌胃给药的最大耐受量MTD＞29.25g/kg(为人用剂量0.05g/kg的585倍).2、Res-tablet对SD大鼠灌胃6个月重复给药毒性试验：本试验条件下连续灌胃给予Res-tablet6个月,大鼠未见明显毒性.Res-tablet的无毒性反应剂量(no observed adverse effect level,NOAEL)为生药5.0g/kg,相当于人用剂量的100倍.
  • 摘要：由于中药不良反应事件时而不断的被报道,所以中药安全性已为国内外所关注.本文对近年来中国在中药安全性问题进行了概述,并且总结了影响中药安全性的因素以及在中药临床前安全性研究中存在的问题，研究发现缺乏中药安全性认识，中药自身有其特殊性，中成药存在缺陷，中药不良反应的临床和实验研究不充分等是影响中药安全性的主要因素，指出全、有效是对药物最基本的要求，在中药安全性评价中注意中药成分多样性、化学组成差异性、复方配伍复杂性及临床用药辩证施治特殊性等若干中医药特点，做到科学、合理应用中药，才能让中药持续的发展，继续为中华民族的健康和繁荣昌盛作出贡献。
  • 摘要：本文将结合复方丹参滴丸申报FDA中临床前毒理研究实践探索，对复杂成分中药TK研发难点和策略进行简要剖析和讨论。学过程，复杂成分中药在TK markers的选取上，可遵循以下3个方面逐层考虑原则：(a)首先需要关注的是药物中的毒性成分或安全窗较窄的成分及其高暴露的代谢产物（体内暴露>原型体内暴露的10%），应尽量评估该类成分在体内的暴露；(b)其次关注药物中起主要活性作用的成分及其高暴露的活性代谢产物，(c)再则关注的是药物中的药材中的典型可测／易测的成分。当需同时测定血浆中的多个marker的时候，特别是当多个marker之间理化性质相差较大时，其达峰时间不一致，半衰期不同，按照常规的TK采血点的设计可能很难满足对所有marker的暴露的评估，此时适当的增加采血点或结合群体药动学方法进行采血点设计将是必要的；此外，由于中药成分种类多且含量较低，各成分进入体循环的量也很小，多为纳克级，如果均开发LC-MS-MS方法进行测定也是很困难，这都会给研发者带来高额的研发成本（如，多个TK markers方法学开发，卫星组的动物数也较常规TK设计中的数量较多等）。
  • 摘要：本文将通过剖析T89美国申报和丹参胶囊欧盟申报所开展注册毒理研究的探索实践，浅析开展中药以新药和传统植物药身份在国际进行申报的毒理研究要点，指出在进行植物药IND申报时，药理毒理研究方面可从熟悉FDA关注点，合理布局及提交药理毒理研究，及早开展供试品分析方法开发，探索毒代动力学研究，建立与审评部门有效沟通机制等方面着手，以传统植物药申报毒理研究要实现非临床安全性研究文献综述要全面，尽早开展草药的Ames试验、提供毒理研究决策依据。
  • 摘要：随着临床实践不断发展,对朱砂的认识也逐渐加深,朱砂及含朱砂的中成药疗效确切,经历了从"无毒"到"有毒"的过程.本文就对朱砂的药理、毒理等研究进行综述,研究发现，朱砂具有镇心安神，抗惊厥作用，同时在影响精子质量影响血液生化学，肝肾等方面有着毒性，指出朱砂疗效确切，可内服外用。为了更好的发挥朱砂的药用价值，做到以下几点：一是谨慎使用朱砂，注意药物的风险效益比，完全按照《药典》规定使用，包括剂量，炮制方法，产地，性状等；二是对朱砂开展深入系统的毒理学研究，临床上应注意朱砂中汞对中枢神经系统、肾脏及生殖系统的毒性作用，根据病情权衡利弊，合理使用，做到扬长避短，趋利避害。另外，朱砂的合理使用与其炮制方法、用药量以及用药时间密切相关。朱砂与其它药物的配伍、患者的体质因素以及服用方法等因素也均可影响其有效性。因而，对其临床用药进行改进显得尤为重要，这在一定程度上可有效提高朱砂的临床有效率，降低不良反应的发生率。
  • 摘要：中药国际化已经成为中药发展的必然趋势，它的实现需要完成许多工作。对于药品的安全性、有效性、可控性这三个基本特性，“安全性”是首先要得到保证的。然而长久以来，安全性评价却成为了制约中药走向世界的瓶颈，如何提升中国中药的安全性评价工作水平，以满足国际标准要求，己成为中药国际化发展的当务之急。到目前为止中国所研制的中药仍难以进入国际市场，其主要原因之一是中药的安全性评价与国际标准存在一定差距，要使中药开发研究达到国际标准，其安全性评价应在符合国际标准的实验室进行。一些国家，尤其是经济发达国家，把药品的安全性放在首位，拟开发的新药只有在经过严格而完善的安全性评价研究，证明其安全性方面没有问题后才能进一步开发成为新药，否则将终止开发。因此中药要进入国际市场，按照标准进行安全性评价研究，提供出能被国际所接受的安全性评价研究资料至关重要。而在中国获得OECD GLP认证和FDA GLP认证的GLP机构寥寥无几，这己成为中药安全性评价现代化进程的一个短板。然而“中药国际化不是中药西方化”，中国作为一个传统中医药大国，无论是从责任上还是从义务的角色都应当积极主动承担起这项任务，即在保持中医药优势特色的基础土，借鉴现代医药学的发展成果和有关国家传统医药的管理经验，研究建立一套符合现代科学技术发展水平，能够得到国际公认的中药标准规范体系，并争取使之成为国际传统医药标准。比如在2001年中药材提取管理规范(GEP,Good Extracting Practice)则是制药史上第一个由中国企业天津天士力公司提出并创立的技术规范，该例子为中药国际化起到了良好的示范作用。中药临床前安全性评价对中药能否进入临床研究、预测临床研究的风险程度和最终评价其开发价值起着举足轻重的作用。中国的中药要实现国际化，必须先认清中药新药研究的特殊性，探索适合于中药体系的研究思路和评价方法，完善中药GLP的规范体系，建设符合国内和国外要求的GLP实验室，从机构自身建设、动物管理、软件和硬件的建设等各方面入手，加速建设能在国际上具有影响力的中药安全性评价体系，形成国际认可的中药安全性评价之“轨”，才可能将中药国际化推向实质性的发展。
  • 摘要：目的：研究明日叶查尔酮对小鼠肝癌细胞新血管内皮生长因子(VEGF)和缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的影响.rn 方法：将50只皮下接种肝癌H22细胞株的小鼠随机分为5组,每组10只.高、低剂量组分别每日经口灌胃给予50和5mg/kg的查尔酮,恩度组给予等量生理盐水灌胃,并腹腔注射恩度4mg/kg,空白对照组及阴性对照组则分别给予等量的生理盐水灌胃及腹腔注射,连续10d.用免疫组化法检测各组肝癌细胞VEGF的表达水平,用ELISA法检测血清中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)含量.rn 结果：,高剂量组及协同组中阳性表达细胞数目少且颜色浅,呈现弱表达,阳性表达率分别31.12％和12.22％,明显低于肿瘤对照组的56.26％(P＜0.05).阴性对照组和高剂量明日叶查尔酮组HIF-1α含量分别为88.92±11.73ng/L和77.35±11.39ng/L,差异均有统计学意义(P＜0.05).rn 结论：明日叶查尔酮具有降低VEGF蛋白表达水平、HIF-1α浓度作用,说明它通过抑制肿瘤新生毛细血管的生成,产生抑癌作用.
  • 摘要：近年来，对于儿科用药潜在毒性的关注越来越多，人们意识到儿童是一类独特的目标人群，不能根据成人用药情况来“以此类推”地判断儿童毒性。一些药物在儿童身上会呈现与成人不同的毒性表现。因此，全面而深入地开展非临床阶段／L科用药发育毒性研究就愈显重要。儿科用药幼龄动物非临床研究中如何选择合适的观察指标是比较关注的问题。首先，一般指标包括生长发育、摄食量、血液与血清生化、大体观察和镜下观察等；其次，根据药物具体特性，以及前期研究中注意到的特定器官毒性风险，考虑对特定靶器官或系统进行观测，包括中枢神经系统、生殖功能、性发育标志、免疫功能和泌尿、呼吸、心血管、胃肠道或骨骼系统等。再者，鉴于中药的特殊性，在观察指标的选择上，针对目标适应证和中药处方组成及特性进行设计，主要考虑有：①指标要全面：许多中药既无成年动物非临床安全性数据，又无规范的临床人群研究资料，此时开展幼龄动物中药安评时，要设立较为全面的指标。②加强激素水平检测：许多中药具有激素样活性成分，临床服用可能导致成人生殖与发育的异常。这类中药，可重点检测激素水平的变化。③重点采用临床提示的相关指标：很多中药有一定的临床用药经验，并积累了一定的毒性数据。对开展幼龄动物发育毒性研究极具参考价值。④及时清除给药动物的中药异味：中药时常带有强烈的药物异味，在开展离乳前动物给药时，为了避免母鼠因异味而拒绝哺乳的可能，在给药时应采取措施，尽量清除幼龄动物身上中药的残留气味。⑤鼓励开展伴随毒代动力学研究：中药较多的是复方用药，成分复杂，物质基础及作用机制不甚明确，有效成分或毒性成分不清，开展伴随毒代动力学研究难度较大。为更好地开展安全性评价，应选用有毒成分或含量较高的指示成分进行检测，开展伴随毒代动力学研究可更好地解释安评中出现的毒性反应。
  • 摘要：中药注射剂的有效性得到了临床的广泛验证,但安全性问题受到业界和公众的广泛关注,提高中药注射剂内在质量是紧迫的产业问题.根据中药注射剂不良反应特点、现有质量标准和现在的中药注射剂生产流程,本文从技术层面分析得出,大分子物质是导致中药注射剂安全性问题的重要物质基础,随后对大分子杂质的种类,危害、来源做出较系统的分析,并较系统地提出了中药注射剂在原料提取时最好能对药材进行预处理，较大程度地减少污染性杂质的摄入。在提取温度上应该进行优化，减少细胞内大分子物质的释放。减少提取溶媒中的氧含量，以减少提取过程中缩合鞣质的形成等大分子物质的去除策略，希望为中药注射剂的安全性提高提供较系统的参考性技术思路.
  • 摘要：观察连续90天灌胃给予CHZG提取物后大鼠产生的毒性反应及其严重程度，主要的毒性靶器官或靶组织，为上市后再评价以及临床应用提供参考。选取检疫合格的SD大鼠120只，按体重随机均衡分成4组，分别为阴性对照组、CHZG提取物低、中、高剂量组。阴性对照组直接给予0.5%CMC-Na溶液，每天1次，共给药90天。试验期间，每天观察动物的外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状等，发现死亡或濒死动物，及时剖检，每周测定体重，并按体重调整给药量，每周测定摄食量。给药90天后处死动物，进行血液学、血液生化学、尿液、骨髓及病理学等各项检查。试验结果显示，CHZG提取物高剂量组动物出现活动减少、毛稀疏、腹胀、稀便或软便等症状。CHZG提取物高剂量组雌性动物给药第8～12周出现体重及增重低于阴性对照组（p<0.05或p<0.01），雄性动物给药第3-12周出现体重及增重低于阴性对照组(p<0.05或p<0.01)。血生化：CHZG提取物雌性动物ALT高于阴性对照组(p<0.05)。组织病理学检查：CHZG提取物高剂量组少数动物胃肠黏膜充血脱落；胃粘膜层鳞状上皮化生。CHZG提取物连续给药90天主要毒性反应为：可引起动物活动减少、毛稀疏、腹胀、稀便或软便等症状，体重增长迟缓，胃肠粘膜充血脱落。主要毒性靶器官：胃肠道系统。临床应用时，应注意监测患者肝功能的变化以及关注患者体重变化。
  • 摘要：目的：很多中药有效成分具有免疫干预活性,其免疫毒性值得关注和深入研究.连翘苷元是从中药连翘中提取的单体化合物,研究发现其对急性肝损伤和关节炎有良好的药效作用,其药理活性的发挥主要通过抗氧化、抗自由基、抑制淋巴细胞激活、降低IL-1β、TNF-α的水平来实现.因此免疫毒性评价在连翘苷元的安全性评价中值得重视,本试验对连翘苷元的免疫毒性进行初步探索,为下一步的免疫毒性试验找准切入点和研究方向.rn 方法：SPF级SD大鼠24只,SPF级ICR小鼠30只,按体重随机分为3组：溶媒对照组(HS-15)、阳性对照组(氢化可的松20mg/kg/d)、连翘苷元组(40mg/kg/d),每组大鼠8只,小鼠10只,均为雌雄各半.10ml/kg尾静脉注射给药,共给药28d.小鼠给药结束后解剖并常规脏器称重,取脾脏制作淋巴细胞悬液,用流式细胞仪进行CD19十、CD3十、CD3+CD4+、CD3十CD8+、NKl.1+进行细胞表型分析.大鼠给药结束后取血进行血液学、血生化、血凝检测,常规脏器称重、固定并进行病理学检查.rn 结果：连翘苷元组小鼠肝脏系数显著增大(P＜0.05),氢化可的松大鼠胸腺指数明显下降(P＜0.05);连翘苷元组CD3+CD4+阳性细胞表达显著降低(P＜0.0I);氢化可的松组5只小鼠和3只大鼠出现尾部感染性红肿,连翘苷元1只尾部感染性红肿;连翘苷元组、氢化可的松组TP、ALB有显著降低(P＜0.05);连翘苷元组、氢化可的松组网织红计数有下降趋势,骨髓涂片显示骨髓粒红比升高;病理学检查大鼠雄性睾丸、附睾有明显病理学改变;其他未见显著性异常(P＞0.05).rn 结论：连趣苷元增大小鼠肝脏系数及降低大鼠TP、ALB,显示了连翘苷元对肝脏有明显影响,后期毒性试验中应重点关注.连翘苷元对Th细胞(CD3+CD4+)有较强的抑制作用,Th细胞是连翘苷元免疫毒性的重要靶点,此与连翘苷元组大鼠尾部注射部位感染有明确相关性.氢化可的松与连翘苷元大鼠均有骨髓粒红比增高,氢化可的松组动物尾尖部的感染是由于长期用药导致的免疫抑制,氢化可的松的免疫细胞表型检测结果未出现明显改变,这说明连翘苷元的免疫抑制与皮质激素所致的免疫抑制还具有差异性,值得深入研究.综合以上,连翘苷元有一定的免疫抑制毒性作用,可以利用更进一步的免疫毒性试验研究(TDAR试验、宿主抵抗力试验等)来证实,长期毒性重点考察的毒性靶器官为肝脏,还应注意雄性生殖毒性的风险.
  • 摘要：传统2年致癌试验需在两种啮齿类动物中进行.国际经和组织(ICH)1997年开始允许使用短期6个月转基因小鼠实验来代替两个长期致癌实验的一个(S1B),推荐使用的转基因小鼠模型为rasH2,p53+/-,及Tg.AC三种.rasH2鼠可用于检测遗传性致癌物质和非遗传性致癌物质,统计数据显示用该种小鼠模型完成的试验其结果比另两种有更好的预测性,故现为当前首选的转基因小鼠模型.中国食品药品监督管理局在2010年颁布了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》,要求预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验.然而无论传统的两年致癌试验还是六个月短期转基因致癌试验费用均很高,技术操作难度大,且数据分析方法独特,相关的工作在国内尚未普遍展开.科文斯美国从1998年以来完成了30余个六个月短期转基因致癌试验,科文斯上海也在过去两年内完成了4个剂量摸索试验,在试验结果上报美国CAC并得到允许后,顺利实施并完成了2个六个月致癌试验.试验采用美国或日本进口rasH2小鼠;随机将动物分为五组,溶剂对照组,阳性对照组,低、中、及高剂量给药组.阳性对照动物在第一天经腹腔注射给予甲基亚硝基脲,其他动物每天经口灌胃给予溶剂或供试品.在设计和实施这些试验的过程中积累了一些经验,其中的要点和难点包括：熟练地小鼠灌胃技术,良好的动物饲养条件,及时准确判断和处置濒死动物;致癌试验特异性数据分析(肿瘤出现时间及生长状况,动物的存活率和癌症发生率的统计分析);以及如何根据阳性对照动物出瘤情况和死亡率对整体试验的有效性进行判断.
  • 摘要：本文就中药国际化进程进行了研究，指出中药凭借它的一些优点——毒副作用小、成本低廉、疗效独特、天然生态，逐渐被国际市场所接受和认可，导致其出口量迅速增加，虽然中药国际化战略提出了很多年，为了使中药以药品的身份得到各国政府和民众普遍接受，中国的科研工作者和制药企业一直在进行不懈的努力和探索，但是，中药的国际化道路困难重重，总结了中药国际化所要面对的壁垒，提出了通过国家政策引导，加大资金支持，改革管理体制，促进中药创新，加强对专利的认识，积极申请国际专利，发展中药产业，参与国际竞争等实现中药国际化的战略。
  • 摘要：本文对本中心试验中关于中药给予幼龄大鼠重复给药毒性试验的所遇到的问题及经验做一综述.给药周期的选择：建议选用同日出生的SD大鼠,记分娩当日为PND0.开始给药时间应参照药物拟用人群年龄范围进行设计,一般认为对于拟用于新生儿(出生后2个月内)的药物,首次给药时间应在PND4～PND10,对于拟用于2岁以下婴幼儿的药物,首次给药时间应在PND7～PND21,对拟用于2岁至16岁的儿童与青少年的药物,首次给药时间应在PND21甚至断乳后.根据FDA相关指导原则,建议对幼龄大鼠重复给药毒性试验给药周期应覆盖动物整个生长发育期,即出生后3个月.给药途径及剂量设置：给药途径应尽量与临床一致，不建议对哺乳期动物采用皮肤给药；药物浓度和剂量应参照前期单次给药毒性及成年动物重复给药毒性试验的结果进行设计。由于幼龄大鼠本身的特殊性，建议对于哺乳期的大鼠，给药体积不应超过lOmL/kg，中药药液不宜过稠，生药粉混悬液应尽可能减小颗粒大小；在哺乳期结束后，．可视情况调整药物浓度和给药体积，以增大药物在幼年期之后的暴露量。检测指标选择：相比于一般的重复给药毒性试验，幼龄大鼠重复给药毒性试验除注意药物对脏器功能的影响外，应更多关注药物对动物发育、神经等方面的影响。在哺乳期内应当关注动物生长尤其是性器官发育的情况，如；待动物成熟后，应采用经典的行为反射模型对其反射、行为学等神经系统发育情况进行评价；在血液指标检测时，应加入对激素尤其是性激素（如生长激素、甲状腺激素、雌激素、雄激素等）水平的检测与统计，并关注部分免疫指标（如IgG、IgA等）的变化；在解剖时，宜考虑加入对胫骨长度及骨密度的检测。日常操作注意事项：由于幼鼠体重增长较快，在断乳前建议两次称重计算给药量之间不超过2天，断乳后至成年前每周称重2次。给药时，对于PND14之前的动物建议使周幼龄大鼠专用的灌胃软管，待幼鼠长毛并可以自行摄取饲料后可以考虑换用12号或者16号灌胃针头。由于中药本身常有比较强烈的异味，给药时可能引起母鼠拒绝哺乳甚至攻击仔鼠的现象，因此在制剂时尽可能减小药物异味。
  • 摘要：本文就儿科用中药非临床安全性评价进行了研究，指出目前新药研发过程中，对新生和幼龄动物非临床发育毒性研究的需求变得越来越迫切。儿科人群是临床用药风险评估中的敏感人群，属于特殊群体。一方面，中药新药安全性评价的原则与化学药相同，但作为特殊的受试物具有不同于化学药的特性，包括独特的中医药理论体系、有一定的临床用药经验、多为复方用药、成分复杂、物质基础及作用机制不甚明确、有效成分或毒性成分不清、工艺与以往临床用药可能发生改变等。因此，安全性评价与化学药也有所不同。另一方面，因中药复方制剂多源于临床，积累了一定的临床用药经验及有效和安全性数据，一定程度上为中药进行临床研究提供了参考，但也因此使部分研发者产生了中药无毒或低毒，而不重视中药新药安全性评价的现状。考虑到尽管中药有临床应用的经验，但大多数的药味甚至己上市的药物并无更多或更全面的儿科用药安全性信息。此外，因中药复方制剂成分的多样性和复杂性，使动物的药代动力学和毒动学研究难度增加，也无法通过代谢差异的研究进行敏感动物的筛选，加之目前复方新药申报并未要求进行药代动力学和毒动学研究，故无动物及人体药代动力学数据的支持，也无法像化学药一样从成人临床药代动力学数据推测儿科人群的用药剂量等。
  • 摘要：本文总结了近年来含蒽醌类中药毒性作用的临床研究和基础研究,结果表明，，含蒽醌类成分中药在临床上会引起结肠黑变病、药物性肝损伤、药物性肾损伤的不良反应。长期使用含蔥醌类成分中药的药品或保健品会造成消化系统、泌尿系统、生殖系统、免疫系统、呼吸系统毒性的危险，其毒性程度与给药时间、给药剂量、中药炮制呈明显的依赖关系，致毒成分集中在醇提物，为蒽醌类成分。因此含蒽醌类成分中药的安全性评价已业，含蒽醌类成分中药在临床上引起的不良反应，目前其对机体的毒性研究较少，且引起机体损害的机制尚不清楚。因此，应针对含蒽醌类成分中药产生不良反应的机制进行研究，包括对含蒽醌类成分中药所含主要有效成分、含蒽醌类成分中药对靶器官的毒副作用、含蒽醌类成分中药复方配伍减毒增效、炮制减毒等方面的研究，以加强对含蔥醌类成分中药不良反应的认识，合理应用含蒽醌类成分中药。
  • 摘要：现今药物的中毒事件时有发生,其中大多数与药物的不良反应以及毒性相关,这就使得开展药物尤其是有毒药物的安全性研究显得尤为重要,本文旨在对有毒中药的安全性研究进行概述,以期为有毒中药在临床实践中提供借鉴,指出对于有毒中药的安全性问题，应从其安全性评价入手。1用动态的发展观来系统评价有毒中药的安全性：对于有毒中药的现代研究应该在传统认识的基础上去伪存真、有效继承，从古人发现的安全性问题入手层层深入，不断发展，研究涉及的方面不仅要达到应有的广度更应该达到其应有的深度，现代的毒性评价模式应该将药物毒性筛选、临床前评价、临床评价和上市后监督与跟踪贯穿于评价的整个过程中.2安全性评价应以早期毒性预测和筛选研究为主：有毒中药的安全性评价的首要步骤就是毒性预测和筛选；3对药物临床前的安全性进行深入研究。其次，也应重视选择道地药材进行研究、重视有毒中药的炮制研究、应用现代科学技术进行有毒中药毒理研究。
  • 摘要：目的：筛选潜在的何首乌中致肝损伤的毒性成分,并探讨其初步损伤的机制.rn 方法：采用4种人源肝细胞系(L-02、HepG2、HepaRG、hiHeps),建立CCK-8体外毒性高通量筛选方法,对何首乌的总醇提物及其分部位进行系统筛选,确定目标毒性分部位;基于建立的方法,筛选何首乌代表性的单体化合物16种成分,确定潜在毒性成分;进一步考察毒性分部位中毒性成分的含量,反推出目标毒性成分.最后通过高内涵的方法,对目标毒性成分进行在亚器官水平(活性氧、线粒体膜电位、内质网应激、中性脂代谢紊乱以及钙流稳态)进行初步的机制探索.rn 结果：毒性部位的筛选,发现何首乌中最可能的毒性部位为Fr.4、Fr.5、Fr.6和Fr.7;毒性成分的筛选,发现何首乌中最可能的毒性成分为没食子酸、白藜芦醇、大黄素以及大黄酸.含量测定发现没食子酸在可能的毒性部位中含量最高,在何首乌的总醇提物中含量也是四个毒性成分中最高的一个,基本确定没食子酸为何首乌潜在致肝损伤的毒性成分.高内涵分析表明,活性氧、线粒体膜电位、中性脂以及钙流等指标变化不大,而没食子酸对内质网有一定程度的损伤,提示没食子酸是通过引起内质网应激达到影响肝细胞内稳态,进而引起损伤.rn 结论：何首乌致肝损伤的物质基础为没食子酸,作用机制初步判断为引起内质网应激导致的细胞损伤.
  • 摘要：目的：对甲基苯丙胺(methamphetamine,简称MA)滥用者抑郁症状进行评价并对造成抑郁的可能影响因素进行分析,为MA滥用的防治提供技术支持.rn 方法：采用自拟《苯丙胺类使用相关行为调查问卷》和Beck-13抑郁自评量表对2012年1月～7月北京市和广东省深圳市强制戒毒和自愿戒毒所收治的442例MA滥用者进行调查评价.rn 结果：408例MA滥用者的Beck-13总分中位数为8.0,其中有抑郁症状304人,占74.5％.在有抑郁症状者中,轻度87人,占21.3％,中度150人,占36.8％,重度67人,占16.4％.非条件Logistic回归结果显示男性(RR=3.703,p＜0.001)以及首次滥用剂量较大(＞0.2g)(RR=1.927,p＜0.05)是MA滥用者出现抑郁症状的危险因素.rn 结论：MA滥用者中抑郁症状发生率较高,程度较重,男性较女性更为严重,首次滥用剂量较大者较重.
  • 摘要：目的：初步探讨苗药半截烂的肝肾毒性.rn 方法：分别采用半截烂鲜品、干品对小鼠进行一次性给药观察7d、连续给药30d,观察肝肾功能及病理改变.rn 结果：半截烂急性毒性实验表明给药组对小鼠肾脏形态结构没有影响,肝细胞出现水肿现象,且鲜品组水肿更加明显;亚急性毒性实验表明与对照组比较,给药组的ALT、AST和Urea的水平均无显著性差异,而Scr的水平升高,且干品组具有显著性差异(P＜0.05),鲜品组具有极显著性差异(P＜0.01);HE显示给药组小鼠肾组织结构没有异常变化;肝细胞出现水肿.rn 结论：半截烂连续使用对小鼠肝脏的组织形态学有一定影响,对其功能无损伤;对肾的组织形态学无影响,但对其功能产生了一定损伤.
  • 摘要：本文就斑马鱼在中药毒性研究中的应用进行了研究，指出斑马鱼不仅可以通过急性毒性来比较中药各成分的毒性大小以及鉴别毒性靶器官，还可以通过特异性靶器官毒性（比如中药常引起的肝肾、心血管、神经毒性）实验来确定中药的量-毒关系，同时斑马鱼可快速评价区别中药不同提取物和不同有效部位在毒性上的差别。国内有同行报道斑马鱼对甘遂不同提取物均表现出急性毒性反应，并呈现出明显的量一毒关系，且水提液LC50值明显高于相应醇提液。也评价了山豆根用5种不同溶剂分离制累积性，一般很少立刻表现出来，哺乳动物模型受到限制。斑马鱼因其通体透明的特点可系统评价全身多个器官毒性，实验周期短，给药方式灵活多变，给药量少，其毒性结果为中药的开发提供安全性研究依据。斑马鱼技术的推广以及与体外实验和哺乳动物实验的融合，将为中药深度开发提供有力的技术支持手段，助力解决中药在药效研究与评价、毒性和安全药理学评价、毒理物质基础研究、炮制／提取工艺优化、道地药材鉴定、质量控制等方面存在的问题，推动符合国际标准的“安全、可控、有效”的现代中药的开发。
  • 摘要：目的：基于内毒素特异质肝损伤模型，探讨PPAR-γ激动剂吡格列酮对何首乌致大鼠特异质肝损伤的防治作用及初步机制。rn 方法：将SD大鼠70只随机分为7组（n=l0）：对照组、LPS组(尾静脉注射2.8mg/kg)、何首乌组（灌胃生药1.08g/kg）、吡格列酮组(灌胃0.5mg/kg)、LPS+何首乌组、LPS+吡格列酮组及LPS+何首乌十吡格列酮组，检测大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)，HE染色观察肝脏病理学改变，TUNEL检测分析细胞凋亡；ELISA检测血清中白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-c，c(TNF-α)、干扰素吖(IFN-γ)等的表达变化，免疫组化观察肝脏组织PPAR-Y的蛋白表达。rn 结果：LPS+何首乌+吡格列酮组大鼠血清ALT和AST水平显著低于LPS+何首乌组（p＜0.05）；与LPS+何首乌组相比，LPS+何首乌十吡格列酮组大鼠肝脏炎症细胞浸润情况较轻，肝细胞发生凋亡较少；大鼠血清中IL-6、TNF-a、IL-ip、IFN-y的表达显著降低（p＜0.05），肝组织中PPAR-y齣表达显著增加（p＜0.05）。rn 结论：吡格列酮通过激活PPAR-y，抑制何首乌引起的肝组织病理损伤和免疫炎症反应，吡格列酮在防治何首乌肝损伤中具有重要的价值，其临床意义有待进一步研究。
  • 摘要：本文对类过敏反应的体外试验模型及评价指标等方面的研究进展作一综述，研究发现不同的试验模型敏感性有一定的差异，其适用的范围亦有不同。RBL-2H3、P815、Ku812和RPMC细胞等体外模型可应用于直接刺激引起的类过敏反应的检测；而以小型猪、Beagle犬等为实验动物的血浆补体系统激活研究模型可以对通过激活补体通路激活肥大细胞的药物进行检测，如脂质体、CrEL、RCM、吐温-80等；以大鼠、小鼠、Beagle犬为实验动物的类过敏介质检测模型，可用于类过敏介质引发的类过敏反应的检测。因此，为获得稳定、敏感、可靠的类过敏反应检测模型，必须对各种模型进行方法学验证和敏感性分析，并寻求最佳的实验方法和最优的组合，以减少假阳性结果和假阴性结果。
  • 摘要：分析和回顾近十年来马钱子研究的相关文献,对马钱子的药理及毒理作用、临床安全等方面进行文献综述,指出在中医理论中，马钱子具有味苦、性寒的特性，有大毒，对肝、脾经产生作用，能够起到散结消肿、通络止痛的药理作用，可用于风湿、麻木、瘫痪、跌打损伤、痈疽肿痛等疾病的治疗。马钱子以其有剧毒而为医家所畏，因此应重视其药理、毒理多用与祛风通络、活血通脉药物，以及虫类药配伍，治疗风湿、荚风湿性关节炎等风湿痹证，此外，腰腿疼痛、腰椎间盘突出症、骨质增生、软组织损伤、脊髓损伤、氟骨症等也有使用。马钱子对痹症、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎、椎间盘突出症、坐骨神经痛、骨质增生、肩周炎等，有效率均在90%以上。马钱子中的生物碱既是有效成分又是有毒成分，生物碱中含量最高的是士的宁和马钱子碱。士的宁对整个中枢系统都有兴奋作用，还能兴奋迷走神经。临床上运用马钱子复方中药治疗肌无力、中风后遗症、脑炎后遗症、小儿麻痹症，常能使肌力、感觉、痛温觉、触觉增强等。马钱子的主要毒性成分是士的宁和马钱子碱，其中毒的机制被认为是作用于脊髓，兴奋其反射功能，引起感觉器官敏感，调节大脑皮层兴奋性和抑制性过程，提高横纹肌、平滑肌和心肌的张力，终致强直性惊厥，最后可因呼吸麻痹而致死。马钱子的毒副反应症状不一。早期中毒可出现头痛头昏、烦躁不安、口唇发紫、全身肌肉轻微抽搐、精神轻度异常；严重时神志不清、恶心呕吐、腹痛腹泻、全身抽搐、牙关紧闭、苦笑面容、口角流涎、痉笑、角弓反张、颈项强直、两手握固、言语不清、大小便失禁、食欲抑制、吞咽和呼吸困难、口唇发绪，也可出现精神障碍。也有报道服用马钱子中毒时会出现面神经麻痹，发作伴恐惧感，四肢肌肉松弛、肌力下降。另外马钱子也可引起肾功能损害和尿毒症。
  • 摘要：本文就中药毒理供试品分析方法进行了研究，在中药研发过程的后期，供试品marker选择的基准是要与生产质量部门的质量控制指标保持一致；但在研发的早期，质控指标尚未最终确立时，供试品分析marker的选择亦应选择与药效或适应症相关的有效及毒性成分或成分群进行测定。中药在进行分析的时候会存在多种成分／成分群，仅选择其中的一种或两种成分作为供试品分析的marker显然是不合适的，开发过程中，根据化合物的性质不同，分别开发酚酸类和皂苷类成分的UPLC分析方法，选择了含量最高同时也是入血最多的丹参素作为检测指标，同时测定另外4种酚酸的含量，计算总酚酸的含量作为检测指标。使用该方法既能满足对关注指标成分的评估，亦能满足对整个成分群含量的评估，在复方丹参滴丸新药申报的过程中亦得到了FDA的认可，在中药研发中不失为一种科学、合理的解决方案。
  • 摘要：目的：通过金胆片浸膏(水提)与金胆片浸膏(醇提)大鼠长期毒性试验的比较,观察两种不同提取工艺下金胆片的毒性是否有所不同.rn 方法：将健康大鼠200只按体重随机分为对照组、金胆片浸膏(水提)低剂量组(相当于生药11.75g/kg,约人用剂量170.3倍)、中剂量组(23.5g/kg,340.6倍)、高剂量组(47.0g/kg,681.2倍)和金胆片浸膏(醇提)组(47.0g/kg),分别灌胃给予相应剂量药物,于给药13、26wk及停药4wk取血,进行血液学指标和血清生化指标等的测定,将动物剖检并取脏器进行病理组织学检查.rn 结果：金胆片浸膏(水提)低剂量组各指标与对照组比较均未见明显差异;金胆片浸膏(水提)中剂量组给药7d后约半数动物药后流涎,给药期间动物体重增长略有减慢,26wk雄性动物BUN明显升高,一只雌性动物出现肾脏损伤;金胆片浸膏(水提)高剂量组及金胆片浸膏(醇提)47.0g/kg组所有动物药后流涎,雄性动物体重增长明显减慢,少数动物尿液呈红色,停药后恢复.13wk雄性动物ALB、BUN、Crea等指标明显降低.26wk雄性动物TC、TG降低,肾脏器系数增大且个别动物肾脏损伤及肠上皮损伤.rn 结论：金胆片浸膏(水提)的主要毒性反应为药后流涎和体重增长减慢,主要毒性靶器官为肾和肠,毒性与醇提取物相似.安全剂量为生药11.75g/kg/d,相当于人拟用临床剂量的170.3倍(按人体重70kg计).
  • 摘要：选取检疫合格的SD大鼠60只，按体重随机均衡分成3组，分别为阴性对照组、雷公藤组、雷公藤配伍菟丝子、枸杞子、淫羊藿组。阴性对照组给予0.5%CMC-Na溶液，雷公藤剂量按体表面积换算法换算为等效剂量的4倍，菟丝子、枸杞子、淫羊藿配伍剂量按按体表面积换算法换算为等效剂量的4倍。每天1次，共给药30天。试验期间，每天观察动物的外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状等，每周测定体重。给药30天后处死动物，进行血液学、血液生化学、尿液、骨髓、激素水平及病理学等各项检查。结果显示，与阴性对照组相比，雷公藤组动物体重增长明显迟缓(p<0.05)；血液学指标HGB、MCV、MCH、MCHC、RET、RET%降低(p<0.05或P
  • 摘要：本文就代谢组学分析技术在中药毒理研究中的应用前景进行了研究，代谢组学可对生物系统在给定时间和条件下所有的小分子代谢物质进行定性定量分析，从而定量描述生物内源性代谢物质的整体及其对内因和外因变化应答规律。代谢组学利用高通量、高灵敏度与高精确度的现代化分析技术，对细胞、有机体分泌出来的体液中的代谢物的整体组成进行动态跟踪分析，借组多变量统计分析方法，来辨别和解析被研究对象的生理、病理状态及其与环境因子、基因组成等的关系。目前代谢组学研究最常用的分析方法包括核磁共振(NMR)、气质联用(GC-MS)和液质联用(LC-MS)。各方法各有优缺点，与MS和高效液相色谱法比较，NMR方法具有预处理简单，样品用量少，无损伤性，可测出的信息量大等优点。但是由于代谢物的分子量小，内源性物质多，许多化合物的峰相互重叠，使得NMR的方法的灵敏度相对较低。然而，高灵敏度的NMR可以解决灵敏度低的缺陷，使得图谱容易解析。GC是一项较成熟的分析技术，GC的高效分离与MS的结构定性功能相结合，使得GC-MS具有高精密度、灵敏度和重现性，成为代谢组学研究的重要手段之一，但只适合于挥发性组分的分析。HPLC具有操作简便、敏感、廉价、不受样本挥发和稳定性影响及分离能力强等优点，广泛用于中药现代化研究，与MS高灵敏度和高专一性的优点相结合，使得、LC-MS成为目前代谢组学研究中最常用的分析技术。
  • 摘要：目的：为了进一步研究炉甘石对生肌散中汞成分所致的肾损伤是否具有保护作用。rn 方法：在大鼠染汞实验中，设了5个组，即正常对照组、生肌散红粉组、炉甘石大、中、小剂量组，各组大鼠先制备皮肤破损模型，正常对照组背部外敷蒸馏水，生肌散红粉组大鼠背部外敷红粉(17mg/kg)，炉甘石各组背部外敷红粉与炉甘石的混合物，其中红粉量为17mg/kg，炉甘石剂量分别为34、17、8.5mg/kg，连续给药3天。测定大鼠尿中的肾损伤早期敏感指标NAG、D2-MG，RBP、肾功指标CRE、UREA和肾组织中的SOD、Cu-Zn SOD、GSH-PX、GSH、MDA、MT的含量。rn 结果：与正常对照组比较，生肌散红粉组大鼠RBP、P2-MG、CRE、UREA显著升高，NAG有升高的趋势；肾组织SOD、Cu-Zn SOD、GSH-PX活性显著增强；GSH、MT含量显著升高，MDA有升高的趋势。与生肌散红粉组比较，炉甘石大剂量组大鼠肾组织中RBP、p2-MG、CRE、UREA明显降低，NAG有降低的趋势。大、中剂量组（34mg/kg.17mg/kg）SOD、Cu-Zn SOD活性增强，MT含量增加，大剂量组(34mg/kg)GSH-PX約活性显著增强、GSH含量显著增加，MDA有降低的趋势。rn 结论：生肌散中的红粉可引起大鼠的氧化应激反应，损伤肾脏功能，引起肾损伤指标NAG、β2-MG，RBP、CRE、UREA在尿中的含量增加。炉甘石可能通过提高大鼠机体的抗氧化能力，抑制红粉所致的肾损伤，改善肾脏功能，从而发挥减毒作用。
  • 摘要：本文就有毒中药复方二次安全再评价进行了研究，指出《类经》有云：“药物以治病，因毒为能，所谓毒者，以气味之有偏也。”毒性是中药的基本药性，因此要正确对待中药的毒性问题。对于有毒中药，不能简单孤立地谈有毒没毒，而要以中医药理论为基础和依据，从“毒效”的辩证统一入手研究，而非孤立的“就毒性论毒性”，同时中药毒性评价一直是一个十分复杂的科学问题，有时难以用单一器官或组织的毒性反应来衡量，因为中药制剂往往服用周期较长，其毒性的发生发展缓慢而隐匿，所以有些弱毒性的现象往往被忽视或没有被发现。代谢组学技术以模式识别的方法，对药物在机体内的代谢轮廓及代谢产物发生的变化进行分析，并随着时间的推移对代谢标志物的代谢水平变化趋势进行实时监测，找出药物毒性发生或发展的代谢物的变化差异性，代谢标志物水平的变化就是对药物毒性进展的一个预测。因此毒性早期的发现与预测研究变得尤为重要，建立毒性早期发现的检测技术，更有益于临床的安全用药和防患于未然。

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