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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

  • 召开年：2017
  • 召开地：苏州
  • 出版时间： 2017-10-27

主办单位：;中国毒理学会;;

会议文集：中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会论文集

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  • 摘要：在新药的临床前安全性评价中,试验设计,尤其是在试验剂量的选择方面,毒理学研究人员,尤其是毒理评价的负责人无时无刻不面临各种挑战,需要关注与深思.以下,以应用最广泛的一般毒理学试验为例,通过讨论工作中遇到的不同类型的受试物,为一般毒理学试验的剂量探索与选择提供一定的经验.同时,以化药相对成熟的设计系统为依托,以期为中药/天然药物的一般毒理学试验设计的剂量选择提供一定的借鉴和参考.
  • 摘要：目的:总结在GLP条件下中药给药制剂分析方法的难点.方法:结合中药给药制剂的特点,描述中药给药制剂分析的中方法学预试、给药制剂方法学验证和稳定性分析、毒理试验方案对给药制剂浓度或均一性的分析要求.根据中药给药制剂分析中样品数量多,分析检测时间长,样品前处理过程复杂,色谱分析过程中杂质色谱峰干扰大等特点提出了相应的优化方法,达到预期的效果,优化给药制剂分析研究.结果和结论:结合工作经验对色谱条件进行相应的优化,从而提高工作效率,使后期非临床安全性试验正常、顺利开展.
  • 摘要：雄黄是临床常用的矿物类中药,临床应用广泛,同时也是国务院在《医疗用药毒性药品管理办法》中特别规定的28种毒性中药之一,因其含有砷(经研究认为具有细胞原浆毒性)使得雄黄及含雄黄的常用复方制剂笼罩在不安全的阴影中.本文对近年来雄黄及其复方的毒性研究文献进行归纳,指出雄黄具有一定的砷毒性，其毒性大小与炮制、加工、给药剂量和给药时间等密切相关。雄黄中砷进入机体后，绝大部分经肠道通过粪便排泄，少量可分布于各组织器官并产生蓄积，肝肾可能是雄黄砷毒性的主要靶器官；雄黄复方的砷毒性明显低于化学形式的砷剂（如砷酸钠等）。这些研究结果可以为临床上雄黄及其复方的安全、合理使用提供参考。
  • 摘要：民族药不良反应事件的出现,其安全性问题逐渐受到重视.除经典的毒理学评价外,维吾尔医认为药物的毒性与药物的来源、采收、炮制、药性及性级、配伍、用法、用量等有关,其中药物的药性、炮制和配伍是关键.本文主要阐述维吾尔医毒性药物的概念、分类及药性、炮制、配伍与其毒性的关系,以及代表药材及其制剂的毒性研究现状，维吾尔医药具有浓郁的西域文化和民族医学特色，在中国乃至世界范围内具有不可替代性，有其自身的主体特征和发展规律。不仅在历史上为西域各民族人民的生存繁衍做出了重大贡献，而且成为当代新疆的重要卫生资源，继续造福人民。目前维吾尔药成药标准品种296个，其中部颁标准92个，地方标准204。维吾尔药药材标准品种313个，其中中国药典6个、部颁标准115个，地方标准192个。维吾尔药不良反应事件的出现，其安全性问题逐渐受到重视，除经典的毒理学评价外，维吾尔医药认为药物的毒性与药物的来源、采收、炮制、药性及性级、配伍、用法、用量等有关。对于维吾尔药安全性的研究与评价，应基于全面、科学、客观的研究数据，不能夸大其毒性，也不能忽视安全性问题。通过非临床动物试验获取全面的、科学的数据，做好维吾尔药毒性风险评估，为临床提供必要的监测方案及其指标，早期识别毒性、防控人体不良反应。
  • 摘要：目的:研究吐温80(TW)及其在注射剂中应用的安全性.方法:对TW及含TW注射剂的临床、非临床研究文献,以及含TW注射剂的监测数据进行分析,归纳其风险特点及影响因素.结果:TW及含TW注射剂可引起血压降低、心率加快、溶血等表现,导致过敏、类过敏反应,其作用存在动物种属差异,可能的风险因素包括TW质量、注射剂中TW的浓度及TW累计输注量,含TW注射剂的注射途径、输注速度、输注频次及低出生体重儿用药等.结论:应重视含TW注射剂的安全性研究与合理使用.
  • 摘要：目的:对SD大鼠(雌性和雄性)由交配前到交配期直至胚胎着床期(雌性)连续给予C1,观察其对亲代大鼠生育力发育的影响,评价其对大鼠生殖的毒性作用,为C1临床研究提供参考依据. 方法:选取检疫合格的SD大鼠240只,随机分成5组,即阴性对照组(0.5％CMC-Na),醋酸棉酚组、C1低、中、高剂量组,每组48只大鼠,雌雄各半.C1低、中、高剂量组均采用灌胃给药.雄性动物于交配前63天,每天给药一次.雌性动物于交配前14天,每天给药一次.雄性动物交配期每天给药一次,持续至处死.雌性动物交配期每天给药一次,持续至怀孕第七天(GD7).各实验组给药体积均为10ml/kg;阴性对照组给予等容积的0.5％CMC-Na溶液.阳性对照药醋酸棉酚也采取灌胃的方式给药,仅给予雄性动物,于交配前28天,每天给药一次,其他时间给予0.5％CMC-Na溶液;醋酸棉酚组雌性动物不给药,同步给予等容积的0.5％CMC-Na溶液.按照试验方案给药、交配后,定期处死亲代大鼠对雄性动物的睾丸、附睾、精囊腺及前列腺,雌性动物的子宫及卵巢进行病理组织学检查. 结果:在本试验条件下，雄性动物棉酚组(18/24)可见附睾头管腔内精子细胞稀疏，数量明显减少，部分动物(13/24)附睾尾的管腔内可见成熟精子细胞中夹杂多少、大小不等的圆形未成熟精原细胞；l例动物(09;1/24)可见附睾精子肉芽肿；少量动物(3/24)睾丸曲细精管内散在分布少量精原细胞空泡化。CI低剂量组可见1例动物(1/24)局部少量曲精小管轻度萎缩；C1中剂量组可见2例动物(2/24)局部少量曲精小管轻度萎缩；C1高剂量组可见1例动物(1/24)局部少量曲精小管轻度萎缩。 结论:综上所述，醋酸棉酚能引起SD雄性大鼠精子生成与成熟障碍，导致雌性大鼠不孕：受试物C1各剂量组均可见几例动物睾丸曲细精管轻度萎缩，且各剂量组间未见明显剂量关系，提示可能是动物自发性病变，且C1各剂量组雌性动物受孕动物数高于阴性对照组，说明受试物C1未能引起大鼠生殖毒性，不影响动物受孕。
  • 摘要：目的:建立小鼠血浆和组织脏器中右旋柠烯的分析方法,并对单次口服与吸入给予右旋柠烯小鼠药代特征与组织分布进行比较. 方法:GC条件:DB-5MS色谱柱(30m×0.25mm,0.25μms,)、AOC-20i+s自动进样器;采用程序升温:50°C保持1分钟,以25°C/min升温到280°C,保持1分钟.进样口温度设为280°C,氦气作为载气,流速1.2mL min-1.质谱:EI离子源,能量为70eV,接口和离子源分别为280°C和230°C,多反应离子监测模式(MRM),右旋柠烯和内标萘的定量离子分别为m/z136.00→94.10,128.00→102.10,碰撞电压分别为6和24eV.基于以上各种条件,并对方法学进行了验证.C57BL/6J小鼠口服给予右旋柠烯,剂量为300mg kg-1,分别于给药前、给药结束后的5min,15min,30min,45min,1h,2h,4h,8h各取8只小鼠,摘眼球取血. 结果:右旋柠烯生物样本的线性范围为1～1000ng ml-l，最低定量限为1 ng ml-l;日内和日间精密度良好，RSD均小于15%，准确度均在±15%以内。单次口服(300mgkg-l)和吸入(200mgkg-l)给予右旋柠烯主要药代动力学参数：峰值浓度(Cmax)分别为(97.150±34.450)和(300mgkg-l)的30倍。 结论:该法专属性强、灵敏度高、操作简便，适用于生物样本中右旋柠烯的测定及药代动力学研究。小鼠体内的药代动力学过程具有非线性动力学性质，且药代动力学参数表明无论口服还是吸入给药右旋柠烯，其在体内均迅速吸收和代谢，而且吸入给药在肺部药物递送中具有很大优势。
  • 摘要：目的:通过研究F对尿酸钠引起的兔急性痛风性关节炎的组织学影响,为F对痛风性关节炎的组织学影响及临床研究提供依据. 方法:选用适应性观察合格的新西兰兔56只,按体重随机分成7组,每组8只,雄性.分别为阴性对照组、模型对照组、阳性对照组(秋水仙碱组)0.093mg/kg,阳性对照组(痛风舒胶囊组)0.336mg/kg,F低剂量组0.14mg/kg、F中剂量组0.28mg/kg、F高剂量组0.56mg/kg,各试验组按设定要求进行给药,每天一次,连续9天,阴性对照组、模型对照组给予等容积的0.5％CMC-Na溶液.于给药第9天给药后1小时造模,经麻醉后将兔双侧膝关节周围脱毛,皮肤消毒,轻弯膝关节,于关节正中或侧方进针,将2.5％尿酸钠溶液0.4mL(10mg)和多粘菌素B溶液0.1mL(10U/mL)注入关节腔内.5小时后麻醉放血处死动物,切取部分滑膜组织固定于10％中性福尔马林溶液中,常规方法制备石蜡切片,显微镜下观察形态结构. 结果:组织学观察发现，阴性对照组可见2例动物(2/8)滑膜细胞层下有少量炎细胞浸润，主要为淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，深层纤维组织未见明显异常。 结论:以上结果表明，在本实验室条件下，F对新西兰兔痛风性关节炎有一定的缓解作用，其中高剂量组缓解程度稍明显，而中、低剂量组的缓解程度不及阳性对照受试物。
  • 摘要：目的:D124,为三萜皂苷类药物,拟开发为降低血液中胆固醇和甘油三酯水平的口服制剂.本试验通过SD大鼠灌胃和静脉注射给予D124后,采集给药后24h内血浆样品,测定血浆中的D124和其主要水解产物M2,揭示药物在大鼠体内的动态变化规律,获得其口服生物利用度,并比较普通饲料和高脂饲料对D124口服生物利用度的影响,结合文献资料,初步印证其作用机制. 方法:SD大鼠分为4组，第1组禁食(20mg/kg)灌胃，第2组普通饲料(20mg/kg)灌胃，第3组高脂饲料(20mg/kg)灌胃，第4组静脉注射(2mg/kg)。采集给药前和给药后24h内血样并分离血浆，采用LC-MS/MS法检测血浆中的原形药物和水解产物M2. 结果:原料药检测结果发现原料药中含有约g%的水解产物M2. 结论:①大鼠灌胃给予D124的生物利用度非常低（仅O.1%左右），且给予普通食物或高脂食物并不能有效增加D124的生物利用度。②大鼠灌胃给予20mg/kgD124后，水解产物M2的的达峰浓度约为40ng/mL左右，高于原形药物，且食物会一定程度上降低M2的吸收。③D124口服无吸收却能产生很好的降血脂活性，可能由于水解产物也有降血脂活性，即由吸收的水解产物产生的药理作用。这可能是由于皂苷类药物经口给药进入胃肠道后，将先被肠道菌群中的苷键水解酶水解成活性代谢产物后才能被吸收利用.
  • 摘要：Y009为环烯醚萜类糖苷化合物的苷元,是山茱萸等传统中药材的主要有效成分之一.初步研究表明其具有抗肿瘤、改善微循环、促进自噬以及抑制上皮间质转换(EMT)等多样的药理活性,具备良好的开发前景.前期大鼠灌胃给予Y009后可引起动物一般体征异常伴随摄食量降低和白细胞减少.本研究旨在考察大鼠重复灌胃给予Y009的毒性表现以及潜在的骨髓毒性机制.Y009 200mg/kg/d组动物出现鼻腔出血，部分动物死亡，肺部炎性改变，结合血液学数据，认为上述症状是动物白细胞及中性粒细胞数量严重降低导致的继发性感染所致，而动物白细胞和中性粒细胞的降低的机制可能与Y009抑制CSFR表达、降低Yki核内表达、降低Smad2/Smad3的表达、降低NF-AT的表达有关。综上所述，在本试验条件下Y0097天重复灌胃给药的靶器官为骨髓和消化道，其最低有毒剂量为100mg/kg/d，NOAEL为50mg/kg/d。
  • 摘要：ZY-007具有清热解毒、利湿透疹作用,临床拟用于用于疫毒时邪所致的手足口病或高热不退,疱疹密集、色红,口腔溃疡,咽痛,易惊、头痛、呕吐、肢体抖动等症状,推荐剂量为1～3岁为5～7.5ml/次,3～5岁为7.5～10ml/次,5岁以上为10～12.5ml/次,一日两次.按照《药品注册管理办法》对新药申报的相关要求,对其进行了幼龄SD大鼠灌胃重复给药毒性试验,预测供试品可能引起的临床不良反应,ZY-007浓缩液NOAEL为5ml/kg/d，若连续较高剂量的灌胃给予ZY-007浓缩液可引起幼龄SD大鼠体重增长缓慢以及血清生化学指标TP、ALB和GLOB值的降低，提示临床用药期间应注意增加蛋白的摄入。
  • 摘要：目的:评价中药ZY1503的遗传毒性. 方法:Ames试验:选用经鉴定符合要求的组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97a、TA98、TA100、TA102和TA1535五株试验菌株,采用直接法和代谢活化法两种方法.每一菌株分别设5个剂量组,各剂量组浓度分别为5000μg/皿、2500μg/皿、1250μg/皿、625μg/皿、312.5μg/皿,试验同时设阴性对照组和阳性对照组,采用平皿掺入法,平皿放置37°C生化培养箱内培养48h后观察计数.每组设3个平皿,试验重复一次.CHL细胞染色体畸变试验:选用无支原体污染的中国仓鼠肺细胞(CHL细胞),在有活化系统和无活化系统两种测试条件下进行,直接法分为6h作用组、24h作用组,代谢活化法为6h作用组.6h作用组高、中、低剂量分别为5mg/mL、2.5mg/mL、1.25mg/mL;24h作用组高、中、低剂量分别为4mg/mL、2mg/mL、lmg/mL;同时设阴性、阳性对照组.小鼠体内微核试验:选用雄性昆明小鼠50只,体重25.7～29.6g,分为5组,每组12只,分别为溶媒对照组、阳性对照组(50mg/kg)、ZY1503低、中、高剂量组3个剂量组(1250mg/kg、2500mg/kg、5000mg/kg).各组小鼠经口灌胃给药,单次给药,药后24h～26h、46h～48h采样2次. 结果:Ames试验：两次试验结果表明，在有和无S9活化系统的条件下，阴性对照中各试验菌株回复突变菌落数均在正常范围内，阳性对照回变菌落数均高于阴性对照2倍以上，有极显著性差异(P<0.01)，表明试验系统可靠。 结论:在本实验室条件下，ZY1503在所测剂量范围内，三个试验结果均为阴性，表明ZY1503无遗传毒性。
  • 摘要：目的:小儿柴桂退热颗粒是一种治疗小儿外感发热的药品,本研究欲利用斑马鱼模式动物,体内评价小儿柴桂退热颗粒的急性毒性. 方法:小儿柴桂退热颗粒急性毒性评价给药浓度设置为556、1667和5000μg/mL,同时设置空白对照组,给药方式为水溶;实验用鱼选择野生型AB品系2dpf斑马鱼幼鱼,每个浓度处理30尾斑马鱼,药物处理至5dpf时,在显微镜下活体观察小儿柴桂退热颗粒诱发的毒性,评价的器官与组织包括心脏,脑部,下颚,眼,肝脏,肠,躯干/尾/脊索,肌肉/体节,身体着色,循环系统,身体水肿,出血;对出现毒性反应的斑马鱼进行分类统计,用Fisher's exact test来确定药物的主要毒性靶器官. 结果:实验数据显示，小儿柴桂退热颗粒对斑马鱼的肝脏功能有一定的影响，在高浓度时对肾脏、心血管系统和下颌均有一定的影响。556、1667和5000 μg/mL实验组均出现卵黄囊吸收延迟，发生率分别为20%、20%和73.3%，但未见肝脏变性。5000μg/mL实验组斑马鱼还出现肾脏水肿，发生率为33.3%；心包水肿，发生率为23.3%，血液循环缺失，发生率为3.3%：下颌畸形，发生率为33.3%；脑变性，发生率为lO%；肠道缺失，发生率为10%。 结论:小儿柴桂退热颗粒对斑马鱼的主要毒性靶器官为肝脏、肾脏、心血管系统和下颌（软骨发育），其对脑组织和肠道的影响需要进一步系统评价以确认是否为继发毒性。目前，大部分中药儿科用药的不良反应和毒副作用不明，存在一定的用药安全隐患。希望本研究的结果能够为深入开展中药儿科用药安全性评价提供一定参考和借鉴。
  • 摘要：中药是中国国粹中医的重要组成部分,有悠久的临床使用经验,在复杂疾病治疗及保健和疾病预防方面具有独特优势.但中药在药效验证、安全性研究、质量控制等方面还存在着较多问题,特别是中药注射剂、配方颗粒剂等非传统中药剂型的功效和安全性问题更是引发了广泛关注.由于中药自身的特点,由体外实验方法和哺乳动物实验构成的化学药物研发体系的药物研发体系并不适合中药的研究和开发.斑马鱼模型既具有体外实验快速、高效、低廉、用药量小等优势,又具有哺乳类动物实验预测性强、可比度高、可观察多个器官等优点,可以很好地补充和完善现有的药物生物学筛选体系和方法,非常适合用于进行中药的研究开发.本次演讲将结合实例作以下几个方面的介绍:1.斑马鱼在中药复方和药材药效研究与评价中的应用;2.斑马鱼在中药复方和药材安全性研究与评价中的应用;3.基于斑马鱼技术的中药生物学质量控制方法的研究与开发.相信随着斑马鱼药物研发技术将在中药研究开发中发挥积极的推动作用.
  • 摘要：目的:观察不同制备工艺的YPYKL(YPYKL1、YPYKL2)一日内两次灌胃给药后,在15天内ICR小鼠所产生的急性毒性反应及死亡情况,对YPYKL1、YPYKL2进行急性毒性的比较,并与YPY医院制剂作对比,为其进一步开发提供参考. 方法:选取适应性观察合格的ICR小鼠80只,按体重、性别随机均衡分成8组,分别为阴性对照组、YPY医院制剂组、YPYKL1三个剂量组、YPYKL2三个剂量组,每组10只,雌雄各半.各组均以40ml/kg灌胃给药,一日给药两次,两次给药时间至少相隔5小时.给药前动物禁食、不禁水12～16小时,给药后连续观察4小时,以后每天观察1次,持续观察15天.同时进行体重、摄食量测定.死亡或处于濒死状态的动物立刻进行系统剖检,并固定异常脏器,进行组织病理学检查.存活动物于给药后第15天进行系统剖检,并固定异常脏器,进行组织病理学检查. 结果:YPYKL1以257g生药/kg（最大给药量）、218g生药/kg、186g生药/kg一日内两次灌胃给予ICR小鼠后，可引致动物出现肛周有深褐色排泄物、自主活动减少、竖毛、闭眼等一种或多种症状，上述毒性反应的严重程度与剂量呈正相关。 结论:综合上述试验研究结果可以认为：YPYKLI对ICR小鼠的最小致死剂量约为257g生药/kg，最大耐受剂量约为218～257g生药/kg;YPYKL2对ICR小鼠的最小致死剂量约为402g生药/kg，最大耐受剂量<402g生药/kg。即在本试验条件下，两种YPYKL对ICR小鼠的急性毒性的大小顺序为：YPYKL2
  • 摘要：目的:获得中药注射剂颜色性状定量检查方法,证实大分子物质是中药注射剂颜色的重要来源之一. 方法:取清开灵、双黄连、丹参和灯盏细辛四种中药注射液,用3k、lOk、30k超滤管截留制备去大分子注射液和富含大分子注射液,用Tecan酶标仪扫描紫外-可见吸收光谱(230nm-800nm),分析其吸收光谱曲线下面积的变化;用HPLC检测lOk去大分子液的指纹图谱,分析指纹峰的面积变化并用冷冻干燥法检测固体物含量.用10k分子筛,过滤四种注射液并反复洗涤截留液获得大分子固体物,以排除小分子有色物质的干扰.用焦性没食子酸和鞣酸模拟中药注射剂变色过程,以证实有色物质也主要是大分子物质. 结果:四种注射液用不同孔径超滤管超滤后，去大分子液的颜色明显变浅，吸收曲线下面积变小，且截留分子量越小，去大分子液的吸收曲线下面积也越小；富含大分子部分则明显变深，吸收曲线下面积增大；lOk去大分子液的指纹图谱与原液相似，指纹图谱总峰面积变化较小，固体物含量波动在5%以内；焦性没食子酸和鞣酸溶液变色后去除大分子物质，颜色也明显变浅。 结论:吸收光谱曲线下面积可以用来综合评价中药注射剂的颜色性状，大分子物质是中药注射剂有色物质的重要来源。
  • 摘要：目的:FY适用于小儿脾胃虚弱引起的反复呼吸道感染,营养性贫血,厌食等病症的辅助治疗.本试验目的是观察SD大鼠灌胃FY的急性毒性,了解给药后所产生的毒性反应及其靶器官,从而预测受试物可能对人体产生的不良反应. 方法:该实验采用最大给药量法,给药浓度为供试品最大可行溶解度.SPF级SD大鼠共30只,随机分为3组,每组10只,雌、雄各半.空白对照组(给予去离子水)、供试品低剂量组(269生药/kg)及供试品高剂量组(39g生药/kg),分别按30ml/kg/次、20ml/kg/次、30ml/kg/次的给药体积灌胃,24小时给药两次(分上、下午给予),给药后观察14日.检查项目包括:临床观察、体重和大体解剖等. 结果:(1) -般症状：给药组和空白对照组动物外观和行为，分泌物和排泄物等均未见异常，至给药后14天无动物死亡。(2)体重：给药后各时间点各组大鼠体重均呈增长趋势。经统计学分析，供试品高剂量组和低剂量组雌、雄大鼠体重相应性别与空白对照组相比无显著差异(P>0.05)。(3)病理检查：观察期结束后，剖检各组大鼠，体表、各组织脏器未见明显肉眼病变。 结论:在本实验条件下，供试品FY按26g生药/kg和39g生药/kg灌胃给予SD大鼠（一日两次）单次给药毒性试验，动物全部存活，未见明显毒性，最大耐受量>39g生药/kg。
  • 摘要：毒代动力学(Toxicokinetics,TK),是药代动力学和毒理学相结合的新兴交叉学科,运用药代动力学的原理和方法,结合毒理研究,定量地研究毒性剂量下受试物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,是药代动力学在全身暴露评价中的延伸.其研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,进而预测受试物在人体暴露时的潜在风险.所以,TK是药物非临床试验和临床试验间的桥梁,对减少临床人体用药风险和保证人体用药安全是必不可少的实验资料.毒代动力学是常规毒性试验的重要组成部分，其研究结果可用于阐明毒性发现及其与临床安全性的关系，毒性试验中结合毒代动力学研究可为非临床研究提供更充分信息支持，并降低临床试验安全性风险。
  • 摘要：目前对于中药的毒理研究大多集中于实验动物与中药或中药提取物后的急性、亚急性和长期毒性实验.这类研究的检测指标往往局限于病理切片等毒性作用终点,往往聚焦于一个基因或生物标志物的改变,对分子水平上的毒性机制研究尤其缺乏.毒理基因组学是将基因组理论和技术应用于毒理学研究的一门新兴学科,它可从多基因、全基因组角度研究机体暴露于毒物后的系统变化,发现毒性生物标志物,进而开展毒性机制或毒性预测研究,为中药毒理研究提供了新的研究思路和技术工具.毒理基因组学的主要技术平台为高通量基因组分析技术,目前主要利用基因芯片技术研究基因转录表达谱的变化情况.毒理基因组学高通量、微观化及自动化等优点，减少了对实验动物的依赖性，有望成为传统毒理学动物实验的替代方法，成为中药毒理研究的新技术、新方法，但也存在一些技术问题，如费用昂贵、背景干扰、芯片制作和检测的标准化问题、实验结果的可重复性、可比性等问题。尽管如此，随着基因芯片技术的日渐成熟，毒理基因组学在中药毒理研究中的发展和应用前景非常广阔。
  • 摘要：目的:本试验通过研究复方土茯苓颗粒对尿酸钠引起的急性痛风性关节炎的抗炎镇痛作用,为复方土茯苓颗粒的临床研究提供依据. 方法:选用检疫合格的SD大鼠,按基础足容积随机均衡分成7组,即阴性对照组、模型对照组、阳性对照组(吲哚美辛组),阳性对照组(痛风舒胶囊组),复方土茯苓颗粒低、中、高剂量组,每组10只,雄性.分组后各试验组按设定要求进行灌胃给药,每天一次,连续7天,阴性对照组、模型对照组给予等容积的0.5％CMC-Na溶液,吲哚美辛组于试验第5天开始给药,其余时间给予0.5％CMC-Na溶液.于试验第5天给药后1小时造模,将5％尿酸钠溶液50μL注入大鼠右后肢踝关节腔内,造模后48h测定足容积后处死大鼠,取踝关节进行病理组织学检查. 结果:对SD大鼠进行灌胃给药后，与阴性对照组比较，造模后动物环节囊内滑膜层及滑膜下组织间分布大量炎细胞，血管扩张充血，炎细胞散在性分布，部分动物关节囊内可见化脓灶形成，滑膜下纤维组织增生。阴性对照组有1例动物出现极轻度的关节囊内滑膜炎，可能与操作刺激引起有关，但程度相对极轻微. 结论:以上结果表明，在本实验室条件下，复方土茯苓颗粒对SD大鼠痛风性关节炎有一定程度的缓解作用，但效果不及吲哚美辛组，与痛风舒胶囊组相当.
  • 摘要：2006年,SFDA发布通知,要求中药、天然药物注射剂、有效成分和有效部位新药非临床安全性试验,必须在GLP认证通过的实验室进行.因此,随着中国GLP的推进,越来越多的中药研发的企业和科研机构已经认识到GLP建设是大势所趋.GLP建设要求对中药、天然药物安全性评价系统化,其中环境设施和设备仪器这些硬件在GLP建设中起到了举足轻重的作用,严格规范环境设施和设备仪器的要求能够提高实验数据质量,确保实验资料的真实性、完整性和可靠性,能够降低系统误差,避免偶然误差,杜绝过失误差.应具备满足环境指标（温度、湿度、压力梯度、照度、噪音、洁净度和氨浓度）要求的调控能力，可追溯的环境调控数据。应定期检测、日常观察并且及时处理。由于我国南北差异较大，高温高湿和低温低湿等天气对设施压力较大，所以，要求设施尤其是屏障系统设计负荷应余量较大，才能够较好地保证环境指标的稳定。另外，对环境指标出现的偶发异常波动应该有完善的记录和处理程序，能够分析环境异常是否造成实验动物结果的异常。
  • 摘要：目的:观察连续给予供试品后由于积蓄而对机体产生的毒性反应及其严重程度,提供毒性反应的器官及其损害的可逆性,确定无毒反应剂量,为拟定人用安全剂量提供参考. 方法:采用SPF级Wistar大鼠对黄扬宁滴丸反复灌胃给药8周进行毒性试验.试验中分为高剂量组(给药剂量为20mg/kg.BW按生药计,下同),中剂量组(给药剂量为10mg/kg.BW)、低剂量组(给药剂量为5mg/kg.BW)和溶媒对照组(给予0.5％CMC-Na10mg/kg),另设片剂对照组(给药剂量为10mg/kg.BW),连续给药8周后停药再继续观察二周.三个剂量组及片剂组分别相当临床用量的200、100、50、100倍. 结果:各剂量组及黄杨宁片剂组和溶媒对照组在给药期间,其试验大鼠行为、活动、被毛、粪便等未见异常,体重及食量与对照组比较无显著差异(P＞0.05),对血液学、血液生化学各指标检测,其测定值均在正常范围内.尸解后各重要脏器未见异常与肉眼可见病变.经病理组织学检查,高剂量组与对照组的各重要脏器无明显病变.停药二周后检测上述指标亦无异常. 结论:黄杨宁滴丸对Wistar大鼠给药剂量20mg/kg以下为安全剂量.
  • 摘要：草乌蒙古名浩热素、哈热榜嘎、哈拉浩热素、毕卡、曼钦、原纳格,是一种常用的蒙药材.草乌的毒性大,野生品的毒性大于种植品,生草乌不可内服,经过炮制草乌才可内服.草乌中毒主要表现为神经毒性、消化道毒性、心脏毒性等.心脏损伤是乌头碱的主要毒性作用,常引起各种异常的心电图改变,如室性早搏、室上性早搏、房性早搏、传导阻滞改变.乌头的神经系统毒性主要表现有四肢麻木、头昏、头晕、神志不清、休克、呼吸暂停等症状.草乌的消化系统毒性主要表现有腹痛、腹泻、恶心呕吐等.草乌的有毒成分目前认为主要是剧毒的双酯型二萜类生物碱,因此草乌的毒性机制多以双酯型二萜类生物碱为观察载体.草乌心脏毒性的主要机制是直接兴奋心肌,加速心肌钠离子内流,促进心肌细胞膜去极化,或者兴奋心脏迷走神经,引起窦房节自律性降低,或者通过抑制心肌线粒体中呼吸酶,进而引起有氧代谢障碍,导致心功能紊乱;或者诱发心室肌缝隙连接蛋白显著脱磷酸化.
  • 摘要：目的:(1)研究蒙药匝迪-8对心肌缺血/再灌注(MIRI)大鼠的保护作用及机制.(2)研究蒙药匝迪-8对过氧化氢诱导乳鼠心肌细胞损伤的保护作用及机制. 方法:(1)采用UPLC-Q-Exactive-MS技术测定假手术组、RIMI模型对照组和不同剂量的蒙药匝迪-8组大鼠血浆中的内源性代谢物以及测定空白对照组和不同动物心脏配伍蒙药匝迪-8组大鼠血浆中的内源性代谢物,两组实验数据均采用主成分分析方法(PCA)和正交偏最小二乘判别分析方法(OPLS-DA)进行分析处理.(2)MTT法检测不同剂量蒙药匝迪-8对H2O2损伤心肌细胞的保护作用;检测上清中LDH、CK、AST心肌酶相关指标的含量,检测细胞中MDA、NO含量及SOD活力;采用Hoechst荧光细胞核染色观察心肌细胞凋亡形态;采用流式细胞仪检测心肌细胞凋亡率;采用RT-PCR法从基因水平检测bcl-2、Bax、Casepase-3、ANP mRNA的表达. 结果:以OPLS-DA建立的数据模型优于PCA数据模型。蒙药匝迪-8高、中、低剂量可分别完全逆转8、5、2个RIMI相关生物标志物含量，被逆转的生物标志物中，LysoPC(18:2(92，122》、乳酸和肌酸均与能量代谢有关，LysoPC(18:2(92，122》和尿酸与氧化损伤、炎症反应有关，色氨酸、缬氨酸、烟酰胺和苯丙氨酸与氨基酸代谢有关。 结论:(1)蒙药匝迪-8对MIRI模型大鼠有预保护和治疗作用且呈剂量依赖性，其作用机制主要与调节能量代谢、氨基酸代谢、抗氧化损伤及抑制炎症有关(2)蒙药匝迪-8对过氧化氢诱导的心肌细胞损伤有明显的保护作用，其机制与清除自由基、减少心肌酶释放，减少细胞凋亡及上调Bcl-2 mRNA的表达、下调Bax、Casepase-3、ANPmRNA的表达有关。
  • 摘要：某中药复方中四味药材(连翘、炙麻黄、鱼腥草、大黄)提取工艺为醇提,未采用传统水提工艺.本试验旨在探讨四味药材醇提工艺毒性是否较水提工艺增加;观察毒性反应及毒性反应的性质和程度,毒性反应的发展和恢复情况;确定毒性剂量效应关系;确定毒性作用的靶器官及其损害的可逆性;确定无毒反应剂量.SD大鼠灌胃给予四味药材水提或醇提干膏粉4周，毒性靶器官均为肾脏，水提工艺恢复期除肾脏系数外均恢复正常，醇提工艺恢复期各指标均未见异常。水提工艺NOAEL为3.9g生药/kg;醇提工艺NOAEL为13.Og生药/kg。醇提工艺与水提工艺相比，提取物毒性未见明显增加。
  • 摘要：复方制剂大多来源古代经典名方、医院制剂,有一定的临床应用经验,但中国目前的中药毒性的研究,基本上沿用了现代毒理学的研究方法,缺乏中医药自身的特色,近几年监管部门和学界对中药的临床前研究给予了一定的重视,已于2016年召开了第一届中国毒理学会中药与天然药物专业委员会(第一次学术交流会),极大的促进了中药安评的水准,达成了一些共识,但对中医药理论的理解存在偏颇,研究过程中依然存在以下一些争议:古代经典名方的界定尚无明确定义;中药提取工艺由传统的水煎煮优化为水提醇沉或醇提水沉,溶出成分发生变化提取工艺的改变对药物毒效的影响如何评价等问题。
  • 摘要：理想的前列腺癌转移动物模型能模拟肿瘤发生、发展进程及评估肿瘤微环境因素的影响.本文分析了常见的前列腺癌转移模型,从转移模型的操作、评估、应用等方面比较各种模型的特点,为前列腺癌转移模型的构建和选择奠定基础，前列腺癌进展影响因素众多，现有前列腺癌转移动物模型还不能有效模拟前列腺癌进展过程。从前列腺癌细胞系的优化筛选、模型构建方法、优化检测评价方法和手段等角度着手，尝试构建能在体、实时、动态、定量监测的前列腺癌转移动物模型，为前列腺癌的机制研究、药物研究和防治方法提供理想的研究模型。
  • 摘要：前列腺素(prostaglandin,PG)是存在于动物和人体中的一类由不饱和脂肪酸组成的、具有多种生理作用的活性物质.按结构的不同,前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型,不同类型前列腺素具有不同生理功能.前列腺素合成酶是与膜结合的多酶体系,在体内通过花生四烯酸(AA)代谢途径催化底物生成前列腺素.其中COX(前列腺H合成酶),PGES(前列腺素E合成酶)、PGDS(前列腺素D合成酶)以及PGFS(前列腺素F合成酶)等与前列腺关系密切.前列腺是男性特有的性腺器官,具有内、外双重分泌功能,与生殖功能相关,其生长发育受基因、性激素、细胞因子及神经内分泌等的调节,当相关基因表达异常或调节因子失衡时,前列腺会发生病变,形成前列腺炎、前列腺增生或前列腺癌等疾病.前列腺素合成酶可通过催化前列腺素合成介导其他自体活性物质、神经递质和激素的调节过程,对前列腺生长发育产生多方面影响,与前列腺疾病的发生发展相关.激素-内分泌学说以及炎症因子学说作为前列腺疾病的两种致病机制在多项研究中得以证实。前列腺素合成酶可介导多种激素调控及炎症因子作用过程，且调控方式多样。因此，以前列腺素合成酶为主要介导物的信号通路有可能成为临床治疗前列腺疾病如BPH、PCa的有效靶点。其中，前列腺素合酶介导的激素分泌及调节通路对前列腺的作用效果最为明显，其在前列腺疾病发生中的调控机制的研究有望为前列腺疾病的防治研究提供新的突破点。
  • 摘要：中药,即中医用药,为中国传统中医特有药物,随着国家对中医药的重视,其应用范围也越来越广.近些年来,传统的天然中草药由于其独特的生物活性,也引起了科学家们的关注.临床上中药往往是复方应用,而且是在辩证论基础上结合患者的体质、征候而因人因时制宜,离开了辩证论也就谈不上中药.目前，关于中药的毒性剂量和毒副作用靶点的机制及预防措施等方面的研究较少，且主要是定性的毒性评价，缺乏确定中药毒性级别的客观定量实验数据。在非临床试验前，为规避风险，剂量的设计要考虑多方面因素，查阅资料、文献等充分了解其体内动力学和代谢情况后，科学设定给药剂量和给药途径。长期给药时，一些中药发挥作用是在特定的时间段内，错过了最佳检测期，之后会产生耐药性，指标评价将不准确，导致给药剂量增加或给药时间延长。在中药毒理学研究中，如果指标未连续实时监测、检测的指标不全面，或是不重视一般状态下的临床观察，在非临床阶段将很难发现一些较小的毒副作用，但在临床试验阶段会偶尔出现。此外，中药不溶物较多、溶解度较差、胃肠道吸收差、生物利用度低等的缺点也限制了其在临床上的进一步使用。因此，开发高效的药物载体以提高药物生物利用度是未来科学发展所必需的。未来，新型科学技术的应用将使检测的指标更加客观科学，及与国际接轨的新指导原则的应用，将共同推进中药毒理学研究的发展。
  • 摘要：根据世界卫生组织(WHO)统计数据显示,目前全世界约有40亿人口使用中草药治疗疾病,约占世界总人口数的80％.目前中国已与70多个国家和地区的政府签定了90多项中医药合作协议,中医药已经传播到160多个国家和地区.然而,随着中药临床应用的日益增长,中药安全性"事件"也时有发生,尤其引人注目的是中药注射剂的临床安全性问题,增添了人们对中药应用安全性的担忧，根据中药的特点，结合国外对免疫毒性推荐的研究方法，如美国国家毒理学项目(NTP)、美国国家研究委员会(NRC)及人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)提出的免疫毒性检测推荐方法。如中药新药过敏性评价时应关注：1、变应原的剂量(剂量过高或过低可能引发耐受性的产生)：2、给药途径、周期、频率；3、动物种系的选择（遗传易感性、如反应产生IgE的高低等）；4、动物周龄的选择（幼鼠、成年鼠或老年鼠）；5、免疫佐剂的选择；6、同型特异性抗体的相互影响；7、动物个体差异性等。除此之外，在中药免疫毒性研究内容还可关注以下几点：1、中药人群免疫毒理学的危险因素等背景资料研究；2、中药免疫毒性检测方法的发展与建立：3、中药免疫毒性的生物标记物的发现；4、中药引发免疫毒性成分的发现研究；5、中药引发免疫毒性反应的机制研究等。
  • 摘要：目的:已有文献报道中,计有346例患者以静滴方式使用人参多糖注射液(GPS),48例采用肌内注射(说明书中用法),为揭示GPS静脉给药可能的不良反应,进行了两种途径下给药的安全性比较研究. 方法:1、刺激性试验:12只家兔分为静注(iv)和肌注(im)两途径试验组,n=6,GPS3mg/ml,剂量均为6mg/只.1天1次,连续7d.末次药后48h,每组4只家兔处死,剩余继续观察21d,观察注射部位及周围组织.2、主动过敏试验(ASA):豚鼠48只,随机分为8组:GPS iv和im H、L组,NS iv和im组,0.2％卵白蛋白(OVA)iv组,0.4％OVA im组.GPS以3.0、1.5mg/只隔日ip l.0ml/只,共3次;末次致敏后10d,iv或im2.0ml/只激发,GPS剂量均为6.0、3.0mg/只(等效剂量的8、4倍),观察3h内症状. 结果:1、刺激性试验：连续7d iv GPS，无血管刺激作用，末次给药及停药2ld，肉眼及病理组织学观察，未见明显异常。连续im GPS 7d，药后48h，4只家兔肌肉分别出现中度充血到坏死症状，平均分值2.75，中度刺激。病理检查：药后48h 4只动物呈重度刺激性，肌纤维崩解、消失等。停药2ld后，动物刺激反应消失，未见明显异常。 结论:1、GPS多次连续im具有重度刺激性，刺激反应可逆，1v对血管无明显刺激性。GPS无论1V还im，对豚鼠均无主动全身致敏作用。GPS iv有被动皮肤致敏性，im未发现此作用。2、市售GPS临床静脉滴注使用需权衡利弊，应注意过敏风险。
  • 摘要：ZSR001凝胶膏剂具有良好的祛风除湿、止痛散瘀等功效,用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、跌打损伤等症.通过小型猪重复皮肤给药13wk评价ZSR001凝胶膏剂的毒性作用,提供毒性靶器官,确定无毒反应剂量,ZSROOI凝胶膏剂皮肤给药13wk，0.275、0.55、l.lmg提取物/cm2剂量下小型猪均未产生明显毒性反应，停药后也未见明显延迟毒性反应，其无可见毒性反应剂量约为l.lmg提取物/cm2/d，相当于临床拟用剂量的169倍。提示临床长期使用的安全性较好。
  • 摘要：化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握,由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成.风险评估旨在管控风险,进而消减潜在的风险.创新药物研发链条是一项复杂的系统工程,不仅涉及攸关新药研发成败的诸多商业风险,而且还牵涉到从靶标选择、新药发现、临床前开发、临床试验到上市后监督的全程式安全风险收益评估和管控.
  • 摘要：目的:观察Beagle犬多次静脉给予异源血红蛋白注射液产生的毒性反应及其严重程度,主要的毒性靶器官,为产品筛选提供参考. 方法:24条Beagle犬随机分为4组,每组6条,雌雄各半,A组、B组、C组、D组分别给予不同工艺药物原液a、b、c、d,剂量均为500mg/kg,给药速率为5mL/kg/hr,每周给药1次,一共给药4次,每次按动物体重调整给药量.第一次给药前当天、药后2小时及药后24小时检查动物血压,试验期间每天、给药前及每次给药后1、2、4、8小时各观察一次动物一般状况,第一次给药前当天及剖检前当天采集晨尿进行尿常规检查,第一次、第三次、第四次的给药前及剖检前当天检查血液常规、血液生化、凝血功能,如给药过程中动物出现严重不良反应,立即停止给药,并在停药后2小时额外采集动物血样,用于血液常规、血液血生化及凝血功能检查.试验期间如发现动物死亡或处于濒死状态(麻醉后进行安乐死),立刻进行病理剖检,并固定脏器,进行病理组织学检查.存活动物于试验期的第29天进行病理剖检,并对各脏器称重、固定及组织病理学检查. 结果:在一般观察方面，各组动物在4次给药中，动物均出现流涎，药后均出现不同程度的稀便、软便。第3次和第4次给药，各组部分动物出现呕吐、四肢无力等症状，A组累计2例动物昏迷停药，B组累计4例昏迷停药、1例死亡，C组2例昏迷停药、1例死亡，D组l例昏迷后恢复较快并未停药。 结论:异源血红蛋白对Beagle犬静脉注射1个月，药物a、b、c、d引起动物的APTT、PT、TT出现明显延长，ALT、AST、ALP、CK、LDH、TBIL、GGT，并引起胃肠道、肝脏、肺脏、肾脏、脾脏、心脏的损伤，判断此4个不同工艺的药物对Beagle犬毒性靶器官可能是胃肠道、肝脏、肺脏、肾脏、脾脏、心脏、神经系统，且引起毒性最大的是药物b、药物c，毒性最轻的是药物d。
  • 摘要：目的:课题组前期研究提示中药芫花和了哥王可诱导Bhas42细胞转化,有潜在非遗传毒性致癌性.本研究通过使用高内涵分析仪检测Bhas42细胞内的活性氧水平(ROS)、线粒体膜电位(MMP)和内质网功能(ER function),在亚细胞水平上探究芫花与了哥王诱导Bhas42转化的机制. 方法:选择芫花和了哥王可诱导Bhas42细胞转化的三个浓度(0.5、1、5μg/mL),并平行设DMSO阴性对照组.Bhas42细胞与受试物处理24h、48h、72h后,与荧光染料(核/ROS:hoechst33342/DCFH-DA;核/MMP:hoechst33342/Mito Tracker;核/ER function:hoechst33342/ER-Tracker)在37°C含5％CO2,95％湿度的培养箱孵育30min,染色后的样本经5％的乙醇固定并采用高内涵In Cell2000Analyzer细胞成像系统检测细胞内荧光强度. 结果:(1)活性氧水平：与DMSO组相比，芫花和了哥王可诱导Bhas 42细胞内的ROS呈显著性增加(P<0.05)，且具有浓度和时间依赖性，其效应在72h时达到峰值。(2)线粒体功能：芫花和了哥王可降低Bhas 42细胞的MMP，该效应具有一定的浓度相关性，随受试物作用时间的延长，芫花与了哥王对MMP的抑制作用更加显著(P<0.05); 24h和48h时，仅芫花5μg．mL-1浓度组可显著性降低细胞MMP(P<0.05). 结论:在可诱导Bhas 42细胞发生恶性转化的浓度条件下，芫花与了哥王均可显著升高Bhas 42细胞内的ROS水平，并降低线粒体膜电位和内质网功能。研究提示经芫花和了哥王处理后，细胞处于氧化应激状态且出现线粒体功能损伤和内质网应激。其中芫花诱导Bhas 42细胞线粒体膜电位损伤时间更长久。氧化应激所致的线粒体功能损伤和内质网应激是芫花、了哥王诱导Bhas 42细胞转化机制之一。
  • 摘要：舒筋健腰丸是广药白云山陈李济药厂独家中药产品,由狗脊、黑老虎、金樱子、鸡血藤、千斤拔、牛大力、女贞子、桑寄生、菟丝子、延胡索等十三味中药组成,具有补益肝肾、强筋健骨等功效,用于治疗腰膝酸痛,坐骨神经痛.多年来临床用于治疗坐骨神经痛、腰椎间盘突出症、风湿性骨关节炎等,效果良好.文献报道舒筋健腰丸能够抑制大鼠骨关节炎模型中血清以及病变处IL-ip、TNF-a、PGE2的升高，数据库分析显示舒筋健腰丸中的延胡索碱等成分能够调控IL-ip、TNF-α、PGE2受体等作用靶点，提示这一数据库分析的部分结果与已有实验结果相符，具有一定的参考价值。利用生物信息学、化学、基因组学和药物数据对成分复杂、作用靶点多样的中药进行作用靶点、作用功能的预测，能够有助于我们更好的理解中药“多成分、多靶点、多作用机制”的特点，为在研究中药有效成分、作用靶点提供依据。
  • 摘要：安全性是药物的三大重要属性之一.在很多人的传统认识里,与西药相比,中药药性温和,毒副作用小,安全性高.但是随着中药的不断壮大发展,在为医疗事业做贡献的同时,其毒性事件也频频发生,如马兜铃酸的肾毒性事件,中药的安全性开始遭到质疑,有毒中药的安全性研究与评价引起人们的重视. 对有毒中药的毒性研究不能仅限于表面，要进行进一步的探索与研究，如结合细胞生物学技术，从更加微观的视角去研究。建立毒代动力学研究体系，应用毒代动力学方法对有毒中药的毒性进行研究，建立剂量与血药浓度的关系，弥补传统方法的不足。其三，针对中药学的自身的特点，结合中医药理论和现代科学技术建立和完善具有中药特色的安全性研究和评价系统。
  • 摘要：中药毒性药材在中国临床应用至今已有数千年的历史,其在某些病症中有着至关重要的作用.但随着社会的进步,人们对有毒药材的毒性研究越发全面.《中华人民共和国药典》2015版(以下简称药典)记载着83种有毒中药药材与饮片.本文就这83种中己研究了其生殖毒性的有毒药物进行综述.有毒中药的生殖毒性研究还存在较多的问题，首先是有毒中药的生殖毒性研究并不完整，只有部分有毒药材与饮片或其某一成分等报道了对胚胎-胎仔发育毒性以及部分雌雄动物早期生育力与胚胎发育毒性，但少见对围产期毒性作用的研究，也少有报道其生殖毒性的作用机制。临床上有毒中药常常与其他药材配伍使用，降低其毒性，可能并未有生殖毒性，而且在临床上有毒中药的剂量很低，尤其是大毒药物，而在实验室研究中往往大剂量表现出具有生殖毒性，还有给药途径的不一样，导致毒性的强弱不一。因此，今后应该结合实际临床使用量以及药物配伍或者中药复方来考察有毒药物的生殖毒性，并详细研究从交配到性成熟这一完成生命周期的毒性，借助分子生物学的手段研究其毒性机制，降低产生中药生殖毒性的风险，保证人类服用有毒药物时的安全。
  • 摘要：目的:小儿消炎糖浆临床拟用于幼儿及儿童感冒.本试验观察小儿消炎糖浆在幼龄大鼠给药后潜在的生长发育、行为毒性和一般毒性表现,确定其毒性作用的无损害反应水平(NOAEL),为制订该产品临床用药方案提供一般毒性评价和儿科用药的临床前试验资料. 方法:本试验共设5组，分别为空白对照组、辅料对照组、小儿消炎糖浆2、6、15g生药/kg组，每组48只仔鼠，雌雄各半；幼龄大鼠采用尾部纹身号作为唯一标识。仔鼠从PNDlO日开始给药，各组大鼠均按照6mL/kg的给药体积分别灌胃给予纯化水、45%蔗糖糖浆以及不同浓度的小儿消炎糖浆，每天给药1次，每周给药7天，连续给药13wk，停药恢复观察4wk。 结果:小儿消炎糖浆高剂量组1只雌性大鼠于给药第23天给药前发现死亡，其死亡原因与灌胃操作相关。中剂量组1只雌性大鼠自给药第7天开始，右腋下可触摸到包块，随着时间延长，逐渐增大；给药第19天可见动物消瘦，于试验第34天作濒死处理，肉眼观察各脏器未见异常，结合组织病理学检查结果判断，该动物的死亡原因与供试品不相关。 结论:在本实验所确定的条件下，PNDlO日龄幼龄SD大鼠灌胃给予小儿消炎糖浆共13周，其一般毒性的未观察到损害作用剂量(NOAEL)为15g生药/kg。
  • 摘要：目的:本研究以SD大鼠为实验系统,采用幼龄SD大鼠经口灌胃给予不同剂量RT,连续给药3个月(97天),并经4周停药恢复期,评价受试物对幼年期动物潜在的一般毒性及对其生长发育的潜在毒性,了解其毒性反应的靶器官及其损害的可逆性. 方法:选取检疫合格SD大鼠仔鼠160只和母鼠20只,按性别体重随机分为4组,每组仔鼠40只,母鼠5只.试验分为空白对照组和RT低、中、高剂量组(剂量分别为4.6g生药/kg,9.2g生药/kg及18.4g生药/kg),按10mL/kg体积灌胃给药,每周给药7天,连续给药14周.首次给药为出生后第8日(PND8).给药中期(PND60)按计划解剖40只大鼠,给药末期(PND105)按计划解剖80只大鼠,恢复期末(PND133)按计划解剖40只大鼠,雌雄各半.检查项目包括:一般临床观察;发育、神经反射、行为学检测;体重、摄食量、摄水量测定;尿常规、血液学、血液生化、凝血及电解质检查、眼科检查;脏器系数测定;组织病理学检查;骨密度检测;血清免疫球蛋白检测;血清激素检测;肝药酶活力检测. 结果:试验期间，计划解剖动物实施安乐死，无动物意外死亡。一般临床观察发现大鼠经口灌服RT3个月，期间各给药剂量组与同期空白对照组比较，RT低、中剂量组动物外观体征、行为活动及动物的一般状况等未发现明显异常。 结论:本试验条件下，出生后第8日(PND8)的幼龄SD大鼠经口灌胃给予RT连续3个月（97天），未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为4.6g生药/kg，当剂量大于9.2g生药/kg后可能影响幼龄雄性大鼠的生殖系统发育。
  • 摘要：细胞间隙连接通讯(GJIC)在细胞的生长与分化等生理过程中发挥着重要调节作用,研究提示大多数转化细胞和肿瘤细胞的GJIC功能减弱或消失.课题组前期研究发现芫花素和染料木黄酮可诱导Bhas42细胞转化,有潜在的非遗传毒性致癌性.本研究通过Western Blotting和Real-time PCR方法探究GJIC在芫花素和染料木黄酮诱导Bhas42细胞转化中的作用.芫花素与染料木黄酮均可促进PKC表达水平增加，并诱导Cx43表达水平减少，但对于Cx26和Cx32的表达量无显著性影响。Cx26、Cx32和Cx43是重要的细胞间隙连接蛋白。芫花、染料木黄酮通过PKC途径诱导Cx43在蛋白质水平表达减少，可能是其通过抑制GJIC来介导细胞恶变的主要作用机制之一。
  • 摘要：当前中药药理和毒理研究不断深入,中药在资源上、疗效上的比较优势越来越突出,同时与中药相关的不良反应也受到普遍的重视和关注,中药的安全性评价的技术和水平亟待提升.由于中药的安评在理论体系、评价策略、毒性特点等方面都与西药的安评存在差异,中药的安评应该在指导原则要求的基础上得到进一步完善,发展符合中药特点的安全性评价策略.中药安评的毒性炳理学上，首先应统一认识，明确中药“毒性”的含义，分清中药和西药的毒性差异，把握中药的毒性特点，总结归纳中药引起的病理改变机器发生率的背景数据，特别是注意一些不常见的、较轻的或普遍存在的病变的形态改变。其次，发挥病理学优势，研究形态改变与中医症候理论下的病理特征的联系，结合正常动物生理状态下的毒理学数据，通过比较，综合评价中药的安全性。再次，长毒试验中大体和组织检查应更细致，特别是药物相关的细微的、特殊的形态改变，根据相关的研究和文献重点关注潜在的靶器官，可利用分子病理和超微病理的技术手段进一步证实。最后，药代动力学和代谢组学等新的技术手段可提供中药毒性特征的基础数据，从整体的角度阐释中药的剂量-毒性关系和毒性机制与形态学改变的联系，有利于中药的毒性病理学评价。
  • 摘要：目的:Y009为环烯醚萜类糖苷化合物的苷元,是山茱萸等传统中药材的主要有效成分之一.环烯醚萜类糖苷口服后易被肠道微生物分泌的水解酶水解后去掉糖基,从而代谢成为环烯醚萜苷元,进而吸收入血发挥药效作用.本研究旨在考察大鼠单次灌胃给予Y009的毒性表现以及毒代动力学特征. 方法:SD大鼠分为Y009800、400、200 mg/kg/d三个剂量组和空白对照组：动物禁食一夜后灌胃给药，连续4h观察给药后大鼠一般体征，恢复期观察动物一般体征，测定动物体重和摄食量，并于给药后第72 h取血，行血液学和血液生化学测定，恢复期结束后解剖行肉眼大体观察。同时为考察Y009灌胃给药的毒代动力学特征，给药组每组另设6只大鼠给予试验相同剂量并采血检测，计算tm：。和tl/2。 结果:动物给药后出现步态不稳、俯卧，呼吸减弱，进而出现四肢无力等症状，并呈明显的剂量—效应关系；体重和摄食量测定结果显示Y009各剂量组动物摄食量低于空白对照组，体重显著低于同期对照组和给药前体重；血液学检测结果显示Y009各剂量组动物白细胞数量显著减少；血液生化学检测未见明显异常；恢复期结束解剖肉眼观察未见明显的脏器异常改变。毒代动力学测定结果显示大鼠在200-800 mg/kg/d灌胃剂量下药物暴露成线性关系，tmax、为10 min，tl/2为60 min。 结论:大鼠灌胃给予Y009后，达峰较快，半衰期较短；可引起动物一般体征的异常改变，伴随摄食量降低和白细胞减少，其具体的毒性靶器官和毒性机制需要进一步的研究。
  • 摘要：中药是中国传统中医的重要组成部分.目前研究中药毒性问题已经受到广泛重视,是发展中国中医药重要环节.因此,为提高中药用药安全,采用符合中药特点的新型、准确、快速、灵敏的毒性研究方法对促进中药发展显得尤为重要.目前,中药毒性主要通过临床前研究认识和发现.随着分子生物学技术的发展,越来越多新技术和模型应用在中药毒性研究,研究内容包括:肝毒性、肾毒性、心脏毒性和遗传毒性,接下来将分别介绍.
  • 摘要：中药复方由两味或多味中药组成,具有成份复杂、吸收代谢途径不清晰、作用机制不明确等特点,因此,中药复方的毒性及毒性机制研究一直是安全性评价中的难点.而实际工作中由于多数中药具有较长时间的临床应用基础,特别是传统的经典名方、验方具有悠久的临床应用经验,其安全性评价特别是生殖毒性评价一直处于被忽视的状态(当前法规仅对中药l、2类新药以及对育龄人群可能产生生殖毒性的中药需进行生殖毒性研究,对于其他中药则未明确要求).随着科技的发展和人民生活水平的提高,人民对药物毒性的认识越来越多,对中药安全性的要求也越来越高,中药复方的安全性越来越受重视,特别是中药复方的生殖毒性研究受到了前所未有的关注.
  • 摘要：中药在中国已有千年的临床使用历史,大量的临床实践证明了中药的有效性和安全性.如此文明之瑰宝理应造福全人类.近年来,虽然中国中药在国际化进程中己取得了长足的进步,但是在国际中药市场所占有的份额仍然微不足道.究其缘由,提交符合欧美等国家的药品申报注册资料成为最大的"拦路虎",本文就中药国际药品申报注册要求中毒理学的要求做一简要介绍,并依据自身经验对目前毒理研究主要的关注点进行探讨,以期能够给同行提供帮助.
  • 摘要：人类历史通常分为远古(史前)、上古、中古(部分中世纪)、近古(部分中世纪)、近代和现代.文字记载开始于上古时代,中药生殖与发育毒性可以考据.远古时代(中国:约170万年前到公元前21世纪;西方:公元元年之前):有了生殖、性交与生殖器三种崇拜;中药分为植物、动物和矿物三种;神农尝百草开启了中国中药毒理学的先河,正如《淮南子·修物训》中所说:神农"尝百草之滋味,水泉之甘苦,令民之所避就.当此之时,一日而遇七十毒".源于古代经典的中药，是继续传承与发展我国古代文化的精粹，还是开创改革与创新中药现代文明的先河；是更加注重临床疗效，还是特别强调用药安全；是弘扬医药技术中的仁爱慈悲，还是谋取医药产业中的红利财富。这正是中药安全监管和评价人员的思考。
  • 摘要：药用辅料是指在制剂处方设计时,为解决制剂的成裂性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药以外的一切药用物料的统称.药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分,是保证药物制剂生产和发展的物质基础,在制剂剂型和生产中起着关键的作用.它不仅赋予药物一定剂型.而且与提高药物的疗效、降低不良反应有很大的关系,其质量可靠性和多样性是保证剂型和制剂先进性的基础.CFDA于2016年5月12日颁布《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告(征求意见稿)》,并于2016年8月10日正式生效实行.中药,特别是一些中药注射剂,往往会采用一些特殊的辅料以满足静脉制剂的要求,因此药物的安全性不仅包括对API进行安全性评价,还应关注药用辅料的安全性,重点叙述药用辅料安全性评价的策略.
  • 摘要：中药尤其是复方中药的效毒物质基础多元、复杂,难以明确甚至不明,因此在药物安全性方面会出现毒副作用多元、机制复杂等现象.严格控制中药质量,建立中药指纹图谱,结合化学计量学与中药多组分定量分析的中药质量控制平台是本研究的主要目的.从多组分定量分析的结果发现，不同的模式识别方法其计算原理不同，导致对不同批次中药材分类不同，相似度分析通过共有峰、平均值来分组样品：而聚类分析和判别分析是通过区分峰拟合相似的目标产物进行分类。根据分组的不同进而选择对中药质量有显著影响的色谱峰进行定量分析，能够更可靠、严格以及全面的对中药进行质量控制，为保证中药安全有效性、降低毒性奠定重要的物质基础。

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