临床前研究

摘要： 肌少症(sarcopenia)是一种与增龄相关的,进行性、全身性的骨骼肌质量和功能衰退的疾病。年龄增加,运动减少,营养摄入不足,神经、免疫、内分泌对骨骼肌的调控异常,以及肌纤维的合成代谢障碍和程序性死亡,均与发生发展密切相关^([1])。但是目前肌少症的具体发病机制尚不清楚,临床上干预和治疗肌少症的手段还很有限,因此亟需创建肌少症动物模型,以开展有关肌少症病理生理基础、分子机制及潜在干预靶点的临床前研究。

摘要： 外泌体是一类由活细胞分泌的具有磷脂双分子层结构的囊泡,其内携带RNA、DNA、蛋白质、脂质等多种信号分子,起到细胞间信号传递的作用,从而调控生理病理过程。外泌体的提取技术包括差速离心技术、等密度梯度离心技术、尺寸排阻色谱技术、超滤技术、聚合物共沉淀技术、免疫亲和技术、微流控分离技术等,这些提取技术各有优缺点,目前国际上尚未统一外泌体的提取标准;而且不同细胞来源及培养条件下的外泌体其特异性蛋白和遗传物质表达有所不同,从而表现特征和功能也存在差异;因此,目前外泌体多用于临床前研究,广泛应用于临床尚存在困难和挑战。本文总结了外泌体在现阶段研究领域中的进展,归纳了不同细胞来源外泌体的特征和应用、优缺点以及面临的挑战,以期帮助研究者更好地了解和掌握外泌体的性能;同时建议需要完善外泌体提取和制备的标准化流程为外泌体的临床转化和应用提供参考。

摘要： 分别具有β-、α、俄歇电子以及内转换电子衰变的放射性核素,在放射性药物研发以及临床评估中得到广泛应用,其中^(177)Lu放射性治疗药物的研究在近年来得到了迅猛的发展,文献报道数量持续增长,^(177)Lu放射性治疗药物引发了放药研究领域的强烈关注。本文对近两年^(177)Lu标记的抗体、多肽、纳米颗粒,以及小分子放射性治疗药物临床前及临床研究最新进展进行综述。其中处于临床前研究的药物通过药物设计增强了靶向性,改进了药代动力学及生物性质;处于临床研究阶段的药物具有良好的安全性,对肿瘤发挥明显抑制作用,对延长患者生存期及提高患者的生存质量起到积极作用;对已有临床用药方式进行补充,如核素联合治疗、放化免疫联合治疗、诊疗一体化以及分批次用药方式;对临床用药的人体计量学数据进行补充,如^(177)Lu-RM2在GRPR前列腺癌治疗中的人体剂量学。

摘要： 临床前模型在癌症的病因、发病机制和治疗评估中发挥着举足轻重的作用。迄今为止,临床前小鼠模型是最常用且可靠的抗肿瘤药物疗效和安全评价平台,其伴随着癌症研究的革新而不断发展。近年来,相较于细胞系来源的小鼠模型和基因工程小鼠模型等传统研究模型,利用患者来源的肿瘤组织或细胞建立的拟人化模型,因其能够最大限度保留患者肿瘤的组织病理学、分子遗传学特征以及对药物的反应,逐渐成为临床前研究中更合适的"患者替身"。本文简述了拟人化模型的发展历程,总结了其在筛选药物新靶点、评估药物疗效和预测标志物、探索耐药机制和逆转策略、开展同步临床试验以及指导个体化治疗等方面的优势,并对该模型在建立和应用中存在的问题进行进一步的分析和展望。

摘要： 中国胃肠道肿瘤的发病率和死亡率较高,防治形势严峻。由于早筛意识差,多数患者确诊时疾病分期较晚。近年来,随着精准医疗的倡导与发展,如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等的精准治疗取得较大进展,但胃肠道肿瘤的精准治疗发展较为落后,主要原因在于其异质性高、分子靶点稀少、临床前研究模型缺乏、精准疗效监测和评效困难等。鉴于此,本课题组历经多年研究建立了"胃肠道肿瘤精准治疗一体化研究体系",该体系涵盖样本库、临床前药物评价平台、临床转化研究平台和临床疗效精准动态监测模型.

摘要： 多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一类DNA损伤修复酶。PARP抑制剂包括奥拉帕利(AZD2281)、尼拉帕利(MK-4827)、Rucaparib、Veliparib(ABT-888)、Fluzoparib和Talazoparib(BMN-673)等。本文通过检索相关文献,就PARP抑制剂联合应用抗肿瘤的临床前研究进行综述。通过合成致死模式,PARP抑制剂对具有同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀伤作用,但对于DNA损伤修复功能完好的肿瘤细胞,PARP抑制剂往往需要与放疗或其他药物联合发挥作用,联合应用的药物包括抗血管生成药物、热休克蛋白90抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶12抑制剂、免疫检查点抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂等。PARP抑制剂的联合应用有望增强抗肿瘤药物的疗效,实现增敏增效和逆转耐药的目标,值得进一步开展深入研究并探索新的联合治疗方案。

摘要： 疫苗作为公认的控制和消灭传染病最行之有效的力量,从研发到上市,往往短则几年长则几十年,从最初的药物筛选与发现、临床前研究、临床实验到申请上市和商业化生产,征程漫漫,阻力重重。在新冠疫情的驱使下,全球越来越多的制药企业加入疫苗研发大军,如何赢得与时间的赛跑,尽快给人类带来有效的疫苗是生死攸关的大事。

摘要： 药物的研发上市是一个漫长的过程--药物的临床前研究、临床试验等过程都极其耗时,除此之外,还有大量的时间被浪费在了搜索临床试验、实验室报告等数据上。本文作者Jeff Everham认为,通过采用正确的搜索策略,可以节省大量的研发时间,从而加快药物的上市。

摘要： 肿瘤患者来源的异种移植物模型可将肿瘤组织植入免疫缺陷小鼠体内,以保留患者肿瘤的组织学和分子表型特征,进一步再现原发肿瘤的异质性,因此,该模型成为较为可靠的体内人类肿瘤模型,能更加精准地用于开发特定肿瘤生物标志物、创建个体化治疗以及研发治疗癌症的药物。本文就目前有关膀胱癌患者来源的异种移植物模型构建过程中受体动物的选择、移植部位以及该模型的优势与不足等相关研究进展进行综述,以期为其应用于膀胱癌治疗的研究提供参考依据。

摘要： 药品从研发到上市需要经历一段漫长的时间。首先得进行临床前研究,评估候选药物的药理、毒理,以及在动物体内的吸收分布代谢排泄等过程,这可能需要几年及以上的时间。一次次的失败,一次次的探索,可能面临重头再来,也可能迎来临床研究的机会。药物临床试验是在病人或者健康志愿者身上进行的药物的系统性研究,目的是确定试验药物的疗效与安全性,它必须遵循3个原则:科学原则、法律法规、伦理原则。当药物临床试验的科学性、法规性与伦理性发生矛盾时,我们是把伦理问题摆在首位的,会充分保护受试者的尊严、安全和权益,如果不符合伦理要求,临床试验就不能被伦理委员会通过而开展。

摘要： 随着微生态学研究的深入，中国微生态制剂发展迅速，其中临床治疗用微生态制剂的应用越来越广。为了规范此类制品的研制、开发和生产，根据国家“药品注册管理办法”的要求，本文对临床前研究应包括的药学研究与药理毒理研究两方面的内容进行了探讨了。

摘要： 近年来随着药品监管政策的变化和政府对药品行业发展的政策引导,创新药的申报如火如荼.而作为创新药临床前研究必须进行的毒代动力学研究也逐渐常态化.毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险.毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一.

摘要： 质量保证部门(QAU)作为整个临床前研究体系和管理框架中相对独立的部门,从第三方的角度客观、公正的对文字资料进行审核,对试验现场进行质量控制,以确保研究结果的真实性、科学性.质量保证部门(QAU)的检查或审查包括三种类型：基于实验项目的检查、基于设施条件的检查和基于实验过程的检查.

摘要： 作为专业从事新药临床前研究技术服务的机构，对新药研究过程风险因素的预测与质量控制，从机构管理者的角度，将企业投资收益与风险比最大化的管理思路应贯穿于整个项目实施过程。在新药临床前安全性评价阶段,数据的可靠性、科学性、及时性均对企业的产品开发和投资决策起到很重要的参考依据。质量控制贯穿在整个项目实施的所有环节，细节决定成败，这是新药临床前研究过程需要具备的风险控制意识和理念。本文根据多年从事新药临床前研究及管理工作的经验，从研究人员技术水平、项目管理能力、法规依从性以及人员的操作技术、供试品配制、动物饲养、实验室管理、质量监督等方面，分析了新药临床前安全性研究过程存在的风险因素及质量控制。同时也比较了国外与本土试验项目负责人在对项目实施过程的管理及服务理念、法规的理解等对研究及服务质量的影响。

摘要： 清咽利喉颗粒是治疗急、慢性咽炎的新药,已完成制备工艺、质量标准研究,并做了清咽利喉颗粒清热解毒作用、抗炎作用、镇痛作用、对免疫功能的影响、对2、4-二硝基苯酚发热模型解热作用等药效学研究,还进行了卫生学检查及稳定性试验观察,设计了临床观察方案,申请临床研究.

摘要： 本发明公开了临床样本前处理方法以及临床样本中诺如病毒的检测方法和试剂盒。非疾病的诊断和治疗目的的临床样本中诺如病毒的检测方法，包括临床样本的前处理，利用检测诺如病毒的扩增引物对前处理后的临床样本进行RT-PCR扩增，检测是否有特异性扩增产物以判断临床样本中是否含有诺如病毒，所述的临床样本的前处理是用固相聚苯乙烯对临床样品中的诺如病毒进行吸附，然后洗涤去除非吸附物，再解吸附收集吸附物，即为前处理后的临床样本。本发明的检测方法具有操作简单、成本低廉，反应快速，无环境污染，并且在2h内即可处理多达96份样本，是医院常规检测或病毒暴发检测的重要快速检测工具。

摘要： 本发明提供了一种用于临床检测前处理的净化分离柱、前处理装置、前处理方法及应用，所述净化分离柱包括至少一端开口的柱管，所述柱管内设置有过滤组件，待过滤液由柱管外部经开口进入，穿过所述过滤组件后进入柱管内腔；所述过滤组件包括由下至上依次设置的第一筛板、阻水层、填料层和第二筛板。本发明提供的净化分离柱主要用于对临床检测的待测样品进行前处理，常规的固相萃取需要经过活化、吸附、洗涤和洗脱等多步操作，其中涉及到的溶液试剂也各不相同，为了简化前处理操作步骤，本发明提供了一种净化分离柱实现了对待测样品的一步式前处理，极大地减少了前处理的操作流程，且过程中无需小心操作，降低了操作门槛。

摘要： 本发明的一种单克隆抗体药物的药代动力学质谱分析方法，属于蛋白质组学的技术领域。采取的技术方案是，选取经胰酶水解Bevacizumab获得的特异性肽段，其中特异性是指肽段只由Bevacizumab经胰酶水解产生，其他蛋白质及蛋白质类药物经胰酶水解并不能产生该肽段；基于液相色谱‑串联质谱技术，利用平行反应监测模式对特异性肽段进行扫描分析，建立特异性肽段稳定、可靠的LC/MS/MS定量方法。本发明具有高通量、灵敏度高、重现性好等特点；所用试剂及药品更廉价易得，配制方法简单，利于方法推广；样品处理过程和定量方法简单易行，对其他蛋白类药物和多肽药物的定性和定量研究具有指导借鉴意义。

摘要： 本发明提供了临床前药物代谢动力学关键技术与研究体系在甲硫氨酸维b1的应用，其包括：(1)将一定浓度的甲硫氨酸维b1给予实验动物一定时间后，收集血液、尿液和粪便中的一种或多种生物样品；(2)将步骤(1)中获得的生物样品采用液液萃取、蛋白沉淀、固相萃取技术进行处理，制成相应的溶液；(3)采用液相色谱-质谱(LC-MS)、液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析步骤(2)中制备的溶液。本发的应用，其还可采用Caco-2细胞检测甲硫氨酸维b1的透膜性和细胞吸收能力，或采用整体动物、S9、人肝微粒体及单克隆纯化酶，检测甲硫氨酸维b1体外代谢稳定性及代谢产物的鉴定。

摘要： 本发明提供了临床前药物代谢动力学关键技术与研究体系在头孢唑肟钠的应用，其包括：(1)将一定浓度的头孢唑肟钠给予实验动物一定时间后，收集血液、尿液和粪便中的一种或多种生物样品；(2)将步骤(1)中获得的生物样品采用液液萃取、蛋白沉淀、固相萃取技术进行处理，制成相应的溶液；(3)采用液相色谱-质谱(LC-MS)、液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析步骤(2)中制备的溶液。本发的应用，其还可采用Caco-2细胞检测该药的透膜性和细胞吸收能力；或包括将一定浓度的该药处理原代培养脑微血管内皮细胞，以检测该药的血脑屏障通透性；或采用整体动物、S9、人肠微粒体及单克隆纯化酶，检测该药体外代谢稳定性及代谢产物的鉴定。

摘要： 本发明提供了临床前药物代谢动力学关键技术与研究体系在头孢哌酮钠舒巴坦钠的应用，其包括：(1)将一定浓度的头孢哌酮钠舒巴坦钠给予实验动物一定时间后，收集血液、尿液和粪便中的一种或多种生物样品；(2)将步骤(1)中获得的生物样品采用液液萃取、蛋白沉淀、固相萃取技术进行处理，制成相应的溶液；(3)采用液相色谱-质谱(LC-MS)、液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析步骤(2)中制备的溶液。本发的应用，其还可采用Caco-2细胞检测该药的透膜性和细胞吸收能力；或包括将一定浓度的该药处理原代培养脑微血管内皮细胞，以检测该药的血脑屏障通透性；或采用整体动物、S9、人肠微粒体及单克隆纯化酶，检测该药体外代谢稳定性及代谢产物的鉴定。

摘要： 本发明提供了临床前药物代谢动力学关键技术与研究体系在培美曲塞的应用，其包括：(1)将一定浓度的培美曲塞给予实验动物一定时间后，收集血液、尿液和粪便中的一种或多种生物样品；(2)将步骤(1)中获得的生物样品采用液液萃取、蛋白沉淀、固相萃取技术进行处理，制成相应的溶液；(3)采用液相色谱-质谱(LC-MS)、液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析步骤(2)中制备的溶液。本发的应用，其还可采用Caco-2细胞检测培美曲塞的透膜性和细胞吸收能力；或包括将一定浓度的培美曲塞处理原代培养脑微血管内皮细胞，以检测培美曲塞的血脑屏障通透性；或采用整体动物、S9、人肠肝微粒体及单克隆纯化酶，检测培美曲塞体外代谢稳定性及代谢产物的鉴定。

摘要： 本发明提供了临床前药物代谢动力学关键技术与研究体系在头孢西丁的应用，其包括：(1)将一定浓度的头孢西丁给予实验动物一定时间后，收集血液、尿液和粪便中的一种或多种生物样品；(2)将步骤(1)中获得的生物样品采用液液萃取、蛋白沉淀、固相萃取技术进行处理，制成相应的溶液；(3)采用液相色谱-质谱(LC-MS)、液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析步骤(2)中制备的溶液。本发的应用，其还可采用Caco-2细胞检测头孢西丁的透膜性和细胞吸收能力，或采用整体动物、S9、人肠微粒体及单克隆纯化酶，检测头孢西丁体外代谢稳定性及代谢产物的鉴定。

摘要： 本发明涉及一种细胞培养系统，尤其是用于活性物质的临床前检测的细胞培养系统，所述系统包括第一和第二室，所述第一和第二室经第一和第二室之间的分隔层彼此连通，所述分隔层对于被筛选的细胞物质来说是可透过性的，其中第一室包括具有组织细胞和免疫细胞的同室培养物，第二室包括具有血细胞的培养物。本发明进一步涉及在这一点上的方法和试剂盒以及用于活性物质的临床前检测的用途。

摘要： 本发明公开了临床样本前处理方法以及临床样本中诺如病毒的检测方法和试剂盒。非疾病的诊断和治疗目的的临床样本中诺如病毒的检测方法，包括临床样本的前处理，利用检测诺如病毒的扩增引物对前处理后的临床样本进行RT-PCR扩增，检测是否有特异性扩增产物以判断临床样本中是否含有诺如病毒，所述的临床样本的前处理是用固相聚苯乙烯对临床样品中的诺如病毒进行吸附，然后洗涤去除非吸附物，再解吸附收集吸附物，即为前处理后的临床样本。本发明的检测方法具有操作简单、成本低廉，反应快速，无环境污染，并且在2h内即可处理多达96份样本，是医院常规检测或病毒暴发检测的重要快速检测工具。