组蛋白去乙酰化酶

摘要： 目的探讨组蛋白去乙酰化酶表达水平在特发性肺纤维化患者诊治中的价值。方法选取2019年1月—2020年12月河南省某医院收治的70例特发性肺纤维化患者作为观察组,同时选取同期在本院进行健康体检的70名健康人员作为对照组。比较2组研究对象单个核细胞胞质蛋白与核质蛋白中组蛋白去乙酰化酶表达水平;分析观察组研究对象单个核细胞核蛋白中组蛋白去乙酰化酶表达水平和临床参数的相关性,临床参数包括第1秒用力呼气量(FEV1)占预计值百分比、一氧化碳弥散量(DLCO)占预计值百分比、红细胞沉降率(ESR)、乳酸脱氢酶(LDH)、第1秒用力呼气量占用力肺活量的比例(FEV1/FVC)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肺总量(TLC)占预计值百分比、用力肺活量占预计值百分比。结果观察组研究对象外周血单个核细胞的胞质蛋白与核蛋白中组蛋白去乙酰化酶表达水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);单个核细胞核蛋白中组蛋白去乙酰化酶表达水平与FEV1占预计值百分比呈负相关(r=-0.574,P=0.025),与DLCO占预计值百分比也呈负相关(r=-0.583,P=0.029)。结论组蛋白去乙酰化酶可能在特发性肺纤维化发病中发挥一定作用,采用荧光法测定组蛋白去乙酰化酶表达水平,可为特发性肺纤维化诊断与病情评估提供参考。

摘要： 【目的】为了给组蛋白去乙酰化酶703(OsHDA703)在水稻抗病生物学功能及作用机制研究提供基础资料。【方法】应用接合型酵母双杂交的方法,构建了pGBKT7-OsHDA703酵母双杂诱饵载体,并在RSV侵染的水稻酵母文库中筛选了与OsHDA703互作的蛋白。【结果】在发现OsHDA703诱饵载体没有自激活性的条件下,从水稻酵母文库中筛选到14个非重复的候选基因序列,表明这14个蛋白可能与OsHDA703互作。经在水稻基因组注释平台分析,这些基因编码的蛋白包括4个细胞核蛋白、2个线粒体蛋白、7个质体蛋白和2个未知功能蛋白,其中编码锌指蛋白和转座子蛋白的2个基因表达在RSV的侵染后正调控,而其他12个基因负调控。【结论】此结果为进一步揭示组蛋白去乙酰化酶应答病毒侵染的分子机制提供了理论依据。

摘要： 硫化氢(H_(2)S)对植物根系生长有调控作用,为了解H_(2)S调控植物根长与表观遗传调控的相关性,采用不同浓度外源NaHS(H_(2)S供体)处理拟南芥和小麦,检测H_(2)S对二者根长、组蛋白去乙酰化酶(HDACs)活性及相关基因表达的影响。结果表明,外源H_(2)S处理均可抑制拟南芥和小麦主根生长,诱导HDACs活性,调控HDACs基因表达。在拟南芥中,AtHDA2、AtHDA7、AtHDA8、AtHDA14表达受50μmol/L NaHS处理抑制,150μmol/L NaHS处理可特异性诱导AtHDA5、AtHDA6、AtHDA19和AtSRT1的表达,但NaHS处理对AtHDT1、AtHDT2、AtHDT3和AtHDT4的表达无显著影响。在小麦中,TaHDA9和TaHDA19均受100μmol/L NaHS处理显著诱导表达,TaHDA20在200μmol/L NaHS处理下显著上调表达,而TaHDA2、TaHDA6、TaHDA8、TaHDA18、TaSRT2、TaHDT1和TaHDT2均在100、200μmol/L NaHS处理下显著下调表达,50~400μmol/L NaHS对TaHDA14和TaHDT3的表达均有抑制作用。值得注意的是,HDACs家族中HDA2表达对H_(2)S的响应在拟南芥和小麦中均随H_(2)S浓度增加呈先降低后升高的趋势,HDA19表达随H_(2)S浓度增加均呈先升高后降低的趋势。综上,H_(2)S可能通过调节HDACs基因表达介导植物根系生长。

摘要： 空气污染严重损害国人健康,而污染空气中所包含的PM2.5细颗粒物严重损害呼吸和循环系统功能。长期暴露于PM2.5环境中可以诱导气道炎症和气道高反应,但是机制不明确。空军军医大学西京医院王琼和基础医学院马恒团队合作研究发现,NF-κB家族成员p65的翻译后修饰在PM2.5诱导的气道炎症和支气管高反应性中具有重要作用。该研究发现在支气管组织中组蛋白去乙酰化酶SIRT2可调节p65的乙酰化和磷酸化修饰,通过非经典通路调控NF-κB信号通路活性。

摘要： 目的:探究MIR-138-5p对心脏肥大的影响及其机制。方法:首先构建体外心脏肥大的模型,HE染色、α-肌动蛋白染色和RT-PCR方法,分别检测模型大鼠心脏的横断面积和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)处理的心肌细胞(H9c2)的表面积和心肌细胞中MIR-138-5p mRNA表达情况;MIR-138-5p-mimic转染AngⅡ处理过的H9c2细胞,α-肌动蛋白染色和Western印迹分别检测心肌细胞的表面积和心肌肥大标志物的蛋白表达水平;采用TargetScan在线软件筛选miR-138-5p的潜在靶基因,并进一步验证。MIR-138-5p-mimic、pcDNA-HDAC4共转染AngⅡ处理过的H9c2细胞,α-肌动蛋白染色和Western印迹法分别检测心肌细胞的表面积和心肌肥大标志物的蛋白表达水平。结果:相对于Sham组,模型大鼠的心脏体积及心脏横截面均明显增大,心肌细胞中的MIR-138-5p mRNA表达水平明显降低(F=21.578,P<0.001);相对于Con组,AngⅡ组心肌细胞的表面积明显增大,且MIR-138-5p mRNA表达水平明显降低(F=23.790,P<0.001)。相对于AngⅡ+miR-NC组,AngⅡ+miR-mimic组心肌细胞的表面积(F=8.325,P<0.01)、心肌肥大标志蛋白表达水平(F=9.532,P<0.01)和心肌细胞中HDAC4 mRNA表达水平明显降低(F=25.530,P<0.001);相对于MIR-138-5p-mimic+pcDNA-Con组,MIR-138-5p-mimic+pcDNA-HDAC4组心肌细胞的表面积明显减小(F=10.134,P<0.01),心肌肥大标志蛋白表达水平明显升高。结论:MIR-138-5p通过靶向组蛋白脱乙酰基酶-8(HDAC4)调节心脏肥大反应。

摘要： 肺动脉高压(PAH)是一种预后不良的进展性疾病,可导致右心功能不全,从而引起一系列临床症状,甚至导致死亡,目前尚缺乏有效的治疗方法。表观遗传改变在PAH的发病中起着重要作用。组蛋白乙酰化修饰是目前研究最为广泛和深入的表观遗传修饰之一。组蛋白乙酰化水平主要由组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调节,在染色质和基因调控中发挥关键作用,与PAH的发生密切相关,且靶向组蛋白乙酰化途径对PAH有一定的治疗潜力。本文就HDACs在PAH中的作用研究进展进行综述,以期加深对PAH发病机制的了解,并为其治疗提供新的方向。

摘要： 组蛋白去乙酰化酶(HDACs)能积极响应多种非生物胁迫,为了解红树植物秋茄(Kandelia candel)和桐花树(Aegiceras corniculatum)HDACs基因是否参与非生物胁迫,对秋茄和桐花树进行了HDACs全基因组鉴定和进化分析。结果表明,秋茄和桐花树中分别鉴定出13和11个HDACs家族成员,分为RPD3/HDA1、SIR2和HD2共3个亚家族,每个亚家族都具有相似的基因结构和保守的结构域。染色体定位分析发现,秋茄和桐花树HDACs进化均以纯化选择为主。启动子分析发现,秋茄和桐花树HDACs具有多种类型顺式作用元件,其中以激素和光响应相关的元件为主。对无规则卷曲占比高达65%的HD2亚家族进行序列比对发现,其序列N端都缺少保守五肽基序(MEFWG)保守区域,且多被酸性或碱性氨基酸包围。表达量分析结果表明,与拟南芥(Arabidopsis thaliana)HD2亚家族聚类紧密的KcHDT2和AcoHDT1基因在根和果实中高表达,而HD2基因多是参与植物调控耐盐、缺氧及抗强光等胁迫过程的基因。综合分析可知,秋茄和桐花树HDACs家族成员在结构及功能上兼具保守性和特异性,HD2亚家族成员在响应非生物胁迫方面具有潜在功能。

摘要： 组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)通过使组蛋白赖氨酸去乙酰化沉默基因表达。HDACs亦能使非组蛋白去乙酰化,调节细胞生物学功能。HDACs功能异常与肿瘤、神经退行性疾病、炎症反应性疾病和肾脏疾病等诸多疾病的发生、发展关系密切。本文主要是针对HDACs在急性肾损伤的研究进展进行综述。

摘要： 脑卒中后认知障碍是脑卒中常见并发症之一,严重影响患者日常生活自理能力。近年来肠道微生物群-肠-脑轴研究发现,肠道微生物群及其代谢产物在神经系统疾病的发生、发展中发挥着重要作用,而肠道微生物群主要代谢产物短链脂肪酸是肠-脑沟通的关键递质,对脑卒中具有保护作用,但其具体作用机制尚不完全清楚。本文主要综述了短链脂肪酸对脑卒中的保护作用机制及其与脑卒中后认知障碍的关系,以期为脑卒中的发病机制和治疗研究等提供参考。

摘要： 哮喘主要以气道炎症、气道重塑和气道高反应性为特征。组蛋白乙酰化是最常见的表观遗传修饰之一,主要指组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶的调节,调节失衡会导致病理变化。该文回顾论述了近5年来组蛋白乙酰化修饰在哮喘发病机制中的研究,揭示系统和深入研究的发展方向,旨在为临床治疗提供依据。

摘要： 目的：脑中风是由于脑部血液循环障碍导致局部功能损伤的一种常见疾病,具有发病急,高死亡率的特点.血管新生是脑缺血损伤后修复的一个重要过程.影响血管新生的因素有许多,其中组蛋白去乙酰化酶对血管新生也有一定的影响.本文主要论述HDAC4在脑中风损伤后的血管修复中的重要作用,并为以后的脑中风的临床治疗提供一个重要的作用靶点.

摘要： 以不同基因型的青梗菜品种为试材,通过在小孢子胚诱导培养基中添加3种组蛋白去乙酰化酶抑制剂——曲古抑菌素A(TSA)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)和丁酸钠(NaB)来促进其小孢子的胚胎发生和植株再生.这3种抑制剂对3种青梗菜的小孢子胚胎发生和直接成苗均有促进作用.TSA对3种青梗菜'421','424','426'的小孢子胚胎发生最佳的浓度为0.075、0.05、0.025μM.SAHA对'421','424','426'的小孢子胚胎发生最佳的浓度为0.05、0.075和0.025μM.2μM NaB处理对于3种青梗菜的小孢子胚胎发生的促进效果最好.'421'的小孢子在加入0.05μM SAHA的NLN-13培养基中胚诱导率直接成苗率最高为75.01％.0.05μM TSA和0.5μNaB浓度下的'424'小孢子胚直接成苗率最高分别为78.33％和78.79％.0.5μM NaB浓度下的'426'小孢子胚直接成苗率最高为88.36％.

摘要： 目的：研究组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂(TSA和SB)对鼻黏膜上皮细胞表达IL-6、IL-8和抗菌肽LL37的影响.rn 方法：体外培养鼻黏膜上皮细胞,同时培养下呼吸道上皮细胞系NCI-H292细胞作为平行对照;利用HDACs抑制剂TSA或SB抑制上皮细胞HDACs活性,然后利用Poly(I∶C)刺激鼻黏膜上皮细胞,实验分六组:TSA单独刺激组;SB单独刺激组;Poly(I∶C)单独刺激组;TSA+Poly(I∶C)联合刺激组;SB+Poly(I∶C)联合刺激组;上皮细胞单独培养组.刺激24h后收集细胞上清、提取细胞总RNA和细胞总蛋白，利用ELISA检测HDACs抑制剂对不同组鼻黏膜上皮细胞表达IL-6和IL-8水平的影响；利用荧光定量PCR方法检测不同刺激因素对上皮细胞表达抗菌肽LL37的影响；通过western-blot方法分析抑制HDACs活性对LL37蛋白表达的影响。rn 结果：荧光定量PCR的结果显示TSA(200nM)和SB(4mM)能够诱导LL37基因的表达，并且这种促进作用是不依赖于Poly(I:C)的刺激；western-blot的结果显示TSA和SB可诱导NCI-H292细胞LL37蛋白表达增加，而对鼻黏膜上皮细胞LL37蛋白的表达无明显影响；ELISA检测显示TSA或SB作用于上皮细胞后能够显著抑制Poly(I:C)诱导的鼻黏膜上皮细胞IL-6和IL-8的表达。rn 结论：HDACs抑制剂SB和TSA能够直接诱导呼吸道上皮细胞LL37基因的表达，同时可诱导LL37蛋白在下呼吸道黏膜上皮细胞的表达；SB和TSA能够抑制鼻黏膜上皮细胞表达IL-6和IL-8。

摘要： 目的：明确组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)1、2、3、4、11在霍奇金淋巴瘤(HL)中的表达和细胞定位,为进一步研究HDACs在HL发病机制中的作用特征以及开展选择性HDACis对HL的治疗奠定基础. 方法：应用免疫组化的方法测定用测石蜡包埋15例HL中HRS细胞及其周围反应性增生的淋巴细胞及正常淋巴组织中HDAC1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11的表达. 结果：HDAC1,2,3在HL肿瘤细胞和周围反应性增生的淋巴细胞核表达,HDAC4和HDAC11在肿瘤细胞不表达或低表达,而在周围反应性增生的淋巴细胞内强表达.HDAC1表达低和较差的预后有关,未发现其他HDACs和预后的相关性. 结论：HDACs在HL中的表达有特征性和表达模式,进一步研究HDACs在HL发病机制中的作用特征以及开展选择性HDACis对HL的治疗有重要意义.

摘要： 维甲酸(Retinoic acid,RA)是维生素A的衍生物,RA与细胞核受体RAR结合形成复合物,通过识别DNA上的维甲酸反应原件(Retinoic Acid Response Element,RARE)来调控靶基因的转录.HDAC4/5为二类组蛋白去乙酰化酶，其催化组蛋白的去乙酰化作用，与基因转录抑制密切相关。有研究报道，在未分化的成肌细胞，HDAC4/5可与组蛋白甲基化转移酶共同作用，使得组蛋白H3第9/27号赖氨酸发生甲基化，抑制MyoD与MEF2基因转录，从而抑制成肌分化。本课题组前期研究结果显示，利用RA给孕鼠灌胃可诱发胎鼠舌畸形。而维甲酸诱导的舌发育异常中，HDAC4/5表达增加。我们试图探究维甲酸（RA）是否通过调控HDAC4/5的表达，通过表观遗传学的机制导致舌肌的发育障碍。

摘要： 靶点抗肿瘤药物早已成为当今抗肿瘤新药研发的重点,但是目前上市或处在临床试验阶段的多靶点药物,其多靶点效应往往是随机的,靶点之间可能并不存在协同作用,进而不能有效发挥多靶点药物的优势,因此通过合理的药物设计有效的整合多靶点优势成为当下新型多靶点抑制剂研发的热点.据文献报道,组蛋白去乙酰化酶抑制剂和微管蛋白抑制剂具有显著的协同抗肿瘤作用,本课题组前期以HDAC抑制剂MGCD0103为母核,融合另一抗肿瘤靶点——微管聚合抑制剂Colchicine的关键药效团,合成一系列对HDAC/Tubulin双靶点具有潜在抑制活性的化合物.本实验旨在分子、细胞和整体动物水平对这一系列化合物的抗肿瘤活性进行评价，并对其作用机制进行研究。以组蛋白去乙酰化酶抑制剂MGCD0103和微管抑制剂Colchicine为母核设计的双靶点抑制剂ZX-1302，不仅保持了MGCD0103对组蛋白去乙酰化酶的抑制作用，而且具有对微管聚合的抑制作用，因此较母核药物表现出更为显著的抗肿瘤活性。本研究为此类药物的设计合成提供了实验依据，为多靶点药物的研发提供了新的思路。

摘要： 目的:设计、合成新型HDACs抑制剂,并从中筛选出高活性、高亚型选择性抗肿瘤先导化合物进行创新药物的研究与开发.方法:以前期设计合成的N-羟基肉桂酰胺类HDACs抑制剂14a(ACS Med.Chem.Lett.2013,4,235–238)为先导进行结构改造和优化,并对得到的衍生物进行体外抑酶活性和抗肿瘤细胞增殖活性实验以及裸鼠体内抗肿瘤活性研究.结果:代表性化合物11r的体内、外抗肿瘤活性均优于上市药物SAHA,并且显示了极强的HDAC1/3亚型双重选择性.结论:本研究首次报道了一类具有口服抗癌活性的N-羟基肉桂酰胺类HDAC1/3双重选择性抑制剂.

摘要： 目的:设计、合成新型HDACs抑制剂,并从中筛选出高活性、高亚型选择性抗肿瘤先导化合物进行创新药物的研究与开发.方法:以前期设计合成的N-羟基肉桂酰胺类HDACs抑制剂14a(ACS Med.Chem.Lett.2013,4,235–238)为先导进行结构改造和优化,并对得到的衍生物进行体外抑酶活性和抗肿瘤细胞增殖活性实验以及裸鼠体内抗肿瘤活性研究.结果:代表性化合物11r的体内、外抗肿瘤活性均优于上市药物SAHA,并且显示了极强的HDAC1/3亚型双重选择性.结论:本研究首次报道了一类具有口服抗癌活性的N-羟基肉桂酰胺类HDAC1/3双重选择性抑制剂.

摘要： 目的:设计、合成新型HDACs抑制剂,并从中筛选出高活性、高亚型选择性抗肿瘤先导化合物进行创新药物的研究与开发.方法:以前期设计合成的N-羟基肉桂酰胺类HDACs抑制剂14a(ACS Med.Chem.Lett.2013,4,235–238)为先导进行结构改造和优化,并对得到的衍生物进行体外抑酶活性和抗肿瘤细胞增殖活性实验以及裸鼠体内抗肿瘤活性研究.结果:代表性化合物11r的体内、外抗肿瘤活性均优于上市药物SAHA,并且显示了极强的HDAC1/3亚型双重选择性.结论:本研究首次报道了一类具有口服抗癌活性的N-羟基肉桂酰胺类HDAC1/3双重选择性抑制剂.

摘要： 目的:设计、合成新型HDACs抑制剂,并从中筛选出高活性、高亚型选择性抗肿瘤先导化合物进行创新药物的研究与开发.方法:以前期设计合成的N-羟基肉桂酰胺类HDACs抑制剂14a(ACS Med.Chem.Lett.2013,4,235–238)为先导进行结构改造和优化,并对得到的衍生物进行体外抑酶活性和抗肿瘤细胞增殖活性实验以及裸鼠体内抗肿瘤活性研究.结果:代表性化合物11r的体内、外抗肿瘤活性均优于上市药物SAHA,并且显示了极强的HDAC1/3亚型双重选择性.结论:本研究首次报道了一类具有口服抗癌活性的N-羟基肉桂酰胺类HDAC1/3双重选择性抑制剂.

摘要： 本发明涉及一种蛋白去乙酰化酶、蛋白酶体双靶点抑制剂及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其制备方法和应用，所述化合物具有如通式I所示，本发明化合物具有较好的抗组蛋白去乙酰化酶的活性、抗蛋白酶体活性和抗肿瘤细胞增殖的活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常或蛋白酶体异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明还涉及含有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

摘要： 本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途，药理实验表明，本发明化合物对HDAC6酶具有选择性抑制作用，对多种肿瘤细胞显示较高抗增殖活性，对正常细胞毒性低，潜在心脏毒性小。且对神经细胞具有保护作用，药代特征理想，具有较高的血脑屏障通特性。本发明化合物作为高效低毒抗肿瘤或神经退行性疾病治疗剂具有深入开发前景。所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物结构通式如下：

摘要： 本发明公开了一种取代嘌呤‑9‑乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I的结构。本发明的化合物对于HDAC有较强的抑制活性，可预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

摘要： 本发明公开了一种式Ⅰ所示新的脯氨酰羟化酶与组蛋白去乙酰化酶双重抑制剂及其制备方法和应用，通过同时抑制脯氨酰羟化酶(PHD)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，起到选择性提高乏氧诱导因子‑2α(HIF‑2α)水平，有望成为新的辐射防护药物。

摘要： 本发明涉及一种具有DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用，一种异羟肟酸衍生物或其药学上可接受的盐，异羟肟酸衍生物结构式如式Ⅰ所示：

摘要： 本发明涉及一种蛋白去乙酰化酶、蛋白酶体双靶点抑制剂及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其制备方法和应用，所述化合物具有如通式I所示，本发明化合物具有较好的抗组蛋白去乙酰化酶的活性、抗蛋白酶体活性和抗肿瘤细胞增殖的活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常或蛋白酶体异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明还涉及含有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

摘要： 本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途，药理实验表明，本发明化合物对HDAC6酶具有选择性抑制作用，对多种肿瘤细胞显示较高抗增殖活性，对正常细胞毒性低，潜在心脏毒性小。且对神经细胞具有保护作用，药代特征理想，具有较高的血脑屏障通特性。本发明化合物作为高效低毒抗肿瘤或神经退行性疾病治疗剂具有深入开发前景。所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物结构通式如下：

摘要： 本发明公开了一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I的结构。本发明的化合物对于HDAC有较强的抑制活性，可预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

摘要： 本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶和可溶性环氧化物水解酶双重抑制剂的应用。本发明提供的化合物具有式I所示结构的。本发明提供的化合物对HDAC和人源sEH(HsEH)的抑制活性高，副作用小，能够作为HDAC和sEH抑制剂用于制备治疗组蛋白去乙酰化酶和可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。

摘要： 本发明公开了一种式Ⅰ所示新的脯氨酰羟化酶与组蛋白去乙酰化酶双重抑制剂及其制备方法和应用，通过同时抑制脯氨酰羟化酶(PHD)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，起到选择性提高乏氧诱导因子‑2α(HIF‑2α)水平，有望成为新的辐射防护药物。