杂质谱

摘要： 杂质研究是药品质量控制的热点,也是当前药品注册审评审批中所关注的重点。随着药物分析、检测技术的提高,药品质量标准中对杂质的控制水平也不断提高,进而对杂质分析中特定杂质的定位、定量以及复杂分析方法的转移、评价提出了新的挑战。采用适宜的杂质对照品可以较好地解决上述难题。本文以杂质或组分相对复杂的抗感染药物为例,重点介绍了中检院通过研制特定杂质对照品和混合杂质对照品,尝试解决上述问题的思路,提出杂质对照品的研发策略,并阐述目前存在的问题和今后的发展方向。

摘要： 目的比较不同剂型克拉霉素口服固体制剂的质量,并完善质量标准。方法采用法定检验方法结合探索性研究对不同剂型249批次克拉霉素口服固体制剂进行检验。结果按法定标准检验,249批次样品的合格率为99.6%,不合格项目为干燥失重。采用新建立的杂质谱分析方法,确证了各杂质的结构;不同生产企业溶出曲线存在较大差异;高温会加速主成分降解,高湿条件下样品中水分增大。结论克拉霉素胶囊平均溶出量略低于片和分散片,克拉霉素颗粒的总杂质高于其他剂型。克拉霉素口服固体制剂总体质量较好;现行质量标准有待提高,建议增/修订有关物质检查方法;统一克拉霉素片、分散片、胶囊溶出方法;严格控制药品生产、流通、贮藏过程中的温湿度。

摘要： 目的 建立高效液相色谱法用于同时测定头孢哌酮钠原料药中小分子杂质及指针性聚合物杂质。方法 采用Agilent Eclipse XDB-C18 (150 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以乙腈-三乙胺醋酸溶液为流动相进行梯度洗脱,流速:1.0 mL/min,紫外检测波长:254 nm;柱温:30°C;进样量:30μL。通过强力试验(头孢哌酮钠高浓度溶液室温放置30d)归属杂质来源,对新方法进行了验证。采用LC-MS对新未知杂质的结构进行了推测,其中一个分子量为791 Da的杂质可以作为合成工艺中的指针性聚合物杂质。结果 该方法可以有效分离头孢哌酮钠中小分子杂质A、B、C、D、E、F和两个新未知杂质,各已知杂质之间的分离度均大于1.5。头孢哌酮及杂质A、B、C、D、E、F在各自的线性范围内线性关系良好(r>0.9990,n=6),相对校正因子分别为0.86、0.86、0.40、1.14、0.77和1.19,检测限分别为9.06、1.86、8.11、0.62、0.52、0.54和10.05 ng,定量限分别为18.12、18.60、16.22、2.05、1.75、18.16和20.10ng,低、中、高3种浓度的平均回收率(n=9)分别为102.0%、97.9%、100.7%、98.1%、100.6%和98.9%,RSD分别为1.5%、1.2%、2.5%、1.5%、0.6%和0.7%。结论 本方法可以同时控制头孢哌酮钠中目前已知的全部小分子杂质和聚合物指针性杂质。

摘要： 目的建立乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液杂质谱,并对已知杂质进行毒性预测。方法参照《中华人民共和国药典》(2015年版)左氧氟沙星有关物质的检查方法对乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液杂质谱进行研究,结合处方与工艺分析杂质来源及归属,研究处方中含金属络合剂对本品杂质的影响程度;同时采用ADME/T性质预测软件对已知的相关杂质进行毒理性质参数预测。结果乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液杂质谱中主要有8个杂质,4个降解杂质为杂质B、E、F、G和4个未知工艺杂质,制剂中检出杂质主要来源于原料,E为原料生产控制的关键杂质,G为制剂质量控制的关键光降解杂质,各杂质均存在不同程度的毒性。结论乳酸左氧氟沙星杂质谱的建立可为乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的一致性评价提供数据参考。

摘要： 目的:对亮菌甲素注射剂杂质谱进行研究。方法:采用液质联用技术对注射用亮菌甲素和亮菌甲素注射液中有关物质的结构进行解析,结合强制降解试验,推测各杂质的来源,并利用ADMET Predictor软件预测各杂质毒性。结果:亮菌甲素与相邻杂质及各杂质之间分离良好。推测了亮菌甲素注射剂杂质谱中10个杂质的结构,其中杂质1~5来源于碱降解,杂质6、杂质7来源于光降解,杂质8为原料引入,杂质9、杂质10为亮菌甲素与辅料丙二醇反应的产物。软件预测结果显示,亮菌甲素、杂质8的预测毒性很低,风险低;其他杂质可能具有一定的潜致敏性、染色体畸变、生殖毒和肝脏不良反应。结论:通过对亮菌甲素注射剂杂质谱研究,推测了杂质的结构、来源及其毒性,为其生产工艺和质量控制提供依据。

摘要： 在头孢菌素类药物杂质谱的控制中,对聚合物类杂质的分析是其最薄弱环节。7-氨噻肟头孢菌素是第三代头孢菌素的典型代表,也是当前仿制药一致性评价的热点品种。本文通过回顾近年来对7-氨噻肟头孢菌素聚合物分析取得的进展,归纳总结该类头孢菌素的聚合反应特性、聚合物特性和常见的聚合物衍生物/降解物,试图解决LC-MS分析聚合物结构中的常见困惑,形成对该类抗生素聚合物分析相对系统的策略与方法。

摘要： 头孢菌素是临床中最重要的一类β-内酰胺抗生素,是当前国内仿制药一致性评价的热点品种。鉴于对头孢菌素聚合物类杂质的分析是药物杂质谱控制中的最薄弱环节,而头孢菌素的聚合反应与其3位侧链和7位侧链的结构密切相关,在对7-氨噻肟头孢菌素的聚合物进行了专门讨论的基础上,本文根据头孢菌素7位侧链和3位侧链的特点,回顾近年来对除7-氨噻肟头孢菌素以外的头孢菌素聚合物分析取得的进展,归纳总结它们的聚合反应特性、聚合物特性等,进而形成对头孢菌素聚合物分析的完整策略。

摘要： 目的对头孢硫脒原料及制剂中杂质进行定性分析,比较原料晶型的异同。方法采用HPLC及柱切换HPLCMS方法对4个厂家头孢硫脒原料以及12个厂家注射用头孢硫脒杂质谱进行分析。采用粉末X-射线衍射方法对原料晶型进行分析。结果共检出6种主要杂质,并对杂质的结构及来源进行了分析,确认了关键指针性杂质。测定了不同厂家原料的晶型。结论对头孢硫脒杂质以及晶型的分析可用于监控原料及制剂降解情况以及工艺控制的合理性。

摘要： 在青霉素类药物杂质谱的控制中,对聚合物类杂质的分析是最薄弱环节,本文对近年来青霉素类抗生素在聚合物分析中取得的进展进行了综述。凝胶色谱-柱切换-质谱分析技术的广泛应用,使得人们对青霉素的聚合反应机理、结构等的认知不断完善,已逐渐形成了相对系统的聚合物分析策略与方法。通过理论计算结合强制聚合反应是进行聚合物分析的较理想方案;利用LC-MS在线分析技术,通过选择适宜的质谱条件获取聚合物聚合位点的结构信息,是推测聚合物结构的最有效途径;通过对各类聚合物质谱裂解规律的系统总结,有助于对聚合物结构的解析。

摘要： 目的 评价国产注射用阿莫西林钠克拉维酸钾的质量现状,并提出改进建议。方法 法定标准检验结合探索性研究,对产品的杂质谱、克拉维酸聚合物及其他荧光杂质、复溶行为、成盐率、包材密封性等进行比较研究。结果 212批次样品法定标准检验均符合规定;采用建立的杂质分析方法,对主要杂质的结构与来源进行确证;证明水分和温度易促进主成分的降解;此外,应严格控制原料成盐过程中的工艺参数,控制成盐剂的残留量;并关注包材密封完整性对产品全生命周期的影响。结论 注射用阿莫西林钠克拉维酸钾总体质量较好,现行质量标准有待提高。

摘要： 双氯芬酸钠(钾)国际上广泛使用的强效解热镇痛及非街体消炎药，用于急慢性风湿性关节炎、痛经、感冒、头痛等症。但其有关物质及杂质安全性研究较少，存在隐患，因此本文对双氯芬酸类制剂的有关物质及杂质安全性进行了研究。目的:通过对国产双氯芬酸钠缓释胶囊和双氯芬酸钾片进行国家基本药品质量评价,考察研究该类制剂的有关物质和杂质谱情况,分析杂质降解机理,并提出切实有效的提高药品质量的措施.方法:用英国药典液相色谱条件分析国产双氯芬酸制剂的杂质谱,通过定向合成制备杂质对照品并结合各厂家杂质分布进行降解机理推断,采用美国药典质量平衡法进行杂质标化,并通过IC50研究杂质细胞毒性.结果:双氯芬酸结构中存在不稳定因素,主要有关物质均为降解杂质,并分析出了双氯芬酸杂质的引入途径和降解机理.研究得到5种双氯芬酸制剂的杂质对照品,并进行了标化和毒性研究.发现双氯芬酸制剂与乳糖存在配伍禁忌,可生成杂质A.双氯芬酸制剂的主要有关物质为杂质B、C,且在所有已知杂质中这2个杂质的毒性最大,其含量在不同企业间存在显著差别.制剂在水和光照存在下易降解生成等量的杂质B、C,即使市场流通中的双氯芬酸制剂在光照和高湿条件下这2种有关物质也会迅速增加.此外在制剂中还发现双氯芬酸过度氧化生成的杂质F和与甲醇酯化生成的杂质G.结论:双氯芬酸制剂易受水分和光照影响而降解,建议企业在生产中避光操作,并采用遮光性强,密闭性好的复合包装.制剂在包衣生产中可能会和残留的微量甲醇接触并生成杂质,建议企业对有机溶剂和成品进行残留溶剂甲醇的控制.综合分析,按现行质量标准检验,国产双氯芬酸钠缓释胶囊和双氯芬酸钾片的有关物质均符合规定,药品安全质量可控.但不同企业药品间的杂质含量仍存在较大差异,可通过一系列措施提高药品质量.

摘要： 目的:结合合成工艺分析美索巴莫的杂质谱,并研究其可能的降解途径.方法:采用HPLC法测定样品及经酸、碱、氧化、光、热等强制破坏试验和高温、高湿、光照等影响因素试验后的样品.结果:美索巴莫在高温(60°C)、高湿(RH92.5％)和光照(4500Lx)条件下基本稳定;在碱强制破坏试验条件下易水解,在酸、碱、热等强制破坏试验条件下易发生重排反应,在氧化、光等强制破坏试验条件下基本稳定.结论:美索巴莫样品中的主要杂质为愈创木酚甘油醚和3-(2-甲氧苯氧基)-1,2-丙二醇-2-氨甲酸酯;潜在的降解途径为酯键的水解及重排.

摘要： 目的:考察国产双氯芬酸钠缓释胶囊和双氯芬酸钾片的有关物质和杂质谱情况.方法:用液相色谱法分析双氯芬酸制剂有关物质,制备并合成杂质对照品,并进行标化和细胞毒性IC50研究.结果:双氯芬酸制剂易降解,且主要降解杂质B、C毒性最大.结论:双氯芬酸制剂质量差异大,应加强对有关物质的质量控制.

摘要： 目的:对不同生产工艺氨苄西林钠的杂质谱进行对比研究.方法:采用氨苄西林钠有关物质测定方法,并进行破坏试验,对各杂质溯源.以190批次注射用氨苄西林钠有关物质检测结果为依据,考察不同工艺产品的杂质情况.结果:氨苄西林钠中已确定结构的杂质有7个.溶媒结晶样品杂质个数最少且杂质量明显低于其他两种工艺样品,冷冻干燥样品次之,喷雾干燥样品杂质个数最多.结论:不同工艺注射用氨苄西林钠所含杂质的种类、数目及含量均存在差异,原料药生产工艺是影响产品杂质的重要因素.

摘要： 本文建立了用于研究庆大霉素C1a杂质谱的HPLC-ESI-IT-MSn方法,并对检出杂质结构进行快速推定.用宽pH范围的Gemini NX C 18(4.6rnm× 150mm,5μm)色谱柱,以[水-氨水-冰醋酸(96:3.6:0.4)]-甲醇(85:15)为流动相,用ESI-IT-MSn检测(质谱条件:ESI离子源,离子源温度350°C,雾化室压力275.8kPa,干燥气流速10L/min,正离子检测方式),该色谱条件能将庆大霉素C1a与主要杂质分离,从庆大霉素C1a原料中检出13个杂质,对其中12个的结构进行了归属.通过与杂质对照品的色谱保留时间、一、二级质谱比较,对已知杂质进行了鉴定;借助总结出来的氨基糖苷类抗生素的特征裂解碎片离子和质谱裂解规律,根据一级、二级质谱或多级质谱信息,对无杂质对照品的未知杂质结构进行推导,结果显示,庆大霉素C1a样品中含有庆大霉素A、庆大霉素B、西索米星、小诺霉素、威达米星或它们的同分异构体和同系物,并含有庆大霉素C1a或上述杂质的降解产物.该方法可以用于庆大霉素C1a的工艺优化和质量控制.

摘要： 目的：评价国产西罗莫司胶囊的质量.方法：按照2016年度国家药品评价性抽验计划总体要求,采用现行质量标准检验结合探索性研究,综合评价产品的质量及现行质量标准对产品质量的可控性.结果：法定检验结果显示5件西罗莫司胶囊合格率为100％.探索性研究提示现行标准不能有效控制制剂工艺及储藏过程中可能产生的开环降解杂质和氧化物杂质.通过探索性研究,新建了完善的杂质谱分析方法.结论：目前国产西罗莫司胶囊的质量能符合现行标准要求;而探索性研究提示现行标准存在缺陷,不能全面反映产品的质量,需进一步完善.

摘要： 目的:通过对上市注射用头孢呋辛钠检验与研究,从安全性、有效性和质量可控性等方面对其进行全面质量分析评价.方法:依据现行法定质量标准,对全国范围内的注射用头孢呋辛钠进行标准检验,运用多种统计学方法,分析国内注射用头孢呋辛钠的质量总体水平,比较不同生产企业产品质量;根据专题调研、文献检索和标准检验结果及分析等情况,开展了有关物质、头孢呋辛聚合物、残留溶剂、2-乙基己酸、不同生产工艺与稳定性等5个方面的探索研究.结果:本次抽验中涉及的169批次样品标准检验,不合格率为3.0％.其中,2批样品性状不符合规定,4批溶液的颜色超标,1批溶液的澄清度不符合规定.建立了本品杂质谱,明确杂质A、B、C、D、H、I及另26种未知杂质为国内注射用头孢呋辛钠的主要杂质种类及其量值,并建立各企业的本品的杂质谱;建立了新的TSK凝胶色谱法对169批样品进行头孢呋辛聚合物的测定;国内头孢呋辛钠原料残留溶剂控制较好,2-乙基己酸的残留控制在较低范围内;高纯氮气保护工艺更优.结论:注射用头孢呋辛钠现行标准可行,质量状况较好,企业生产工艺成熟,质量总体水平稳定性好,但有提升空间.建议继续提高质量标准,确认杂质种类,并对主要杂质分别设定控制指标;采用更具灵敏度和准确度的方法检查头孢呋辛聚合物;采用客观量化的技术手段及方法,对溶液的颜色进行检查;高纯氮气保护工艺更优,应督促有关企业积极改进生产工艺,优选工艺参数,提高本品的稳定性,保证药物安全有效和质量可控;开展针对溶液颜色的专项检查,并加强流通使用环节的环境控制.

摘要： 目的：阐述多肽类药物的杂质控制现状,及国内外研究进展,为控制多肽类药物的质量提供参考.方法：本文结合国内外的相关指导原则,并收集汇总相关文献资料,进行归纳总结,就多肽类药物有关物质控制方面的内容,进行综述.结果及结论：合成多肽有关物质控制常采用的检测方法为HPLC,CE和LC-MS,应重视多肽类药物有关物质的研究,结合药物有关物质控制的最新理念“杂质谱”对合成多肽类药物有关物质进行深入研究.

摘要： 目的:为了更好地评价国内目前市场上流通使用的盐酸昂丹司琼注射剂质量情况,方法:首先依据药典对所有抽验样品进行了标准检验,然后根据该品种的特性及处方工艺情况开展了探索性研究,包括杂质谱、稳定性等项目.在获得大量实验数据的基础上,采用MiniTab软件对海量数据进行了统计分析,并对不同企业产品质量进行了风险评估.结果:通过标准检验发现,盐酸昂丹司琼注射液合格率为98.92％,注射用盐酸昂丹司琼和盐酸昂丹司琼氯化钠注射液合格率均为100％；通过探索性研究发现了一些问题.结论:盐酸昂丹司琼注射液和注射用盐酸昂丹司琼现行检验标准基本可行.盐酸昂丹司琼注射液样品的质量状况较好.

摘要： 本发明提供了一种中心切割二维液相色谱质谱分离分析系统及杂质鉴定方法，包括一维馏分收集、难挥发性盐去除、药物杂质洗脱和色谱柱再生四个阶段，其特征在于，包括液相色谱泵、自动进样器、转换阀、液相色谱柱、捕集柱、紫外检测器、质谱检测器、废液接收装置；所述液相色谱泵包括第一液相色谱泵和第二液相色谱泵。该方法适用于酸性离子对试剂和缓冲盐的脱除，用于药物及其杂质结构的在线鉴定。本方法即不改变药典记录的药物杂质分离方法，又避免了离线收集馏分和除盐的复杂程序，实现了药物杂质的在线鉴定，为用难挥发性流动相分离药物杂质的药物品种提供了杂质鉴定的新途径。

摘要： 本发明公开了基于气相色谱‑质谱联用对电子特气中杂质气体检测方法，具体步骤如下：在全谱扫描模式下对含杂质气体的标准样品进行测定，确定各杂质气体的特征定量及定性离子峰，建立各杂质气体的质谱库；根据各杂质气体的特征定量及定性离子峰，在SIM模式下测定含杂质气体的标准样品，根据各杂质气体的峰面积确定含量，本发明适用于气相色谱‑质谱联用，通过利用色谱分离方法和质谱检测器串联，完成进样后的自动检测分析，能够在质量数1‑500amu范围内对杂质气体进行全谱扫描，并可同时利用杂质气体特征离子峰在SIM模式条件下完成高精度扫描，该分析检测方法可应用于高纯磷烷、高纯砷烷及其它高纯气体中杂质的分析检测，具有通用性和普适性。

摘要： 本发明公开了一种基因毒杂质1,3‑二氯‑2‑丙醇的气相色谱质谱联用分析方法，包括：(1)样品经前处理制得样品溶液，其中以全氟丙酸作为衍生化试剂；(2)采用气质联用仪器对所述样品溶液进行检测，以确定样品中1,3‑二氯‑2‑丙醇杂质的含量。本方法线性好，专属性强，精密度好，准确度高，灵敏度高，可快速准确的测定1,3‑二氯‑2‑丙醇的含量。

摘要： 本发明提供一种使用电感耦合等离子质谱技术测定OTC软胶囊中元素杂质的方法，该方法本依据不同产品日服用最大剂量和元素的每日允许暴露量(PDE)，可以建立具有良好灵敏度、准确度的ICP‑MS检测方法；可以用ICP‑MS测定OTC胶囊中的Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Ag、Tl、Au、Ir、Mo、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Sb、Sn、Ba、Cr、Cu、Li、Se等元素杂志，该法能够满足OTC胶囊中多种重金属元素的测定要求，有较好的准确度和精密度，也具有较好的重复性。

摘要： 本发明涉及一种厄贝沙坦中潜在基因毒性杂质的LCMS检验方法，包括将空白溶液、对照品溶液和供试品溶液注入液相色谱质谱联用仪，记录色谱图。本发明提供的厄贝沙坦中潜在基因毒性杂质的LCMS检验方法通过高效液相色谱质谱联用法施行，能够灵敏地、准确地检验厄贝沙坦中潜在基因毒性杂质，参照中国药典相关内容在系统专属性、检测限与定量限、线性与范围、溶液稳定性、精密度、准确度、耐用性方面进行了验证且在上述各方面均符合要求。

摘要： 本发明涉及特种气体中杂质的质谱检测分析装置及方法，包括依次串接的高压减压调控单元、减压进样单元、高真空调压单元，高压减压调控单元包含减压阀以及与其串接的压力控制器，减压阀的进口连接至样品瓶，压力控制器的出口与减压进样单元串接；高真空调压单元包含以并联方式设置的调压部件一、调压部件二，调压部件一和调压部件二的进口分别与减压进样单元的出口连接，调压部件一的出口与四级杆质谱仪串接，四级杆质谱仪连接质谱工作高真空系统；质谱工作高真空系统包含分子泵以及与其串接的前级泵，分子泵的进口与四级杆质谱仪串接；调压部件二的出口与前级泵连接。可针对磷烷砷烷等剧毒气体中1～200amu杂质进行全谱分析检测。

摘要： 本发明涉及一种方法，其适用于生物组织样品的质谱数据的质量控制及信号校正并基于对谱中观察到的化学背景信号的分析。它利用以下事实：化学背景信号包含来自多个聚合物分子的成分，其化学结构具有很强的规律性。这些规律性意味着观察的质量具有一定的统计分布，其分别为分子种类的特征。通过分析这些统计特性，可以检测和校正可能存在的任何质量位移。

摘要： 本发明公开了一种妥布霉素原料及相关制剂杂质谱的分析方法，采用柱后衍生化‑高效液相色谱荧光检测法。本发明的分析方法采用柱后衍生化‑高效液相色谱荧光检测(HPLC‑FLD)法，具有反应速度快、衍生化试剂不干扰测定等优点，并且经色谱条件的筛选和优化，可有效分离工艺杂质和降解杂质，同时灵敏度较高；对基质复杂的样品，如混悬型滴眼液、眼膏等分析，结果证实方法专属性良好，可推广性强。

摘要： 本发明基于埃索美拉唑镁杂质谱提供了一种可以有效分离埃索美拉唑镁中已知和潜在杂质的方法，埃索美拉唑主峰的保留时间在15分钟左右，各杂质峰之间的分离度大于1.5，主峰理论塔板数N≥3000，主峰拖尾因子0.8≤T≤1.2，峰型良好。方法主要采用C8色谱柱(250mm×4.6nm,5μm)，UV检测器，检测波长为280nm，柱温为25°C，流动相流速为1.5mL/min,进样体积为20μl；流动相A：乙腈：乙酸铵＝1:3，氨水调节pH＝7.5；流动相B：乙腈：乙酸铵＝6:4，氨水调节pH＝7.5。实验证明该方法是可以有效将杂质谱中的12种杂质和主峰成功分离，并实现有效的检测，可以用于埃索美拉唑镁原料药的生产过程中质量监控。

摘要： 本发明公开了一种妥布霉素原料及相关制剂杂质谱的分析方法，采用柱后衍生化‑高效液相色谱荧光检测法。本发明的分析方法采用柱后衍生化‑高效液相色谱荧光检测(HPLC‑FLD)法，具有反应速度快、衍生化试剂不干扰测定等优点，并且经色谱条件的筛选和优化，可有效分离工艺杂质和降解杂质，同时灵敏度较高；对基质复杂的样品，如混悬型滴眼液、眼膏等分析，结果证实方法专属性良好，可推广性强。