基因毒性杂质

摘要： 目的 建立高效液相色谱法测定盐酸布替萘芬中两种基因毒性杂质1-氯甲基萘和对叔丁基苄氯的残留。方法 色谱柱YMC Triart C_(18)(4.6×250 mm,3μm),流动相0.1%磷酸水溶液∶乙腈=45∶55,流速1.0 mL·min^(-1),紫外检测波长220 nm。结果 1-氯甲基萘、对叔丁基苄氯保留时间、分离度良好,空白无干扰。一定浓度范围内,1-氯甲基萘、对叔丁基苄氯线性关系良好,r分别为0.9998、0.9997。1-氯甲基萘的加标回收率(n=9)范围为90.21%~94.69%,RSD为1.4%;对叔丁基苄氯的加标回收率(n=9)范围为89.13%~93.59%,RSD为1.7%。结论 本法操作简便,测定结果准确,重复性好,可用于盐酸布替萘芬中两种基因毒性杂质1-氯甲基萘和对叔丁基苄氯的检测,为药品质量的控制提供了重要参考依据。

摘要： 对近年来盐酸二甲双胍类药物中杂质的测定方法进行综述。盐酸二甲双胍类药物中的杂质主要有双氰胺、二甲胺以及由二甲胺形成的亚硝胺类基因毒性杂质等。测定方法主要有高效液相色谱(HPLC)法、离子色谱(IC)法、高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法和气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法,其中高效液相色谱法主要用于测定双氰胺,衍生化-高效液相色谱法和离子色谱法主要用于测定二甲胺,HPLC-MS/MS法和GC-MS/MS法主要用于测定亚硝胺类基因毒性杂质。该综述旨在为盐酸二甲双胍类药物中杂质的测定提供参考。

摘要： 分析了碳[^(13)C]-尿素生产过程中基因毒性杂质的产生机理,并针对杂质的来源提出了相应的去除方法,以优化碳[^(13)C]-尿素生产工艺。

摘要： 建立高效液相色谱–质谱联用法同时测定盐酸二甲双胍肠溶片中6种N-亚硝胺类基因毒性杂质(N-亚硝基二甲胺、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸、N-亚硝基二乙胺、N-亚硝基乙基异丙胺、N-亚硝基二异丙胺和N-亚硝基二丁胺)。采用ACE C_(18)柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.1%甲酸水–甲醇,流量为0.6 mL/min,梯度洗脱,柱温为40°C,采用正离子多反应监测(MRM)模式,以大气压化学电离源为离子源。6种N-亚硝胺类基因毒性杂质的质量浓度在各自的线性范围内与色谱峰面积线性关系良好,相关系数均不小于0.9995。检出限和定量限分别为0.0337~0.03389 ng/mL和0.10076~0.10268 ng/mL。样品平均加标回收率为97.83%~103.33%,测定结果的相对标准偏差为1.19%~4.45%(n=9)。该方法专属性强,简单、快速、灵敏,适用于测定盐酸二甲双胍肠溶片中的N-亚硝胺类基因毒性杂质。

摘要： 目的建立替格瑞洛原料药中基因毒性杂质N的测定方法。方法采用高效液相色谱(HPLC),选用C_(18)色谱柱(Agilent Zorbax SB C_(18),150 mm×4.6 mm,5μm),乙腈为流动相A,磷酸盐缓冲液为流动相B,梯度洗脱,流速1.0 mL·min^(-1),检测波长210 nm,柱温35°C。结果上述色谱条件下,基因毒性杂质N与其他组分分离完全;在0.0107~0.0485μg·mL^(-1)浓度范围内,峰面积(A)与杂质N浓度(C)有良好的线性关系,回归方程为A=40722C+9.9875(r=0.9996),平均回收率为99.8%,RSD为0.61%。结论该方法稳定、可靠、重现性好,可用于替格瑞洛原料药中基因毒性杂质N的含量测定。

摘要： N-亚硝胺类基因毒性杂质是公认强致癌物之一,特别是缬沙坦事件发生后,更是引起了国内外药品监督管理机构的高度重视。本文对N-亚硝胺类基因毒性杂质进行了概述,介绍了其化学结构、毒理作用和国内外的标准规定控制情况,同时按方法分类整理了近年来国内外对药物中该类杂质的检测方法,包括高效液相色谱法、液相色谱-质谱联用法和气相色谱-质谱联用法等,为开发不同原料药及制剂剂型中该类杂质检测提供参考。

摘要： 目的 建立HPLC法测定注射用盐酸头孢吡肟中2-巯基苯并噻唑基因毒性杂质含量的方法。方法 HPLC法,采用Inertsil ODS-3柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以50 mmol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至6.25)-甲醇-80%乙腈(60:10:30,V/V/V)为流动相,等度洗脱,流速为1 mL/min,柱温为35°C,检测波长为320 nm,进样体积为10μL。结果 2-巯基苯并噻唑在浓度0.01~102.9μg/m L范围内,呈良好的线性关系,回归方程y=70652x+2167.2,相关系数r=0.9999;定量限为0.3 ng,检测限为0.1 ng,回收率均值(n=9)为91.7%。结论 本方法专属性强、准确、快捷、灵敏且耐用性良好,为测定注射用盐酸头孢吡肟中2-巯基苯并噻唑含量的有效补充检测与定量方法,并为该产品临床应用安全性提供保障。

摘要： 建立了泮托拉唑钠原料药中的基因毒性杂质水合肼的高效液相色谱-串联质谱(LC-MSMS)检测方法。采用反相色谱,以水-乙腈(含0.1%甲酸)为流动相,梯度洗脱,流速0.5 mL/min,以ESI正离子多反应监测(MRM)模式进行质谱检测。结果显示,水合肼的检测限和定量限可达到0.23、0.47 ng/mL,其在0.47~9.37 ng/mL浓度范围内线性关系良好(r=0.9999),准确度试验中低、中、高浓度回收率均在81.6%~90.9%之间。在3批次泮托拉唑钠原料药中均未检出水合肼。

摘要： 目的 建立测定头孢曲松钠中基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑含量的反相高效液相色谱法。方法 采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAX SB-Aq C18,4.6 mm×250 mm,5μm)的色谱柱,流动相为1%甲酸溶液-乙腈(60:40,V/V),流速0.5mL/min,检测波长320nm,柱温25°C。结果 定量限为0.5ppm(相当于样品浓度的百分比为0.00005%),检测限为0.15 ppm。2-巯基苯并噻唑在0.0051~0.2051μg/mL浓度范围内,线性方程为y=6.4195x-0.0098,r=0.9996>0.999。回收率为86.3%~102.3%(RSD<10.0%,n=9)。结论 该方法操作简便、专属性强、灵敏度高,可有效检出头孢曲松钠中2-巯基苯并噻唑的含量。

摘要： 采用化学衍生化-高效液相色谱法分别测定阿嗪米特原料药中潜在基因毒性杂质氯乙酰氯和氯乙酸。以2-硝基苯肼为衍生化试剂,经衍生化后以Thermo syncronis C18(250 mm×4.6 mm,5μm)为色谱柱,以0.1%磷酸水-乙腈为流动相进行梯度洗脱;柱温40°C,检测波长226 nm;流速1 mL/min。空白溶剂、衍生化试剂及阿嗪米特均不干扰待测物质出峰;氯乙酰氯和氯乙酸的检测限分别为7.5 ng/mL和15 ng/mL,均在30~300 ng/mL的范围内与色谱峰面积呈现良好的线性关系;加样回收率在87.37%~109.75%范围内。本研究所建立的两种方法专属性好、精密度好、灵敏度高、操作简便,可用于阿嗪米特原料药中潜在基因毒性杂质氯乙酰氯及氯乙酸的痕量测定。

摘要： 间乙炔基苯胺是厄洛替尼的重要中间体，该合成工艺会产生间乙炔基苯胺和4-(3-氨苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇等基因毒性杂质，因此需要通过高效液相色谱对该类型杂质进行控制。在研究间乙炔基苯胺的基因毒性杂质方法开发中,作者观察到了间乙烯基苯胺的保留时间与间乙炔基苯胺的比例的影响.与此同时,保留时间在两者之间的化合物4-(3-氨苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇的保留情况却没有发生改变.该现象说明化合物的保留时间除受自身性质、色谱系统外,还与混合物其他成分的含量有关;同时也表明通过化合物结构推测其保留,或者通过保留时间建立化合物数据库存在一定的风险.

摘要： 目的：建立液相色谱-质谱联用方法测定氟胞嘧啶中痕量基因毒性杂质N,N-二甲基苯胺的含量. 方法：采用色谱柱C18(2.1mm×100mm,1.8μm),以水(含0.1％甲酸)-甲醇(含0.1％甲酸)(95：5)为流动相,流速0.2mL·min-1,电喷雾离子化(ESI),正离子模式下MRM采集. 结果：基因毒性杂质N,N-二甲基苯胺浓度在0.4～10ng·mL-1范围内,与峰面积线性关系良好(r=0.9995);检测限为0.1ng·mL-1,定量限为0.4ng·mL-1;N,N-二甲基苯胺平均回收率(n=9)为101.3％.3批样品中N,N-二甲基苯胺的含量为0～0.02ppm. 结论：本方法灵敏、准确可行,可用于氟胞嘧啶中痕量基因毒性杂质N,N-二甲基苯胺含量的检测.

摘要： 建立了LC-MS法测定西他沙星中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯含量的方法.采用Agilent Poroshell 120 EC-C18色谱柱;流动相为纯水(0.1％甲酸):甲醇(V/V)=60:40;稀释剂为乙腈(0.1％甲酸):纯水(V/V)=50:10;柱温为40°C;进样体积为5μl;流速为0.4ml/min;采用正离子模式进行扫描.对甲苯磺酸甲酯测定浓度在0.76ng/ml～15.27ng/ml范围内,线性关系良好;对甲苯磺酸乙酯测定浓度在0.75ng/ml～15.01ng/ml范围内,线性关系良好.对甲苯磺酸甲酯的定量限为0.0038ng;对甲苯磺酸乙酯的定量限为0.0038ng.杂质回收率在限度浓度80％、100％和160％三个浓度水平均在90～110％之间,该方法准确度良好.该方法适用于西他沙星原料中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的检测.

摘要： 公开了包含诱导率高于40的SOS调节的启动子的重组核酸序列，所说的启动子被有效地连接到编码报道分子的核酸序列上，所编码的报道分子能产生可以发光形式测定的信号。还公开了包含这样的核酸序列的生物传感器，以及使用这种生物传感器检测基因毒性和多种基因毒性化合物的存在的方法。

摘要： 公开了包含诱导率高于40的SOS调节的启动子的重组核酸序列，所说的启动子被有效地连接到编码报道分子的核酸序列上，所编码的报道分子能产生可以发光形式测定的信号。还公开了包含这样的核酸序列的生物传感器，以及使用这种生物传感器检测基因毒性和多种基因毒性化合物的存在的方法。

摘要： 公开了包含诱导率高于40的SOS调节的启动子的重组核酸序列,所说的启动子被有效地连接到编码报道分子的核酸序列上,所编码的报道分子能产生可以发光形式测定的信号。还公开了包含这样的核酸序列的生物传感器,以及使用这种生物传感器检测基因毒性和多种基因毒性化合物的存在的方法。

摘要： 本发明涉及一种制备非基因毒性二乙酰大黄酸(双醋瑞因)的方法，其包括：i)将粗双醋瑞因(或粗大黄酸)转化为水溶性盐；ii)将盐双醋瑞因(或大黄酸)溶液吸附至疏水性树脂；iii)使用合适的溶剂洗涤以去除杂质(特别是基因毒性杂质)；iv)洗脱以回收双醋瑞因或大黄酸；v)若所述方法应用于大黄酸，通过乙酰化将其转化为双醋瑞因；vi)纯化的双醋瑞因的酸化及其回收，以及干燥。本发明也涉及通过本发明的方法获得的非基因毒性双醋瑞因，其中基因毒性杂质的总含量为1ppm以下，所述非基因毒性双醋瑞因适于制备符合目前卫生局要求的用于人类和兽医用途的药物制剂，特别是胶囊。

摘要： 本发明涉及一种制备非基因毒性二乙酰大黄酸(双醋瑞因)的方法，其包括：i)将粗双醋瑞因(或粗大黄酸)转化为水溶性盐；ii)将盐双醋瑞因(或大黄酸)溶液吸附至疏水性树脂；iii)使用合适的溶剂洗涤以去除杂质(特别是基因毒性杂质)；iv)洗脱以回收双醋瑞因或大黄酸；v)若所述方法应用于大黄酸，通过乙酰化将其转化为双醋瑞因；vi)纯化的双醋瑞因的酸化及其回收，以及干燥。本发明也涉及通过本发明的方法获得的非基因毒性双醋瑞因，其中基因毒性杂质的总含量为1ppm以下，所述非基因毒性双醋瑞因适于制备符合目前卫生局要求的用于人类和兽医用途的药物制剂，特别是胶囊。

摘要： 本发明提供一种依折麦布中基因毒性杂质检测方法，使用高效液相色谱法进行检测，采用外标法计算依折麦布中基因毒性杂质的含量。本发明能够同时检测依折麦布中对氟硝基苯、对氟苯胺、对氯苯胺、对羟基苯甲醛四种基因毒性杂质，该方法具有灵敏度高、专属性强、准确度高、耐用性好等优点，可以快速有效的检测依折麦布中的基因毒性杂质的含量，以便控制依折麦布质量。

摘要： 本发明涉及药物分析技术领域，具体公开一种利福平中基因毒性杂质的检测方法。所述检测方法包括配制空白溶液、对照品溶液和供试品溶液，采用顶空进样‑气相色谱‑质谱联用法进行检测。本发明提供的检测方法，实现对利福平原料药中甲醛的定量和定性分析，该方法专属性强，并具有优异的重复性、准确度、灵敏度和线性关系，此外，该方法还具有较低的检测限，甲醛的检测限为0.026μg/mL，定量限为0.077μg/mL，满足利福平原料药中甲醛的检测要求。

摘要： 本发明公开了一种高效液相色谱法测定利伐沙班中潜在基因毒性杂质的方法，包括：配制对照品溶液、供试品溶液，对对照品溶液、供试品溶液进行HPLC检测，HPLC检测的色谱条件为：采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流动相A为8～12mmol/L辛烷磺酸钠溶液，含0.08～0.12％V/V磷酸，流动相B为甲醇和乙腈的体积比为95:5～85:15的混合溶剂，梯度洗脱，流速为0.8～1.2mL/min，检测波长为220～240nm；采用外标法测定利伐沙班中4‑(4‑吗啉基)‑苯胺的含量。本发明方法用于检测利伐沙班中的基因毒性杂质4‑(4‑吗啉基)‑苯胺，分离效率高、分析速度快、检测灵敏度高，且检测量更低。

摘要： 本发明属于分析测试技术领域，具体为以2‑Cl‑AAI、(trans)3‑Cl‑AAI、(cis)3‑Cl‑AAI为标准曲线溶液，液相色谱‑质谱联用法检测甲磺酸雷沙吉兰中基因毒性杂质2‑Cl‑AAI、(trans)3‑Cl‑AAI、(cis)3‑Cl‑AAI的含量。本发明具有良好的专属性和系统精密度，溶液在室温条件下12hr稳定，2‑Cl‑AAI在浓度为0.2536～5.0717ng/mL范围内峰面积与浓度线性关系良好，(trans)3‑Cl‑AAI在浓度为0.2573～5.1459ng/mL范围内峰面积与浓度线性关系良好，(cis)3‑Cl‑AAI在浓度为0.2518～5.035ng/mL范围内峰面积与浓度线性关系良好，方法的回收率均在98.5～101.3％之间，重复性、中间精密度均满足要求，且具有较低的检出限(0.25ng/mL、0.26ng/mL、0.076ng/mL)和定量限(0.51ng/mL、0.51ng/mL、0.25ng/mL)。

摘要： 液质联用测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质的方法。本发明属于药物检测技术领域，公开了一种液质联用(LC‑MS)测定艾司奥美拉唑钠原料药中7种潜在基因毒性杂质的方法。本发明通过采用特定的梯度洗脱方式，可将7种潜在基因毒性杂质与艾司奥美拉唑钠分离开来；并通过对条件的优化，使得各基因毒性杂质检测的灵敏性及其含量的准确性进一步得到提升。克服了高浓度样品污染质谱且影响杂质定量重复性的技术问题，该方法专属性好、分析速度快、重现性较好。便于对艾司奥美拉唑钠原料质量的检测与监控，方法具有普适性，适于推广与应用。