获得性耐药

摘要： 表皮生长因子受体(EGFR)突变是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的致癌驱动因素。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)广泛应用于肺癌治疗中,特别是晚期NSCLC的一线治疗,与标准化疗相比,EGFR-TKI单药治疗已获得较好的疗效及耐受性。而EGFR-TKI在新辅助治疗、辅助治疗及晚期一线与其他药物联合治疗中的疗效尚未明确,获得性耐药成为了限制其疗效的主要问题。分子靶向治疗是驱动基因指导下的治疗,开启了非鳞非小细胞肺癌“个体化”与“精准”治疗时代。本文就EGFR-TKI治疗NSCLC的临床价值及耐药机制进行综述。

摘要： 目的:探讨血府逐瘀汤基于Wnt/β-catenin信号通路对非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子(EGFR)-酪氨酸酶抑制剂(TKI)获得性耐药小鼠模型的干预作用。方法:选取SPF级Balb/c小鼠40只,腋下接种NSCLC EGFR-TKI获得性耐药细胞株构建皮下移植瘤,随机分为空白组、TKI组、低剂量组、高剂量组、高剂量+TKI组,共五组,每组8只。各组小鼠均经灌胃给药,给药剂量:厄洛替尼(TKI)30 mg/(kg·d),血府逐瘀汤低剂量含生药15 mg/ml、30 ml/(kg·d)给药,高剂量含生药45 mg/ml、30 ml/(kg·d)给药。空白组给予0.9%氯化钠溶液(0.4 ml/只)。比较各组瘤体体积、肿瘤生长抑制率、肿瘤细胞增殖指数、Wnt3α、P-GSK3β与β-catenin的蛋白表达情况。结果:在给药第16天、第20天时,高剂量+TKI组瘤体体积小于空白组及TKI组,在给药第20天时,高剂量组瘤体体积小于空白组(P0.05);高剂量组、高剂量+TKI组肿瘤增殖Ki67指数均低于空白组,高剂量+TKI组肿瘤增殖Ki67指数低于高剂量组(P0.05);高剂量组、高剂量+TKI组Wnt3α、β-catenin蛋白表达均低于空白组,P-GSK3β蛋白表达均高于空白组(P<0.05)。结论:高剂量血府逐瘀汤可抑制Wnt/β-catenin信号通路的激活,通过下调Wnt3α、β-catenin蛋白表达,上调P-GSK3β蛋白表达来延缓EGFR-TKI获得性耐药NSCLC小鼠肿瘤进展,抑制腋下移植瘤体积,降低肿瘤细胞增殖指数。

摘要： 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)显著改善了晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后,然而获得性耐药的出现难以避免。既往研究 [1] 显示,继发T790M突变是EGFR-TKIs治疗后最常见的耐药机制,约占一代EGFR-TKIs全部耐药机制的60%;近年来,小细胞肺癌(SCLC)转化作为另一种少见的耐药机制也被越来越多地报道 [2] 。由于发生SCLC转化后肿瘤的侵袭性显著增加,且治疗方案有限,患者一般预后较差。南昌大学第一附属医院收治了1例吉非替尼、奥希替尼治疗耐药后转化为SCLC的患者,经伏美替尼联合胸部病灶姑息放疗后患者短期内即获显著缓解,现报告如下。

摘要： 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌中最常见的类型,对化疗及靶向药物的获得性耐药严重影响NSCLC患者的生存期,NSCLC获得性耐药机制复杂,确切机制仍不清楚。肿瘤来源或与肿瘤相关的外泌体是参与调控NSCLC获得性耐药的重要机制,可以通过传递核酸、蛋白质等赋予敏感细胞耐药性。本综述主要介绍近年来外泌体非编码RNA(noncoding RNA,ncRNA)在NSCLC获得性耐药中的研究进展。

摘要： 肺癌是常见的恶性肿瘤,2020年全球因肺癌死亡者180万例,占恶性肿瘤总死亡人数的近1/5[1]。其中85%的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC),随着靶向治疗药物的出现,NSCLC的临床治疗已取得了实质性的突破[2]。以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)为代表的靶向药物已取代了经典的含铂双药化疗,被推荐作为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突变晚期NSCLC的一线治疗[3-4]。尽管如此,患者在接受第一代EGFR-TKIs治疗9~13个月后,仍不可避免地产生获得性耐药,发生疾病进展[5]。

摘要： 间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)扩增是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)阳性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)耐药的重要驱动因素,MET-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)联合EGFR-TKIs的治疗策略可以克服MET介导的获得性耐药。研究表明,MET扩增也是间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、RET、ROS1等驱动基因阳性NSCLC患者接受TKIs类药物治疗后耐药的驱动因素。本文综述了近年来关于MET扩增作为驱动基因阳性NSCLC靶向治疗耐药驱动因素的研究进展,并总结了克服这种耐药机制的治疗策略。

摘要： 肝癌是全球第六大原发性癌症,也是世界癌症相关死亡的第四大原因。其中,肝细胞癌(HCC)约占肝癌的90%。由于其发病隐匿,80%以上的患者确诊时已为中晩期,致使HCC成为重大的医疗负担。尽管免疫治疗在晩期HCC治疗中取得了重大进展,但仅有20%〜30%的患者对免疫治疗有效。这表明HCC肿瘤微环境(TME)通过复杂的机制导致了免疫检查点抑制剂(ICI)的耐药。阐明其耐药机制对于重塑免疫微环境以及提高治疗疗效具有重要意义。本文概述了HCC免疫抑制微环境及免疫治疗原发性耐药、获得性耐药机制,为未来HCC耐药治疗研究提供参考。

摘要： 目的 利用GEO数据库中的小分子激酶抑制剂在癌症中引发获得性耐药的基因表达谱,探究获得性耐药的机制和模式.方法 经数据预处理后,将涉及14种激酶抑制剂和11种癌症的42个获得性耐药实例基因表达谱中的上下调印记基因集构成数据集.根据Jaccard相似性距离,利用ward.D法进行层次聚类及模式划分.结果 通过计算分析,将42个耐药实例划分为11个社团和4种模式.通过进一步的基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析,发现了一些启发性的结果,如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在弥漫大B淋巴细胞瘤中引发获得性耐药机制与叉头框蛋白(FOXO)信号通路相关,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂在不同癌症中引发获得性耐药的机制集中在肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-17(IL-17)、胞内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)等通路的激活,黑色素瘤中的获得性耐药机制与PI3K、酪氨酸激酶受体3(ErbB3)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)等通路相关.结论 利用基因表达谱印记构建的激酶抑制剂获得性耐药数据集有助于更好地在宏观上对不同模式的获得性耐药机制进行解析.

摘要： 肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的原发性肝癌,由于疾病早期诊断困难、病情进展快、治疗选择有限等原因导致HCC患者预后差,给患者的生命安全造成严重威胁.索拉非尼是一种小分子多激酶抑制剂,是目前唯一被批准用来治疗晚期HCC的靶向药物.但是,往往因为耐药性的产生导致治疗失败.HCC包括原发性和获得性对于索拉非尼治疗耐药性的产生具体机制尚不明确.因此,了解索拉非尼治疗HCC患者耐药性产生的机制,并提出更有效的治疗策略显得尤为重要.

摘要： 目的:探讨扶正解毒方药改善吉非替尼获得性耐药的作用机制.方法:建立肺癌干细胞荷瘤小鼠模型,随机分为生理盐水组、吉非替尼组、扶正解毒方药联合吉非替尼组、扶正中药联合吉非替尼组、解毒中药联合吉非替尼组,测定荷瘤小鼠抑瘤率,应用ARMS法检测肿瘤组织T790M突变,RT-PCR法检测肿瘤组织c-Met基因扩增.结果:吉非替尼单药对肺癌干细胞荷瘤小鼠抑瘤率为31.02％;解毒中药联合吉非替尼组为33.43％;扶正中药联合吉非替尼组为37.51％;扶正解毒方药联合吉非替尼组为45.11％.上述各组与生理盐水组比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01);扶正解毒方联合吉非替尼组与吉非替尼单药组比较差异有统计学意义(P<0.05);吉非替尼单药组T790M基因突变和c-Met基因扩增显著增加,与生理盐水组比较差异有统计学意义(P<0.01),扶正解毒方药联合吉非替尼组能够降低T790M基因突变和c-Met基因扩增,与吉非替尼单药组比较差异有统计学意义(P<0.05).结论:扶正解毒方药能够改善吉非替尼获得性耐药,其作用机制与降低T790M突变及抑制c-Met扩增有关.

摘要： 以吉非替尼为代表的分子靶向药物是肺癌领域的里程碑.获得性耐药是制约肺癌分子靶向药物疗效的瓶颈.中医认为:正气亏虚、余毒内蕴是导致获得性耐药的基本病机,扶正解毒是治疗的主要法则.临床与基础研究证明基于扶正解毒治则的中药复方能够改善分子靶向治疗获得性耐药.中医药的优势在于整体调节,与专注于精准治疗的分子靶向药物相结合,有可能发挥宏观与微观的协同效应,成为肺癌治疗的创新模式.

摘要： 目的:总结近10年非小细胞肺癌EGFR-TKI继发性/获得性耐药机制的研究现状. 方法:应用PubMed、万方、CNKI及维普等数据库检索系统,以"非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer)、表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors)、继发性/获得性耐药(Acquired resistance)"为关键词,检索2005-01-2016-08的相关文献,共103篇英文文献和42篇中文文献.纳入标准:1)表皮生长因子酪氨酸激酶的生理功能;2)表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂的作用机制;3)表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂继发性/扶得性耐药机制.根据纳入标准符合分析的文献共44篇. 结果:目前,非小细胞肺癌继发性/获得性耐药机制包括二次突变学说、EGFR信号旁路的异常激活、EGFR下游通路的异常激活、组织学的转变、ATP结合盒式转运蛋白异常、血管生成的异常等.

摘要： 前列腺癌(prostate cancer,PCa)是老年男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一.国内大多数PCa患者在诊断时已经处于中晚期或存在转移,失去了外科手术的机会,这些患者均需要接受手术去势或药物去势联合抗雄激素治疗.本研究通过对二次活检的肿瘤组织标本的免疫(免疫组织化学染色)和分子表型( 48个癌相关基因外显子组测序)的检测，探索PCa内分泌治疗获得性耐药的机制，并基于免疫及基因分子表型特征指导个体化治疗，以此探索个体化治疗模式。

摘要： 目的：探讨胰岛素样生长因子Ⅰ型受体(insulin-like growth factorⅠreceptor,IGF-1R)信号通路及上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)在EGFR野生型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC) A549细胞对表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)获得性耐药中的作用.rn 方法：选用EGFR野生型、K-ras突变型的人肺腺癌A549细胞,用吉非替尼将其诱导成耐药细胞A549/GR.MTT法检测细胞增殖,划痕实验及Transwell侵袭实验检测细胞侵袭转移能力,实时荧光定量PCR和蛋白质印迹法分别检测EMT标志分子及IGF-1R信号通路相关分子的mRNA和蛋白表达.rn 结果：A549/GR为EGFR-TKIs获得性耐药细胞,其对吉非替尼的敏感性显著下降(P＜0.05).与A549细胞相比,A549/GR细胞形态呈现间质化改变,侵袭和转移能力均显著增加(P＜0.05).A549/GR细胞中间质标志Vimentin的mRNA和蛋白表达量均显著增多(P＜0.05),上皮标志E-cadherin的表达量显著减少(P＜0.05).与A549细胞相比,A549/GR细胞IGF-1R的mRNA和蛋白及其磷酸化表达量均未见明显改变(P＞0.05),而AKT磷酸化水平及其mRNA水平明显上调(P＜0.05),ERK蛋白及其磷酸化和mRNA表达量均明显增加(P＜0.05).A549/GR细胞的EGFR及其磷酸化蛋白表达量较A549细胞明显下降(P＜0.05).rn 结论：EMT及AKT和ERK信号通路的激活均可能在EGFR野生型非小细胞肺癌A549细胞的EGFR-TKIs获得性耐药中起重要作用,但获得性耐药与IGF-1R表达无关.

摘要： 在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中,c-Met扩增和T790M突变是EGFR-TKIs获得性耐药最常见的两种分子生物学机制.而c-Met过表达能否作为获得性耐药患者靶向治疗的生物标志物目前尚不清楚.晚期非小细胞肺癌(NSCLC)EGFR-TKIs获得性耐药的患者,采用IHC的方法检测c-Met蛋白表达,将中度和/或高表达阳性的肿瘤细胞总数≥50％的定义为c-Met过表达.同时检测EGFR,ALK,KRAS和ROS1等基因.发现c-Met过表达可能作为晚期非小细胞肺癌获得性耐药患者靶向治疗的分子生物学标志物。联合EGFR-TKIs和c-Met抑制剂是针对耐药后c-Met过表达患者的有效治疗策略;然而，这种模式对于c-Met过表达合并T790M突变患者并无疗效，有必要进一步探索其耐药机制及新的治疗策略。

摘要： 目的：那些对EGFR-TKI有良好疗效的非小细胞肺癌患者不可避免地会发生获得性耐药.为了揭示这种耐药的分子机制,大量的研究正在进行.相比之下,很少有研究发现那些EGFR-TKI有效患者的获得性耐药的临床特点.调查了非小细胞肺癌患者经过吉非替尼治疗后获得性耐药的临床特点. 方法：回顾从吉非替尼中获益的非小细胞肺癌患者.所有的资料来自2007年1月至2014年1月新疆肿瘤医院住院患者资料.对吉非替尼失败的获得性耐药的临床表现及疾病进展时间(TTP)无进展生存时间(PPS)进行回顾性分析. 结果：共收集417名患者.中位TTP为10.2个月(95％CI,9.5～10.9).女性,不吸烟,腺癌患者TTP显著延长.发生获得性耐药的时候,63.3％的患者出现恶化症状.疾病进展情况如下：原发病灶58.4％,之前的转移38.3％,有54.2％出现新发转移.EGFR野生型比突变型患者有更多的症状恶化、新发的中枢神经系统(CNS)转移的倾向.外显子19缺失和L858R突变的患者在新发转移上有很大不同(41.4％比6.3％,P=0.02).PPS是8.9个月(95％CI,7.4～10.4).吸烟史、PS评分、新CNS病变和随后的化疗是PPS的独立因素. 结论：这项研究表明,获得性耐药的临床表现根据EGFR突变状态和EGFR突变基因型可能会有所不同.此外,那些在吉非替尼治疗后获得性耐药的非小细胞肺癌患者,再进行后续的化疗也带来与PPS有关的临床受益.

摘要： 以EGFR为靶点治疗非小细胞肺癌,是现在治疗肺癌的前沿手段,其产生的获得性耐药限制了靶向药物的发展.目前已有大量的有关EGFR突变耐药的数据,本文将利用这些数据,探讨克服EGFR靶向治疗耐药的3个基本方法:强化EGFR的抑制,EGFR抑制剂与其他靶向治疗相结合,以及通过替代途径改变抗癌治疗方法.

摘要： 本文对EGFR-TKI获得性耐药进行了简单的概述。对获得性耐药产生的机制及模式进行了分析。并对克服获得性耐药的研究做了简单的阐述。

摘要： 本文介绍BEZ235长期处理的鼻咽癌耐药细胞株中由于DNA甲基化酶的增高，促进抑癌基因PTEN和PPP2R2B的高甲基化导致基因沉默，激活PI3K/AKT/mTOR和PDK1/MYC通路活性最终诱导BEZ235耐药。耐药细胞株中PDK1通过影响PIM1蛋白与MYC的结合增强MYC的磷酸化。耐药细胞株中PPP2R2B基因的沉默抑制PP2A与MYC和P70的结合，减弱PP2A对MYC和P70的去磷酸化作用。

摘要： 目的:为指导临床抗结核药物的使用、减少ADR-TB以及制定结核病控制的行为干预措施提供科学理论依据.方法:收集广西壮族自治区桌直属传染病院4年间所有就诊的(痰结核分枝杆菌培养阳性)肺结核成人患者资料,统计分析.结果:调查患者共445例(其中病例组224例),病例组单一耐药的比例为38.84％,耐两种及以上药物的比例为61.16％.单一耐药以耐异烟肼为主,8种抗结核药物耐药频率依次为异烟肼、利福平、链霉素等.结论:有针对性的采取有效的预防和控制措施,对降低ADR-TB具有重要的意义.

摘要： 本发明涉及一种用于延迟和/或防止患者中产生对癌症治疗剂耐药的癌症的方法，该方法基于Dbait分子的施用。

摘要： 本发明提供了一种免疫治疗获得性耐药的早期筛查装置及其应用，所述免疫治疗获得性耐药的早期筛查装置包括测序模块、筛选模块、聚类分析模块、监控模块和分析模块。本发明还提供了一种以非疾病诊断和/或治疗为目的的免疫治疗获得性耐药的早期筛查方法。本发明通过实时监控外周血癌细胞杀伤性CD8 T细胞克隆的比例变化，并结合活检样本中非耗竭性前体T细胞在癌细胞杀伤性CD8 T细胞克隆中的比例的变化进行综合判断，可以对样本是否对免疫治疗产生了获得性耐药进行极早期的筛查，结果准确，适用性强，为相关的治疗及用药提供了理论依据，具有重要的指导意义。

摘要： 本发明提供嘌呤代谢标志物在制备肺癌分子靶向药物获得性耐药筛查和诊断试剂中的应用，所述嘌呤代谢标志物为单磷酸腺苷、单磷酸鸟苷、单磷酸肌苷、单磷酸黄苷、腺苷、鸟苷、肌苷、黄苷、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸中的一种或多种。代谢标志物对肺癌分子靶向药物获得性耐药有良好的诊断潜力，可用于肺癌分子靶向药物获得性耐药诊断和疗效监测，其对后续临床应用研究的开展具有良好的指导意义。

摘要： 本发明涉及一种人表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药肺癌细胞系及其建立方法和应用。本发明从人表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的肺癌患者的胸水中收集并确认含有癌细胞的沉淀物，体外培养后接种于小鼠腋下，成瘤后取肿瘤组织进行原代培养，再确认肿瘤细胞的纯度＞90％为耐药肿瘤细胞，得到人表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药肺癌细胞系，保藏号为CCTCC NO：C2018121，该细胞系保留了主要临床生物学特征，能更为真实地反映耐药机制，成瘤率高，生物学性状稳定，活力强，是一种理想的人表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的基础研究和临床前期试验的细胞系材料。

摘要： 本发明公开了一种吡啶并咪唑类STAT3抑制剂在制备延缓或逆转TKI获得性耐药药物中的应用，所述吡啶并咪唑类STAT3抑制剂为取代吡啶并咪唑类化合物，结构如下所示(包括手性异构体R和S)。本发明的小分子化合物能够延缓或逆转EGFR‑TKIs癌症治疗中获得性耐药的发生，能够对NSCLC患者EGFR‑TKIs获得性耐药发挥抑制作用，从而增强癌症对EGFR‑TKIs的敏感性，克服EGFR‑TKIs容易耐药的缺点，提高EGFR‑TKIs的疗效，具有良好的应用前景。

摘要： 本发明提供了一种免疫治疗获得性耐药的早期筛查装置及其应用，所述免疫治疗获得性耐药的早期筛查装置包括测序模块、筛选模块、聚类分析模块、监控模块和分析模块。本发明还提供了一种以非疾病诊断和/或治疗为目的的免疫治疗获得性耐药的早期筛查方法。本发明通过实时监控外周血癌细胞杀伤性CD8 T细胞克隆的比例变化，并结合活检样本中非耗竭性前体T细胞在癌细胞杀伤性CD8 T细胞克隆中的比例的变化进行综合判断，可以对样本是否对免疫治疗产生了获得性耐药进行极早期的筛查，结果准确，适用性强，为相关的治疗及用药提供了理论依据，具有重要的指导意义。

摘要： 本发明提供嘌呤代谢标志物在制备肺癌分子靶向药物获得性耐药筛查和诊断试剂中的应用，所述嘌呤代谢标志物为单磷酸腺苷、单磷酸鸟苷、单磷酸肌苷、单磷酸黄苷、腺苷、鸟苷、肌苷、黄苷、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸中的一种或多种。代谢标志物对肺癌分子靶向药物获得性耐药有良好的诊断潜力，可用于肺癌分子靶向药物获得性耐药诊断和疗效监测，其对后续临床应用研究的开展具有良好的指导意义。

摘要： 一种大肠杆菌β‑内酰胺类获得性耐药表型预测复合工具，解决了现有预测耐药表型的工具一般通过对氨基酸序列进行一系列计算，而且计算需要多软件、多系统平台进行，用户友好度不佳，对于非生物学或非信息学的研究人员来说，现有的方法具有很强的技术壁垒的问题，其包括预处理和预测与识别，所述预处理包括步骤：提取目标耐药基因构件训练集；去除非获得性耐药相关基因；随机过程切割数据；预加重和平稳性控制；LPCC特征系数/灰度关联；本发明结构新颖，构思巧妙，模型构建于R包和JavaWeb网页中，并加入数据库更新策略，提高效用价值。

摘要： 本发明公开了一种克唑替尼获得性耐药肺腺癌细胞系的建立方法，属于肿瘤细胞模型领域。本发明的方法以80‑120nM初始浓度，进行克唑替尼浓度梯度(80‑120nM)递增驯化，直至克唑替尼浓度增加至2400‑3200nM。本发明方法能成功建立得到对克唑替尼IC50高达7000nM以上的细胞系，将其应用于抑制克唑替尼耐药癌细胞的药物的筛选，具有极好的应用价值。

摘要： 本发明公开了一种吡啶并咪唑类STAT3抑制剂在制备延缓或逆转TKI获得性耐药药物中的应用，所述吡啶并咪唑类STAT3抑制剂为取代吡啶并咪唑类化合物，结构如下所示(包括手性异构体R和S)。本发明的小分子化合物能够延缓或逆转EGFR‑TKIs癌症治疗中获得性耐药的发生，能够对NSCLC患者EGFR‑TKIs获得性耐药发挥抑制作用，从而增强癌症对EGFR‑TKIs的敏感性，克服EGFR‑TKIs容易耐药的缺点，提高EGFR‑TKIs的疗效，具有良好的应用前景。