手性药物

摘要： 近年来丙二酸二硫酯作为亲核活性增强的丙二酸酯类似物,在不对称有机小分子催化反应中得到了很好的应用,实现了一些普通丙二酸酯无法实现的反应。综述2007年至今,丙二酸二硫酯参与的有机小分子催化不对称反应及其在手性生物活性分子、手性药物合成中的应用研究进展。

摘要： L-高苯丙氨酸(L-HPA)是一种代表性的非天然氨基酸,是包括血管紧张素转换酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂和β-内酰胺类抗生素在内的许多手性药物的重要组成部分。L-HPA的化学生产主要使用N-邻苯二甲酰基-L-天冬氨酸(三步,产率82%)、N-苄氧甲酰-L-天冬氨酸(三步,产率13%)和1-氯-3-苯丙烷(六步,产率75%)等底物进行转化,但是存在加工成本高、环境污染、操作步骤繁琐、产率低等问题。

摘要： 手性是一种自然界的性质,这类属性物质无法与镜像重合,指的是人体互成镜像的左右、右手,一般应用在化学医药行业中。一个不均匀的手性碳原子,是不能和镜子重叠的,也就是说,一个原子上有四个不同的原子。口服手性药物时,由于其主要成分是由生物大分子构成,且其空间选择性很高,所以其药效学上也会出现很大的差别;导致了这些药的相互影响。所以,制药公司在进行药物开发时,应先确定其药物的功效和毒性,以保证以光纯度的方式投放市场;手性药物分离方法主要有手性分离法、手性合成法、外消旋体拆分法等。由于其副产物少、操作简单、环境友好等特点,生物酶法分解分离性药物的发展前景广阔,可以替代或替代化学方法。随着结构生物学、分子生物学和酶法分离药物的发展,人们可以利用生物酶法分解分离手性药品。

摘要： 手性药物是指分子结构中存在手性中心(不对称中心)的药物,彼此之间互为实物与镜像的对映异构体.手性不同,药物对映体之间的理化性质和生物活性可能存在显著差异,进一步影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄,因此需要对手性药物进行拆分以保证药效,减少不良反应,提高安全性.手性拆分试剂是指含有手性识别位点且能够拆分手性分子的化合物,它们对于手性药物的拆分具有重要意义,常见的手性拆分试剂有环糊精、淀粉衍生物、纤维素衍生物、蛋白类、脂肪酶、金属有机骨架、大环抗生素、冠醚类等.本文将结合近5年手性拆分试剂的研究与应用,探讨手性拆分机制,分析拆分能力影响因素,为手性拆分试剂的选择和开发提供参考.

摘要： 在医学科学领域快速发展的过程中,对新技术的应用也在不断开拓.按照当前发展,在制药领域范围内,利用传统的化学合成技术以及借助天然提取等方式已经有所落后,早期时代的提取和制造方法难以满足现代社会的需求.在此背景下,借助生物转化能够为药物合成开辟出更广阔的道路.通过对比发现,采取生物转化的方法具有一定的优势,在不断研究和设计新型的药物时也能够以生物转化为突破口.在逐渐重视生物新技术应用的条件下,文章探讨分析生物转化及其在药物合成中的使用.

摘要： 手性和手性物质的重要性已不言而喻,手性药物的开发也已成为主要发展趋势,但目前仍有部分手性药物以消旋体的形式出售和使用.如何合理、有效地使用这些消旋体药物,一直是值得深入研究的课题.对映体选择性释放将手性拆分和控释两个概念结合于一体,有望为消旋体药物的使用提供新的途径.基于本课题组的研究,本文综述了近年来对映体选择性释放研究领域所取得的主要进展.为便于讨论,本文根据构成药物控释载体的手性分子或结构(手性因素),将手性药物释放体系分为有机材料(水凝胶和粒子等)、无机材料和分子印迹材料等控释体系.关于对映体选择性释放以及释放过程中的对映选择性作用的研究,可进一步提升我们对于手性、手性物质和手性作用的认识.

摘要： 目的 建立一种高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)方法测定大鼠尿、粪和胆汁中的R-/S-2-(2-羟基)丙酰氨基-苯甲酸(R-/S-HPABA)的浓度,并应用于R-/S-HPABA在大鼠体内的排泄研究.方法 色谱柱为Thermo Syncronis C18 (2.1mm× 50 mm,1.7 μm),流动相为A-甲醇,B-0.1％甲酸水溶液,梯度洗脱,流速为0.4 mL·min-1,采用乙酸乙酯液液萃取法处理生物样品,多反应监测模式检测大鼠尿、粪和胆汁中R-/S-HPABA的浓度.结果 R-/S-HPABA质量浓度在0.002～5μg·mL-1内具有良好的线性关系(r =0.992 4～0.997 6),定量下限均为0.002 μg·mL-1,日内和日间精密度均小于13.0％,准确度在-7.5％ ～4.2％内,平均提取回收率为(87.3±3.4)％～(104.4±7.0)％.给药后0～48 h时间段,R-HPABA和S-HPABA在大鼠尿液中的累积排泄量分别为(536.1±29.7)和(771.7±38.6) μg,分别约占给药剂量的4.9％和7.0％;给药后0～48 h时间段,R-HPABA和S-HPABA在大鼠粪便中的累积排泄量分别为(3 963.0±345.2)和(4 771.8±355.0) μg,分别约占给药剂量的36.0％和43.4％;给药后0～12h时间段,R-HPABA和S-HPABA在大鼠胆汁中的累积排泄量分别为(150.6±30.3)和(747.7±89.2) μg,分别约占给药剂量的1.4％和6.8％.大鼠通过尿液、粪便和胆汁这3种途径排泄R-HPABA和S-HPABA的总量分别约占给药剂量的42.3％和57.2％.S-HPABA在体内以原型药物被排泄的量显著大于R-HPABA.结论 该法适用于R-/S-HPABA在大鼠体内的排泄研究,且两对映体在大鼠体内的排泄规律存在显著的立体选择性差异.

摘要： 发展高效实用的不对称催化反应对手性药物的简洁合成具有重要的意义,而手性配体和催化剂对于发展高效的不对称催化反应尤为关键.综述了基于苯并氧杂膦烷结构的P-手性单膦和双膦配体的设计理念以及它们在手性药物合成中的应用.这类配体具有P-手性、刚性,大位阻和富电子等结构特征,物理化学性质稳定,并且易于衍生化,在过渡金属催化的不对称氢化、偶联、环化和加成反应中表现出优异的催化性能.这些不对称催化反应的发展促进了一系列重要药物分子的高效不对称合成.

摘要： 微生物来源的环氧水解酶(epoxide hydrolases,EHs,EC 3.3.2.3)能不对称水解外消旋环氧化物生成手性环氧化物和邻二醇,催化效率高且区域、立体选择性强,有利于合成高纯度的手性化合物。因此,微生物EHs成为了手性药物合成的一种非常重要的生物催化剂,也是一种强有力的生物合成元件。近10年来,随着基因组学、分子生物学、化学生物学、结构生物学等技术的快速发展,研究者又从多种微生物体内发现了多种具有潜在应用价值的EHs。与此同时,研究者也对微生物来源的EHs的酶学特性、生物大分子结构与催化机理进行了深入的研究。本文介绍了几种目前研究比较透彻的EHs催化机制,并综述了近10年来最新发现的微生物来源EHs,这些EHs具备潜在的应用价值。此外,本文总结了EHs的应用进展,重点介绍了EHs在合成生物学领域的应用。利用酶的定向进化等技术提高EHs催化性能和串联多个合成元件高效合成手性产物,是当前主要的研究趋势。

摘要： 在本研究中，通过微生物筛选和基因组挖掘技术，获得的新型P450甲苯单加氧酶P450to1，其可以催化烯烃的环氧化和烷烃的经基化分别生成光学活性的环氧化物和芳香醇，其是合成手性药物活性分子重要的中间体。利用新型定向进化策略对P450单加酶P450BM3进行改造，使其产生的突变株同时具备高经化和醇氧化活力，基于此P450酶突变体，通过理性设计，巧妙地将其与二醇脱氢酶偶联，构建出了高效的单细胞工厂催化剂，其可以催化石油化工来源的廉价底物环己烷，通过四步级联催化反应，生成高附加值手性中间体二醇，产物附加值提高了1000倍以上。其次，通过基于固相基因合成策略，对P450BM3进行了分子改造，通过对合成突变体基因文库进行筛选，获得突变株可以高效的定向催化昌体的经化反应生成不同构型的昌醇药物。

摘要： 分子印迹聚合物材料是近几年来发展起来的一种新型吸附与分离材料,具有预定选择性、专一识别性、高度稳定性等优点.本文对分子印迹聚合物材料的制备、在手性药物分离和药物检测中的应用进行了讨论和评述,指出解决分子印迹聚合物在水等极性环境中的制备和识别问题;在分子水平上真正弄清印迹和识别过程的机理;目前，分子印迹技术大多集中在小分子化合物上，需要寻找新的功能单体来合成生物大分子的印迹聚合物。

摘要： 生物催化反应已被全世界制药行业科学家高度重视，特别是不少生物制药公司致力于将生物催化反应发展为手性技术和不对称合成工艺。本文结合实例对生物酶催化不对称合成手性药物的方法作一概述，包括还原酶、氧化酶、水解酶、转移酶等方面，指出随着这些基础学科向国际高水平方向发展，实验室技术日臻成熟，这些新工艺、新技术必将为制药行业提供手性药物合成的最佳途径，极大地促进手性药物的发展。

摘要： 手性药物的分离测定，对研究手性药物的药动学过程、药理和毒理作用机制、手性药物质量控制等都具有重要意义。综述了手性药物常用的色谱分离技术,如气相色谱法、高效液相色谱法、超临界流体色谱法、毛细管电泳法、毛细管电色谱法等在手性药物拆分研究中的应用.指出色谱己成为对映体分离得一个主要工具，而对映体分离也已成为色谱应用得一个重要对象，这样一个总趋势值得引起广大色谱工作者的重视。

摘要： 本文就近些年来生物技术在手性药物合成中的应用情况进行综述,包括酶拆分外消旋体法、酶法不对称、微生物发酵法，并详细介绍了手性药物生物合成方法的改进，指出采用定向进化技术、酶分子修饰等方法对手性药物合成方法进行改进，固定化酶和固定化细胞技术可以明显改善和提高酶的稳定性和使用寿命，有利于实现酶催化反应的连续化和自动化，有机相酶催化技术提高了非水溶性底物的溶解度，多酶反应系统和辅酶再生系统的研究，进一步拓展了酶催化反应的应用范围，酶催化技术的应用有着光明的前景。

摘要： 手性药物的研究已成为国内外新药研究的主要方向之一.本文阐述了手性药物概念与发展背景,手性药物市场状况与发展趋势,国内外手性药物技术发展状况.介绍了手性药物的制备方法,国内部分手性药物的开发应用情况,并对我国的手性药物研究发展进行了展望.

摘要： 手性是生物系统的基本特征,是自然界的属性,生物体的基本组成成分蛋白质、核酸、糖、脂肪等均由手性化合物所构成.绝大多数内源性生物活性物质如激素、神经递质、各种调节因子等也都具有手性.手性药物(Chiral Drugs)是指含有手性因素的化学药物的立体异构体(这包括对映体和非对映体异构体) .近一二十年来,世界上对手性药物的研究发展很快,已成为药物研究的一个新的热点.近些年来,随着对手性药物的药理性质和不对称合成、分析的深入研究,发现一些外消旋体药物比纯光学异构体药物具更大的毒性和不良反应等情况,导致具手性分子特征的药物逾来逾受到重视,“手性药物” 的概念被人们接受和推广,它们的药代动力学、药效学、毒理学性质的差异引起了广泛的重视和深入研究.南京圣和原研开发的左奥硝A+是5-硝基咪A+药物奥硝A+的左旋异构体，文献报道硝基咪A+类药物最严重的副作用主要是损伤小脑产生的神经系统毒性。药理研究发现，右奥硝A+是奥硝A+神经毒性的主要来源，左奥硝A+对小脑细胞无损伤，临床应用不良反应显著降低，安全性大大提高。

摘要： β-环糊精及其各种衍生物以其独特的分子结构,提供了一个良好的手性分离载体,具有良好的手性识别能力,常被广泛应用于手性化合物分离.本文介绍了β-环糊精的结构和基本性质,β-环糊精作为流动相添加剂及和固定相在液相色谱中拆分手性化合物的原理、影响因素、以及在手性分离中的应用.

摘要： "百川"QC小组主要是针对药品的质量研究问题开展技术攻关活动，为确保药品的质量安全，在手性药物研发时，必须对药物的异构体进行筛选。TF是药物手性筛选后的产物，其顺式构型是要制备合成的，因此，在制定生产工艺时必须严格控制其反式异构体杂质A的含量。根据现状调查及原因分析，小组成员讨论将本次活动的目标值设定为:(1)最佳反应条件，反应时间控制在36小时内，且在反应阶段将TF的含量控制在98.0099.00%，杂质A含量降低至0.15%以下。(2)经过合适的后处理方法及精制步骤，将TF的纯度提高至98.85-99.90%，杂质A含量降低至0.03%以下。按照SW1H的原则，溶剂与浓盐酸投料配比，反应时间控制在36小内，且在反应阶段将TF的含量控在98.00-99.00%，杂质A含量降低至0.15%以下。反应后处理，原料药TF的纯度提高至99.85-99.90%，杂质A含量降低至0.03%以下。rn 经过6-8月的组织实施，分别对原料、加料顺序、投料配比、反应时间、反应后处理等进行了验证，寻找出一条最佳工艺路线。即:将盐酸当量保持在0.5，甲醇量20倍时视为最佳投料条件;反应液在0.1mol/L的碳酸钾溶液中析晶为最佳后处理方法;5当量的1N盐酸，55°C反应17h进行精制，即达目标。在工艺革新的同时，车间的水、电、气等能源消耗较之前有了显著的降低，生产成本降低了25%左右，大大提高了产品的市场竞争力。

摘要： 手性生物催化是利用生物催化剂对手性分子构象的识别能力,进行选择性催化的新型物质加工过程,具有催化效率高、选择性强和反应条件温和等优势.随着手性药物及中间体成为当前国际新药研究与开发的重要方向,对单一异构体手性药物的需求正逐年快速增长.因此,手性生物催化技术受到全球医药工业界的日益重视,成为制备手性医药化学品不可或缺的工具.结合笔者研究开发实践,评述了近年手性医药化学品生物催化领域的进展,并提出了今后的发展方向.手性生物催化由于反应条件温和、立体及区域选择性严格等显著优势，受到制药行业企业家的重视，已在提高企业核心竞争力、节能降耗等方面发挥了重要作用。除了传统的水解酶类如脂肪酶、醋酶、蛋白酶、脱卤酶、酞化酶、酞胺酶、环氧化物水解酶等外，近年来，氧化还原酶、转氨酶、醛缩酶、脱竣酶、单加氧酶等在手性医药中间体合成中的作用日益显著。随着今后生物化学、蛋白质化学、分子克隆和发酵工程等技术的不断发展与成熟，生物催化技术将在有机合成，尤其是手性医药及中间体的合成中发挥越来越重要的作用。

摘要： 本发明公开了多种由野生型光滑假丝酵母酮还原酶(Candida glabrata ketone reductase,CgKR1)基因通过突变得到的具有改良性质的酮还原酶突变体。该酶在E.coli Rosseta(DE3)中表达，并将其与葡萄糖脱氢酶(GDH)共表达制成全细胞催化剂，用于潜手性茚酮的不对称还原及多靶点治疗轻度认知功能障碍药物(R)‑拉多替吉的手性中间体的制备应用。

摘要： 本发明提供了一种酶催化制备式3所示(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑磺酸钠的方法，包括如下步骤：A.以式1所示的6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷为底物，使用单胺氧化酶SEQ ID NO:1或者其突变体催化氧化反应，得到式2所示的(1R,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑烯；B.使式2所示化合物与亚硫酸氢钠反应，得到目标产物3。

摘要： 本发明公开了一种手性MOFs材料及其作为色谱固定相在拆分手性药物方面的应用，手性MOFs材料的合成包括：第一步，配制2‑甲基咪唑溶液、2,5‑二羟基对苯二甲酸溶液和六水合硝酸钴溶液；第二步，将2‑甲基咪唑溶液和2,5‑二羟基对苯二甲酸溶液按先后顺序分别缓慢滴加到六水合硝酸钴溶液中，反应结束后经冷却，洗涤，干燥，得到Co‑MOF‑74；第三步，向L‑酪氨酸溶液中加入Co‑MOF‑74进行后修饰反应，过滤，洗涤，活化，干燥，得到Co‑MOF‑74‑L‑Tyr。本发明通过添加调节剂、改变原料摩尔比、原料添加顺序和反应条件对非手性Co‑MOF‑74进行调控，确保Co‑MOF‑74为形状规则、颗粒均匀、分散性好、尺寸均匀的微球，其尺寸和形貌接近色谱柱常用的填料SiO2，能够有效保证色谱柱的柱压和柱效，进而保证分离效果。

摘要： 本发明一种手性固定相及其制备和其在手性药物拆分应用，涉及手性化合物拆分领域，其制备方法包括稀土化合物完全溶于纯水，再加入硅胶并浸渍，进行过滤、洗涤和焙烧得到稀土改性硅胶，再将蒙脱石完全溶于纯水，再加环糊精充分搅拌，然后再加入稀土改性硅胶，经加热、保温、降温、过滤和洗涤之后，将得到的滤饼干燥并研磨，得到手性固定相。该手性固定相具多层骨架的硅胶微球，且层间具有良好的液体流动性，并增加硅胶微球上的环糊精键合数量，增加手性化合物分离的纯度及效率，并且吸附有对映体的环糊精的脱附容易，可使固定相多次使用，制备过程简单且绿色环保。该手性固定相可应用于手性药物的拆分，提高药物使用的安全性。

摘要： 本发明公开了一种手性MOFs材料及其作为色谱固定相在拆分手性药物方面的应用，手性MOFs材料的合成包括：第一步，配制2‑甲基咪唑溶液、2,5‑二羟基对苯二甲酸溶液和六水合硝酸钴溶液；第二步，将2‑甲基咪唑溶液和2,5‑二羟基对苯二甲酸溶液按先后顺序分别缓慢滴加到六水合硝酸钴溶液中，反应结束后经冷却，洗涤，干燥，得到Co‑MOF‑74；第三步，向L‑酪氨酸溶液中加入Co‑MOF‑74进行后修饰反应，过滤，洗涤，活化，干燥，得到Co‑MOF‑74‑L‑Tyr。本发明通过添加调节剂、改变原料摩尔比、原料添加顺序和反应条件对非手性Co‑MOF‑74进行调控，确保Co‑MOF‑74为形状规则、颗粒均匀、分散性好、尺寸均匀的微球，其尺寸和形貌接近色谱柱常用的填料SiO2，能够有效保证色谱柱的柱压和柱效，进而保证分离效果。

摘要： 本发明一种手性固定相及其制备和其在手性药物拆分应用，涉及手性化合物拆分领域，其制备方法包括稀土化合物完全溶于纯水，再加入硅胶并浸渍，进行过滤、洗涤和焙烧得到稀土改性硅胶，再将蒙脱石完全溶于纯水，再加环糊精充分搅拌，然后再加入稀土改性硅胶，经加热、保温、降温、过滤和洗涤之后，将得到的滤饼干燥并研磨，得到手性固定相。该手性固定相具多层骨架的硅胶微球，且层间具有良好的液体流动性，并增加硅胶微球上的环糊精键合数量，增加手性化合物分离的纯度及效率，并且吸附有对映体的环糊精的脱附容易，可使固定相多次使用，制备过程简单且绿色环保。该手性固定相可应用于手性药物的拆分，提高药物使用的安全性。

摘要： 本发明公开了一种晶型手性药物的固体手性光谱测试方法，其通过将晶型手性药物样品与预定质量比例的惰性基质混合并充分研磨形成粉末，并在该晶型手性药物样品的合适质量浓度范围内按一定浓度梯度逐级稀释，制成质量浓度值不同但总质量相同的多个片膜，然后分别将各个片膜在相同的测试条件下分别进行固体手性光谱测试，并对所得光谱进行分析对比，从而确定出所述晶型手性药物的固体手性光谱测试的合适质量浓度，以获得准确可靠的固体手性光谱数据；本方法特别适用于晶型手性药物的固态手性立体化学结构表征、鉴定，且操作简单、直观，所得固体手性光谱数据可靠。

摘要： 基于多肽组合识别库的手性药物拆分介质，由具有不同手性识别能力的多肽组合库通过化学修饰键合至孔径为8~12nm，粒径5~30mm的多孔硅胶表面得到。上述手性药物拆分介质的制法，将与药物相关的蛋白的一种或几种以胰蛋白酶或木瓜蛋白酶或弹性蛋白酶或它们中的一种或几种酶于25~37°C进行酶解，酶解后得到的多肽组合库以变性及吸附或透析的方法除去酶蛋白，然后通过化学修饰键合至多孔硅胶表面，即得所需手性药物拆分介质。本发明制得的手性药物拆分介质具有广泛手性拆分范围、表面分布均匀、键合密度较蛋白质类固定相高，其表面具有的组合手性识别库可用于多种手性药物的拆分及分析，为发展分离范围更广的手性分离材料以及特异性更好的手性药物提供依据。

摘要： 本发明涉及基于多肽组合识别库的手性药物拆分介质，由具有不同手性识别能力的多肽组合库通过化学修饰键合至孔径为8～12nm，粒径5～30μm的多孔硅胶表面得到。本发明还提供了上述手性药物拆分介质的制备方法，将与药物相关的蛋白的一种或几种以胰蛋白酶或木瓜蛋白酶或弹性蛋白酶或它们中的一种或几种酶于25～37°C进行酶解，酶解后得到的多肽组合库以变性及吸附或透析的方法除去酶蛋白，然后通过化学修饰键合至多孔硅胶表面，即得所需手性药物拆分介质。本发明制得的基于多肽组合识别库的手性药物拆分介质具有广泛手性拆分范围、表面分布均匀、键合密度较蛋白质类固定相高，其表面具有的组合手性识别库可用于多种手性药物的拆分及分析，为发展分离范围更广的手性分离材料以及特异性更好的手性药物提供依据。

摘要： 本发明公开了一种用于生产手性药物的提纯系统，包括萃取结晶装置和与该萃取结晶装置的排料口连接的干燥冷磨装置，所述萃取结晶装置的分离液出口连接有自清洗式离心除杂装置。本发明实现了快速充分地将反应液与萃取液充分接触并将手性药物置换而出，同时，在除杂、烘干及研磨工艺中，降低了设备和人员的投入的目的。本发明适用于手性药物生产设备的技术领域。