麦考酚酸

摘要： 目的:评价吗替麦考酚酯胶囊受试制剂与参比制剂在中国健康男性受试者空腹及餐后状态下的生物等效性。方法:空腹试验和餐后试验各入组40例中国健康男性受试者,均采用两制剂、两序列、四周期、完全重复交叉设计。受试者于每周期单剂量口服0.25 g吗替麦考酚酯胶囊受试制剂或参比制剂。采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中吗替麦考酚酯和代谢产物麦考酚酸的浓度。通过Phoenix WinNonlin 8.0软件采用非房室模型计算药动学参数,使用SAS 9.4软件进行统计分析。对于参比制剂的个体内标准差(S_(WR))<0.294的药动学参数采用平均生物等效性(ABE)方法进行生物等效性评价,对于S_(WR)≥0.294的药动学参数采用参比制剂校正的平均生物等效性(RSABE)方法进行生物等效性评价。结果:在空腹试验中,吗替麦考酚酯C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)以及麦考酚酸C_(max)的S_(WR)大于0.294(分别为0.6434、0.4565、0.4349和0.3357),(Y_(T)-Y_(R))2-θS 2 WR的单侧95%置信区间上限分别为-0.2170、-0.1188、-0.1044和-0.0437,几何均值比(T/R)的点估计值分别为91.73%、98.95%、98.13%和92.09%,结果均符合RSABE的生物等效性判定标准。在空腹试验中,麦考酚酸AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的S_(WR)小于0.294(分别为0.0909和0.1084),几何均值比(T/R)的90%置信区间分别为95.49%~100.07%和95.10%~100.26%,结果均符合ABE的生物等效性判定标准。在餐后试验中,吗替麦考酚酯C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的S_(WR)大于0.294(分别为0.5879、0.3875和0.3865),(Y_(T)-Y_(R))2-θS 2 WR的单侧95%置信区间上限分别为-0.1574、-0.0852和-0.0828,几何均值比(T/R)的点估计值分别为91.09%、99.58%和99.58%,结果均符合RSABE的生物等效性判定标准。在餐后试验中,麦考酚酸C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的S_(WR)小于0.294(分别为0.2609、0.1122和0.1275),几何均值比(T/R)的90%置信区间分别为91.28%~107.63%、97.39%~103.70%和96.72%~103.34%,结果均符合ABE的生物等效性判定标准。结论:吗替麦考酚酯胶囊的受试制剂与参比制剂在空腹及餐后条件下均生物等效。

摘要： 目的 开发吗替麦考酚酯合成新工艺.方法 由麦考酚酸与N-羟乙基吗啉经Mitsunobu反应制备.结果 收率为81％,产品质量符合《中国药典》2020年版.结论 该方法反应条件温和、工艺简易、绿色、高收率.

摘要： 目的开发吗替麦考酚酯合成新工艺。方法由麦考酚酸与N-羟乙基吗啉经Mitsunobu反应制备。结果收率为81%,产品质量符合《中国药典》2020年版。结论该方法反应条件温和、工艺简易、绿色、高收率。

摘要： 目的 探讨肾移植术后使用不同钙调蛋白酶抑制药(CNI)对3种霉酚酸(MPA)制剂暴露量的影响.方法 回顾性分析我院肾移植患者体内霉酚酸血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-12 h),比较使用不同麦考酚酸药物和CNI(他克莫司、环孢素)的治疗方案中,MPA暴露量的差异.同时,对不同方案中相关协变量与药物暴露量的相关性进行分析.结果 共纳入139例患者,联用他克莫司(106例)患者的MPA平均AUC0-12 h较联用环孢素(33例)的高[(54.22±25.95)mg·L-1·h vs(47.98±23.40)mg·L-1·h,P0.05],这一差异在联用他克莫司时更显著.逐步多元回归分析发现,在联合他克莫司中,性别(P<0.01)和联用抗病毒药(P<0.01)是影响MPA暴露量的独立因素.在联合环孢素中,白蛋白(P<0.01)是影响MPA暴露量的独立因素.结论 与他克莫司联用时,吗替麦考酚酯胶囊在肾移植患者体内的吸收程度较国产分散片和肠溶制剂好.本地区肾移植患者使用麦考酚酸类药物可根据不同剂型的差异调整剂量.

摘要： 1概述吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)为抗细胞增殖类免疫抑制剂,属于麦考酚酸(mycophenolic acid,MPA)的前体药物,它在胃内迅速水解转化为MPA,作用于次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(inosine 5’-monophosphate dehydrogenase, IMPDH),抑制鸟嘌呤的经典合成途径,从而抑制T、B淋巴细胞的增殖,弱化机体免疫功能,减少排斥反应。

摘要： Objective To explore the toxicity of Mycophenolic acid (MPA) on the craniofacial development of zebrafish embryos.Methods The zebrafish embryos were treated with MPA to observe the craniofacial malformation at different stages. In 72 hpf, cartilage staining was used to observe the development of craniofacial cartilage. Q-PCR was used to detect the expression level of IMPDH genes. The guanosine was added to examine its rescue of MPA-treated malformation in morphological and genetic aspects. Results MPA caused severe craniofacial malformation in zebrafish embryos. The staining results showed delayed craniofacial development and abnormal phenotype in treated embryos. Gene detection showed that the expression levels of impdh1 b and impdh2 were significantly down-regulated by MPA acid. Guanosine could rescue malformation caused by MPA. Conclusion MPA can cause the craniofacial development malformation in zebrafish embryos by down-regulating the IMPDH genes, which inhibits the activity of IMPDH.%目的 研究麦考酚酸对斑马鱼胚胎的颅面部发育毒性.方法 对斑马鱼胚胎进行麦考酚酸加药,观察不同时期麦考酚酸对胚胎造成的颅面部发育畸形.胚胎发育至72 h,软骨染色观察颅面部软骨的发育状况.Q-PCR方法检测次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)基因的表达水平.同时鸟苷酸加药,从表型和基因层面考察鸟苷酸对麦考酚酸造成畸形的挽救情况.结果 麦考酚酸可以造成斑马鱼胚胎严重的颅面部畸形,染色结果显示颅面部软骨发育延迟,形态异常.基因检测发现麦考酚酸能够明显下调impdh1b和impdh2的表达水平.鸟苷酸可以挽救麦考酚酸造成的胚胎畸形.结论 麦考酚酸通过下调IMPDH基因,抑制了IMPDH活性,从而造成了斑马鱼胚胎的颅面部发育畸形.

摘要： The study was designed to investigate the effect of IMPDH1 gene polymorphism on the pharma-codynamics of mycophenolic acid in the renal transplant patients. 315 patients with renal transplantation were treated with triple immunotherapy (mycophenolic acid + tacrolimus + prednisone). The Agena MassARRAY assay was used to detect the IMPDH1 genotypes in patients above. The plasma drug concentration of myco-phenolic acid (MPA) and its main metabolite mycophenolic acid glucuronide (MPAG) was detected by high performance liquid chromatography (HPLC). The correlation between IMPDH1 gene polymorphism (rs10954183,rs12536006, rs13242340, rs2278293, rs2288549) and rejection and postoperative infection in renal transplant recipients were analyzed by SPSS 21 software. The result showed that IMPDH1 rs2288549 GG is a risk factor for acute rejection after renal transplantation (P<0.05), and IMPDH1 rs2278293 CT is a risk factor for infection after renal transplantation (P<0.05). Above all, IMPDH1 rs2288549 is an important factor of acute rejection after renal transplantation, IMPDH1 rs2278293 is an important factor affecting the emergence of infection after renal transplantation. The SNPs may help to optimize clinical medication to reduce the incidence of adverse reaction.%探讨IMPDH1基因多态性对肾移植患者麦考酚酸类药物药效学的影响.纳入315例肾移植术后进行三联免疫疗法(麦考酚酸类药物+他克莫司+泼尼松)的患者.采用Agena MassARRAY?方法检测患者IMPDH1基因型.通过高效液相色谱法检测术后稳定期患者麦考酚酸(MPA)及其主要代谢物麦考酚酸葡萄糖苷酸(MPAG)的血浆药物浓度.应用SPSS 21.0软件对IMPDH1基因多态性(rs10954183、rs12536006、rs13242340、rs2278293、rs2288549)与肾移植患者排斥、术后感染等指标的相关性进行分析.结果显示,IMPDH1 rs2288549 AG型是肾移植患者术后出现急性排斥反应的危险因素(OR=6.629,P<0.05);IMPDH1 rs2278293 CT型是肾移植患者术后出现感染的危险因素(OR=2.812,P<0.05).以上研究表明,IMPDH1 rs2288549是肾移植患者术后出现急性排斥反应的影响因素,IMPDH1 rs2278293是肾移植患者术后出现感染的影响因素,上述SNP可作为参考优化临床用药方案,提高疗效,降低不良反应的发生率.

摘要： 目的 比较多次口服麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)或吗替麦考酚酯(MMF)分散片在早期肾移植患者体内的药动学特点,为临床合理用药提供参考依据.方法 选取38例首次进行肾移植患者,随机分为2组,分别连续服用EC-MPS或MMF分散片联合他克莫司和甲泼尼龙预防急性排斥反应,于术后第5天服药前(0 h)及服药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12 h采集静脉血2 mL,麦考酚酸(MPA)血浆浓度采用酶放大免疫法测定,得出2种剂型的主要药动学参数.结果 EC-MPS和MMF分散片的主要药动学参数:AUC0-12 h分别为(43.62±16.20)和(42.02±14.40)mg·h· L-1 (P ＞0.05);ρmax分别为(17.85±11.32)和(13.96±5.11) mg·L-1(P＞O.05);tmax分别为(2.72±1.74)和(1.32 ±0.42) h(P ＜0.05);Po分别为(1.63±1.18)和(1.66±0.93)mg·L-1 (P ＞0.05);ρ12分别为(1.84±2.09)和(1.81±1.76) mg·L-1 (P＞O.05);CL分别为(14.12±5.30)和(19.66±5.99)L·h-1(P ＜0.05).2组大部分患者均在给药后4～12 h出现第2个小峰.结论 EC-MPS和MMF分散片在早期肾移植患者体内的药动学参数个体间变异大,均需要参考血药浓度监测结果调整用药剂量.

摘要： 目的 优选最佳碳源和氮源组合的麦考酚酸发酵培养基.方法 先以单因素法初选可提高麦考酚酸发酵单位的氮源,再以碳源葡萄糖和4种氮源作为考察因素,选择4个水平按照L16(45)进行正交试验获得最佳的碳源和氮源组合培养基.结果 优化培养基中最佳的碳氮源组合是:葡萄糖15％,蛋白胨0.5％,啤酒酵母0.43％,蛋氨酸0.05％,甘氨酸1.2％.发酵培养单位比优化前提高了38％.结论 优选碳源和氮源组合的培养基可有效提高麦考酚酸发酵单位.

摘要： 目的:研究麦考酚酸(mycophenolic acid,MPA)在大鼠体内的肠肝循环过程。方法:5只雄性SD大鼠静脉注射MPA,收集0~12h的全血标本,测定MPA浓度。5只雄性大鼠静脉注射给予MPA,收集0~12h的胆汁标本,测定MPA和7-O-葡糖苷酸麦考酚酸(MPAG)浓度。采用10对雄性SD大鼠建立大鼠肠肝循环模型,测定供体和受体大鼠0~12h的MPA的血药浓度。结果:大鼠静脉注射MPA 20mg/kg后AUC0~12h为(43.3±20.4)μg·h·ml-1,给药后8h出现吸收峰。大鼠胆汁实验中,MPA在0~0.33h、0.33~0.67h、0.67~1h、1~1.5h、1.5~2h、2~4h、4~8h、8~12h随胆汁排出量为0.078、0.077、0.049、0.062、0.079、0.114、0.120、0.073mg。胆汁供体组和胆汁受体组大鼠MPA的AUC0~12h分别是(42.3±27.1)和(4.28±3.05)μg·h·ml-1,胆汁受体组大鼠在接收胆汁后8h血药浓度达到峰值。结论:约有10%的MPA进行肠肝循环被重吸收,与人体内过程基本一致;大鼠肠肝循环模型中肠肝循环的峰值在给药后的6~8h。

摘要： 目的：研究肾移植患者麦考酚酸体内药动学过程，并建立有限采样法估算AUCo-12的模型。方法：建立HPLC法测定人血浆中麦考酚酸的方法。考察9例肾移植患者服用麦考酚酸酯500 mg，bid，达稳态后测定服药前和服药后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10、12 h的浓度，用DAS1.0软件拟合药动学过程，并用SPSS软件采用多元线性回归分别拟合单个或2~4个采血点拟舍有限采样法，估算麦考酚酸AUC0-12的回归方程及复相关系数。结果：采用建立的方法对多点血药浓度进行测定，主要药动学参数为Cmax(24.31±17.79)mg·L-1，tmax(0.56±0.17)h，AUC0~12(30.82±11.63)mg·h-1·L-1。有限采样法拟合AUC0~12，其中0.5、1.5、6 h和0.5、1、6 h 3点拟舍的回归方程与实测AUC0~12的相关性较好，其复相关系数分别为0.9807和0.9724，两者平均预测误差分别为(0.21±6.06)%(-11.19—8.78)%和(0.64±7.63)%(-12.53～13.37)%。结论：麦考酚酸药动学个体差异较大。拟合的3点预测麦考酚酸AUC0~12简化计算公式能较好地反映其药-时曲线下面积，适合应用于环孢素与麦考酚酸酯合用的中国肾移植受者的治疗药物监测。

摘要： 目的: 从已上市药物中筛选出具有抑制血管生成作用的小分子化合物并对其机制进行研究。 方法: 用flk—GFP转基因斑马鱼作为观察血管生成的动物模型对化合物库进行筛选，对目标化合物进行量效分析，通过微血管造影及目标基因敲出等方法研究其抑制血管生成的机制。 结果: 从含有大部分已上市药物的1120种化合物库(Prestwick Chemical， Inc)中筛选出具有典型抑制血管生成的药物麦考酚酸(mycophenolic acid，MPA)，其抑制血管生成的作用与药物浓度成正相关。微血管造影试验显示了MPA的明显的血管生成阻断作用，通过微注射技术对flk—GFP转基因斑马鱼胚胎注射次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶(IMPDH)的吗啉寡核苷酸(antisense morpholino (MO)oligos)3种亚型后，提示IMPDH2 MO 能显著抑制斑马鱼的血管生成(n>200，显示表型>50%)。 结论: MPA通过抑制IMPDH2产生血管生成抑制作用，可通过后续的动物试验证实其抗肿瘤作用。

摘要： 目的:建立国人肾移植患者在移植初期3个月的群体药动学模型.方法:研究对象为52例采用环孢素、MMF和糖皮质激素三联免疫抑制治疗方案的肾移植患者,收集其服药后不同时相的血样560份以及相应的生理、遗传和实验室检查数据.运用非线性混合效应模型建立麦考酚酸的群体药动学模型,考察身高、体重、年龄、性别、剂量、血清肌酐、移植术后天数、合并用药、UGT1A9启动子11个单核苷酸基因多态性等对药动学参数的影响.200次bootstrap法对模型进行验证.结果:以一级吸收和消除的二房室模型拟合麦考酚酸的药动学过程为佳,一级速率条件算法计算.体重和移植术后时间是麦考酚酸清除率的影响因素.麦考酚酸清除率的群体药动学公式为:CL/F(l/h)=0.554·TBV(kg)·(1-e-1.14·POD)上式中CL/F:表观清除率;TBW:体重;POD:移植术后天数.bootstrap法的验证结果与模型计算值相符.结论:建立的麦考酚酸群体药动学模型有一定代表性,为采用Bayesian法进行个体化给药奠定基础.

摘要： 目的:探讨肾移植病人中麦考酚酸(MPA)及其葡萄糖醛酸代谢物(MPAG)的药动学特征.方法:12名肾移植病人术后第1日起口服麦考酚酸酯0.75g,bid.术后7～10d采集服药前及服药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12h内11个时间点的血浆样本.HPLC法测定血浆中游离和总的MPA和MPAG浓度.计算MPA和MPAG的游离分数和药动学参数.结果:MPA和MPAG的游离分数分别为(96.5±2.0)﹪和(65.4±8.0)﹪.总的和游离MPA稳态主要药动学参数分别为Tmax均为(1.917±0.949)h,Cmax为(9.354±3.349)mg/L和(0.5372±0.4784)mg/L,AUC0-12为(20.24±6.535)mg·h/L和(0.7330±0.5235)mg·h/L,MRT0-12为(3.219±0.9018)h和(3.133±0.9879)h.总的和游离MPAG稳态药动学参数分别为Tmax均为(3.333±1.723)h,Cmax为(28.53±9.522)mg/L和(1.938±0.814)mg/L,AUC0-12为(656.4±148.2)mg·h/L和(222.1±58.08)mg·h/L,MRT0-12为(5.521±0.4176)h和(5.446±0.4602)h.结论:MPA个体间药动学差异大,以监测其游离浓度为佳.

摘要： 本发明提供了一种自麦考酚酸菌株制备麦考酚钠的方法，包括：取麦考酚酸菌株产生菌孢子悬浮液，接种于种子培养基上在26～28°C下培养2～4天；种子培养基接种于发酵罐内并添加发酵培养基，26～28°C下发酵9～11天；向发酵液中添加酸使发酵液的pH呈3～4，然后向发酵液中添加氢氧化钠溶液使发酵液的pH呈8～9，脱色重结晶后得到麦考酚酸；将麦考酚酸与氢氧化钠或甲醇钠于醇类溶剂中合成麦考酚钠。在本发明中，将麦考芬酸菌株经过培养后得到的发酵液经过酸碱处理，并用氢氧化钠或者甲醇钠合成生成麦考酚钠，具有制备路线短，操作程序简单，制造成本较低的优点；同时，避免使用酮类有机溶剂，降低了对环境及人体的危害。

摘要： 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种从麦考酚酸结晶母液中提纯麦考酚酸的方法，包括以下步骤：从麦考酚酸结晶母液中获得固体，将固体加入到乙酸乙酯中，用酸调节pH，分离乙酸乙酯相，向乙酸乙酯相中加入活性炭脱色，过滤，滤液经控温减压浓缩至麦考酚酸的含量为71～91g/L后，控制浓缩速率为每小时浓缩出的溶剂体积占总溶液体积的5％～10％，继续控温减压浓缩至麦考酚酸的含量为100～167g/L，降温，过滤得麦考酚酸，所述麦考酚酸结晶母液为麦考酚酸的乙酸乙酯结晶溶液；依照本发明方法制备的麦考酚酸收率大于80％，纯度高于99％，具有较好的工业应用前景。

摘要： 提供了制备麦考酚酸吗乙酯和其它麦考酚酸酯的方法。

摘要： 本发明提供了一种自麦考酚酸菌株制备麦考酚钠的方法，包括：取麦考酚酸菌株产生菌孢子悬浮液，接种于种子培养基上在26～28°C下培养2～4天；种子培养基接种于发酵罐内并添加发酵培养基，26～28°C下发酵9～11天；向发酵液中添加酸使发酵液的pH呈3～4，然后向发酵液中添加氢氧化钠溶液使发酵液的pH呈8～9，脱色重结晶后得到麦考酚酸；将麦考酚酸与氢氧化钠或甲醇钠于醇类溶剂中合成麦考酚钠。在本发明中，将麦考芬酸菌株经过培养后得到的发酵液经过酸碱处理，并用氢氧化钠或者甲醇钠合成生成麦考酚钠，具有制备路线短，操作程序简单，制造成本较低的优点；同时，避免使用酮类有机溶剂，降低了对环境及人体的危害。

摘要： 本发明公开了一种含有麦考酚酸或麦考酚酸盐的骨架型制剂及其包衣片，属于药物制剂技术领域。该骨架型制剂及其包衣片中含有麦考酚酸或麦考酚酸盐以及药学上适用的肠溶聚合物、填充剂、崩解剂、润滑剂及含或不含黏合剂。本发明所制备的骨架型制剂及其包衣片能够将药物输送至肠道上端后再崩解释放，能够避免药物在胃中析出从而提高生物利用度。

摘要： 本发明涉及麦考酚酸、其盐或前体药物的新组合物以及麦考酚酸、其盐或前体药物与雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固定组合。

摘要： 本发明提供一种高产麦考酚酸的基因工程菌，以短密青霉为宿主细胞，一个表达氧化裂解酶的MpaB基因与pPK2质粒形成的重组质粒pPKCMH，由经过截短的Pgpd启动子(PgpdT)启动MpaB基因的表达，所述的重组质粒经根癌农杆菌GV3101介导转移。本发明还提供了相应的基因工程菌的构建方法和应用。本发明的高产麦考酚酸的基因工程菌，可以显著提升麦考酚酸合成基因簇中MpaB基因表达量，并积极提高麦考酚酸的产量。并且，本发明提供的构建方法中，基于分子构建，无需繁琐操作，显著提升产量，具有良好的工业应用价值。

摘要： 本发明公开了麦考酚酸在制备预防、治疗蓝耳病以及抗PRRSV的药物中的应用。本发明在细胞实验中，验证了麦考酚酸能够显著抑制PRRSV的基因和蛋白表达，从而抑制PRRSV的复制和感染。

摘要： 本发明公开了麦考酚酸在制备预防、治疗蓝耳病以及抗PRRSV的药物中的应用。本发明在细胞实验中，验证了麦考酚酸能够显著抑制PRRSV的基因和蛋白表达，从而抑制PRRSV的复制和感染。

摘要： 本发明公开了一种吗替麦考酚酸及其杂质的检测方法，属于分析化学技术领域。本发明的检测方法为：配制待测样品溶液，分别注入高效液相色谱仪，采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以甲酸水溶液和乙腈为流动相，利用紫外检测器或二极管阵列检测器检测。本发明的检测方法能够准确检测吗替麦考酚酸，将吗替麦考酚酸与杂质(Z)‑吗替麦考酚酸完全分开，分离度高，消除了杂质(Z)‑吗替麦考酚酸对吗替麦考酚酸的影响，而且该方法稳定可靠，灵敏度高，专属性强。