脾酪氨酸激酶

摘要： 背景:最初研究认为脾酪氨酸激酶仅是一种造血细胞特异性激酶,参与多种造血细胞反应和免疫受体的信号传递.近年来研究表明,脾酪氨酸激酶及其信号通路与骨重塑密切相关,并且脾酪氨酸激酶抑制剂对骨的作用也受到了广泛的关注.目的:综述脾酪氨酸激酶及其信号通路在骨重塑中的作用,为骨修复及临床治疗提供思路.方法:检索中国知网和PubMed数据库收录的相关文献.中文检索词为"脾酪氨酸激酶、骨、破骨细胞、成骨细胞、抑制剂",英文检索词为"Syk,bone,osteoclast,osteoblast,inhibitor",最终纳入68篇文献进行归纳总结.结果 与结论:①脾酪氨酸激酶在破骨细胞和成骨细胞等非造血细胞中广泛表达,在细胞的形态发生、生长、迁移和存活中起着关键作用.②骨通过成骨细胞协同的骨基质形成和矿化以及破骨细胞的矿化骨基质降解不断地进行重塑,这对维持正常的骨结构和功能至关重要.③脾酪氨酸激酶及其信号通路在骨重塑过程中促进破骨细胞分化,抑制成骨细胞分化,进而促进骨重塑的发生发展.④脾酪氨酸激酶抑制剂可改善骨性和炎性疾病的症状,特别是在疾病的侵袭性和破坏性阶段.⑤目前脾酪氨酸激酶抑制剂的研究方向主要为自身免疫与炎症,在骨及骨性疾病方面的研究仍需深入探索,同时提高脾酪氨酸激酶抑制剂的选择性也是今后研究的重点.

摘要： 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)可有效治疗多种血液病,目前随着移植技术的不断提高和经济水平的飞速发展,越来越多的血液病患者因接受了allo-HSCT治疗而得以长期存活。慢性眼移植物抗宿主病(coGVHD)是allo-HSCT术后最常见的眼部并发症,主要表现为难治性干眼,严重时可导致眼表稳态失衡、角膜缘干细胞缺乏而出现角膜穿孔、睑球粘连等威胁视功能和眼健康的一系列并发症,治疗十分棘手。目前,国际上对coGVHD的临床表现、诊断标准、治疗规范、致病机制的研究逐步深入,而国内的研究及临床规范的建立尚处于起步阶段。本文对coGVHD的临床特点和相关机制的研究进展进行综述,以期加深眼科医师尤其角膜眼表疾病专科医师对该病的认识,为今后的深入研究提供新的思路。

摘要： 目的探讨微小RNA-588(miR-588)对胃癌细胞增殖、凋亡的影响以及潜在的作用机制。方法运用实时荧光定量逆转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测胃癌细胞SGC-7901、BGC-823和正常胃黏膜细胞GES-1中miR-588的表达水平;将胃癌细胞SGC-7901、BGC-823分为anti-miR-NC组、anti-miR-588组、anti-miR-588+si-NC组、anti-miR-588+si-脾酪氨酸激酶(Syk)组;蛋白质印迹法(Westernblotting)检测蛋白表达;四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色(MTT)法检测BGC-823细胞活性;流式细胞术检测BGC-823细胞凋亡率;双荧光素酶报告实验检测miR-588和Syk的靶向关系。结果胃癌细胞SGC-7901、BGC-823中miR-588的表达水平高于GES-1细胞[(0.58±0.06)、(0.84±0.08)比(0.36±0.04),P<0.05]。抑制miR-588表达可抑制胃癌细胞增殖,诱导细胞凋亡;促进P21、Bax蛋白的表达,抑制cyclinD1、Bcl-2蛋白的表达。miR-588靶向负调控Syk的表达,抑制Syk表达能逆转抑制miR-588对细胞BGC-823细胞的作用。结论miR-588可抑制胃癌细胞细胞增殖,诱导细胞凋亡,其机制可能与Syk有关。

摘要： 近年来,随着人们对疾病的进一步了解,关于脾酪氨酸激酶(SYK)的研究越来越多。SYK是非受体型蛋白酪氨酸激酶(PTK)中的一种。在造血细胞中,SYK是B细胞受体(BCR)信号通路的关键激酶之一,在T细胞和B细胞的成熟、活化、免疫应答过程中发挥关键作用,SYK表达缺失会引起机体细胞免疫功能缺陷,丧失对变异细胞的识别、灭活作用。随着研究的深入,SYK在恶性肿瘤中发挥的作用逐渐被认知。研究发现,SYK作为抑癌基因,广泛表达于多种细胞中,其在胃癌、结肠癌等肿瘤组织中的表达水平明显低于癌旁组织,与临床分期、分化程度、脉管侵犯情况、微血管密度、淋巴结转移情况、预后有密切联系。SYK的表达缺失与启动子甲基化有关,SYK甲基化与淋巴结转移情况、临床分期、预后息息相关。SYK有两个剪接异构体:SYK(L)和SYK(S)。SYK(L)能够抑制肿瘤转移,SYK(S)能够增强肿瘤的侵袭转移能力,不同的SYK类型具有不同的生物学作用。本文就SYK在不同类型恶性肿瘤发生发展中的作用进行综述。

摘要： 目的 探讨脂多糖(LPS)诱导BV2细胞神经炎症反应中树突状细胞相关C型凝集素1(dendritic cell-associated C-type lectin-1,Dectin-1)及其下游脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk)信号通路发挥的作用.方法 采用LPS建立BV2细胞炎症模型.将BV2细胞分为对照组、LPS 3 h组、LPS 6 h组、LPS 12 h组和LPS 24 h组,然后用免疫印迹法检测Dectin-1,Syk和p-Syk的表达,随后选出LPS最佳刺激时间.根据LPS最佳刺激时间,再将BV2细胞分为空白对照组、对照+LAM组、对照+PIC组、LPS组、LPS+LAM组和LPS+PIC组;用免疫印迹法检测Dectin-1、p-Syk、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和一氧化氮合酶(iNOS)的表达,观察抑制Dectin-1和Syk对促炎因子表达的影响.结果 与对照组相比,LPS诱导3,6,12,24 h组Dectin-1,Syk和p-Syk蛋白在BV2细胞中的表达均增加,且在24 h表达量最高(P0.05);与LPS组相比较,LPS+LAM组Dectin-1,p-Syk,TNF-α和iNOS的蛋白表达明显下调(P<0.05).类似的,与LPS组比较,LPS+PIC组TNF-α 和iNOS的蛋白表达也明显下调(P<0.05).结论 Dectin-1/Syk信号通路可作为治疗神经炎症反应的潜在靶点.

摘要： 脾酪氨酸激酶(Syk)是一种细胞质非受体蛋白酪氨酸激酶,主要在造血细胞中表达.Syk不仅在免疫受体信号中扮演至关重要的角色,同时还调节其他不同的生物功能,包括细胞的黏附、增殖、破骨细胞成熟、血小板活化等方面.近年来Syk在血液肿瘤、自身免疫、炎症疾病等方向已经成为极具吸引力的药物靶标.通过介绍Syk的结构与激活机制,及其信号通路与疾病间关系,对口服小分子Syk抑制剂的临床研究进展进行综述,为其进一步研究与应用提供参考.

摘要： 目的 研究白皮杉醇(PIC)的体内外抗恶性黑色素瘤作用.方法 体外培养来源于小鼠皮肤的恶性黑色素瘤细胞系B16F10,以梯度浓度PIC处理细胞后甲基噻唑基四唑(MTT)法检测细胞活力;蛋白印迹法检测金属基质蛋白酶(MMP)-2及MMP-9、血管内皮生长因子(VEGF)、脾酪氨酸激酶(Syk)及p-Syk的表达;划痕实验检测迁移能力;Transwell实验检测侵袭能力;再以Syk对应小干扰RNA(si-Syk)沉默Syk进行机制研究.体内实验则以不同浓度PIC对B16F10荷瘤小鼠进行腹腔内注射后完成.结果 PIC浓度增高使B16F10活力降低;Transwell表明其侵袭能力随PIC浓度增高减弱;划痕实验中PIC浓度增高使愈合时间变长;蛋白印迹表明其主要抑制Syk的磷酸化激活,同时抑制MMP-2、MMP-9、VEGF的表达.经过si-Syk处理能达到对B16F10同样的抑制效果.体内实验则表明PIC可以减慢肿瘤生长.结论 PIC可以通过抑制Syk的激活抑制恶性黑色素瘤.

摘要： 目的 研究脾酪氨酸激酶抑制剂R406对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的RAW264.7细胞炎症抑制作用以及其可能的机制.方法 使用LPS(50 ng/mL)刺激RAW264.7建立体外细胞炎症模型后与R406共孵育.通过酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测细胞上清液中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1(C-C motif chemokine 2/human macrophage chemoattractant protein-1,MCP-1)、一氧化氮(niWic oxide,NO)的水平;通过PCR检测细胞中TNF-α、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、诱导型一氧化氮合酶(inductible nitric oxide synthase,iNOs)的mRNA水平;通过Western印迹法检测核转录因子κB(NF-κB)的磷酸化水平.结果 R406能抑制LPS诱导的巨噬细胞TNF-α、IL-1β、iNOs的mRNA表达,同时能抑制细胞炎症因子的释放且呈剂量相关性(P＜0.05).除此之外,R406对NF-κB的磷酸化起抑制作用.结论 R406能抑制LPS诱导的巨噬细胞炎症因子的释放,其作用可能与抑制NF-κB的磷酸化信号通路相关.

摘要： 目的 探讨微小RNA-374a(miR-374a)靶向脾酪氨酸激酶(Syk)对卵巢癌细胞迁移、侵袭的影响及其与放射敏感性的关系.方法 选取2017年2月至2018年1月宜宾市第二人民医院接受手术切除治疗的卵巢癌病人63例,术中切除卵巢癌组织及癌旁组织,以癌旁组织为对照,采用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)检测卵巢癌组织及癌旁组织中miR-374a的表达水平;体外培养卵巢癌A2780细胞,采用随机数字表法分成anti-miR-NC组、anti-miR-374a组、anti-miR-374a+si-NC组、anti-miR-374a+si-Syk组.采用MTT法检测各组细胞增殖活性;克隆形成实验检测各组细胞存活分数及放射敏感性;Tran-swell实验检测各组细胞迁移及侵袭数;miR-374a与Syk的靶向调控作用通过双荧光素酶报告基因检测验证.结果 与癌旁组织比较,卵巢癌组织中miR-374a的表达水平升高[(0.28±0.03)比(0.92±0.09)](P<0.05);与anti-miR-NC组比较,anti-miR-374a组细胞存活分数降低[(0.37±0.08)比(0.07±0.02)](P<0.05),增敏比(1.816)增加,迁移[(139±14)个比(66±7)个]及侵袭细胞数[(127±13)个比(58±6)个]减少(P<0.05),细胞增殖能力降低[24 h(0.65±0.06)比(0.30±0.03);48 h(1.04±0.10)比(0.45±0.04);72 h(1.63±0.16)比(0.60±0.06)](P<0.05);miR-374a可靶向结合Syk,并可负向调控Syk的表达与活性;抑制Syk表达可减弱miR-374a抑制对细胞生物学行为及放射敏感性的影响.结论 miR-374a低表达可通过上调Syk表达抑制卵巢癌细胞增殖、迁移及侵袭,提高细胞对放射治疗的敏感性.

摘要： 脾酪氨酸激酶（Spleen tyrosine kinase，Syk）在淋巴细胞的成熟和免疫细胞的激活中起重要作用。现在发现Syk在肿瘤中也有异常表达，且Syk与许多和肿瘤发生、发展、转移有关的信号有密切关系。因此Syk可能成为淋巴瘤、白血病等与免疫系统有关肿瘤的治疗的靶点。

摘要： 探讨脾酪氨酸激酶(Syk)同涎腺腺样囊性癌迁移和侵袭的关系,并进一步研究其通过调控长链非编码RNA H19影响MMP-2/9及VEGF表达的具体分子机制.

摘要： 目的:观察黄芪多糖对"轻度氧化修饰低密度脂蛋白(mmLDL)-Toll样受体4(TLR4)-巨噬细胞"途径的干预作用,探讨其稳定动脉粥样硬化(AS)斑块、抑制AS进展的分子机制.rn 方法:将THP-1源性巨噬细胞分为空白组,模型组,黄芪多糖低、中、高剂量.采用免疫印迹法检测脾酪氨酸激酶(Syk)、细胞外信号调节激酶(Erk)、桩蛋白(Paxillin)磷酸化水平随时间变化情况,以及不同剂量黄芪多糖对Syk、Erk、Paxillin蛋白磷酸化水平的影响;采用免疫沉淀联合免疫印迹法检测TLR4蛋白磷酸化水平随时间变化情况,以及不同剂量黄芪多糖对TLR4蛋白磷酸化水平的影响;采用中性红吞噬实验检测黄芪多糖对巨噬细胞吞噬功能的影响.rn 结果:TLR4、Syk、Erk、Paxillin分别于15、10、15、30min达到磷酸化水平高峰;与空白组比较,模型组TLR4、Syk、Erk、Paxillin磷酸化水平升高(P＜0.05)、细胞吞噬功能增强(P＜0.05);与模型组比较,黄芪多糖低、中、高剂量组TLR4、Syk、ERK、Paxillin磷酸化水平降低(P＜0.05)、细胞吞噬功能减弱(P＜0.05);其中,黄芪多糖高剂量组上述改变明显强于黄芪多糖低、中剂量组(P＜0.05).rn 结论:黄芪多糖可能通过"mmLDL-TLR4-巨噬细胞"途径影响巨噬细胞吞噬功能从而具有稳定AS斑块、干预AS作用.

摘要： 轻度氧化修饰低密度脂蛋白(mmLDL)激活巨噬细胞上Toll样受体4(TLR4)、信号转接分子脾酪氨酸激酶(Syk)及下游信号通路,导致细胞骨架重构、液相摄取增强、活性氧簇ROS产生、炎症因子分泌等,对动脉粥样硬化的发生发展起到了重要的促进作用.故而,该通路中涉及的信号分子或将成为治疗动脉粥样硬化的新靶点.

摘要： 本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物。本发明的酪氨酸激酶抑制剂具有下式(I)或(II)所示的结构：

摘要： 本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物。本发明的酪氨酸激酶抑制剂具有下式(I)或(II)所示的结构：本发明的上述化合物对VEGFR2、FGFR1、PDGFRB具有优异的抑制活性。

摘要： 本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物。本发明的酪氨酸激酶抑制剂具有下式(II)所示的结构：本发明的上述化合物对VEGFR2、FGFR1、PDGFRB具有优异的抑制活性。

摘要： 本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物。本发明的酪氨酸激酶抑制剂具有下式(I)或(II)所示的结构。

摘要： 本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物。本发明的酪氨酸激酶抑制剂具有下式(I)或(II)所示的结构：本发明的上述化合物对VEGFR2、FGFR1、PDGFRB具有优异的抑制活性。

摘要： 本发明描述了若干多核苷酸，它们已被发现与细胞(例如前列腺细胞系)对可与蛋白酪氨酸激酶相互作用并调节(例如抑制)蛋白酪氨酸激酶的化合物的治疗的相对内在敏感性或耐药性有关，其中所述蛋白酪氨酸激酶例如Src酪氨酸激酶家族的成员，如Src、Fgr、Fyn、Yes、Blk、Hck、Lck和Lyn，以及其他蛋白酪氨酸激酶，包括Bcr－abl、Jak、PDGFR、c－kit和Eph受体。这些多核苷酸已显示出在预测前列腺细胞系对所述化合物的耐药性和敏感性方面的用处。一些多核苷酸的表达水平或磷酸化状态受到特定蛋白酪氨酸激酶抑制剂化合物处理的调节，从而表明这些多核苷酸参与了蛋白酪氨酸激酶例如Src酪氨酸激酶的信号转导途径。这些表达水平与药物敏感性或耐药性高度相关并且被化合物处理所调节的多核苷酸包括多核苷酸预测子(predictor)或标志系列(marker set)，它们在预测药物应答的方法中有用，而且可在疾病管理(disease management)中作为预报或诊断指示物，特别是在那些疾病进程涉及藉由蛋白酪氨酸激酶途径(如Src酪氨酸激酶途径)的信号传导的疾病领域中，例如前列腺癌中。

摘要： 本发明提供了马醉木苷元在制备Syk抑制剂中的应用，以及在制备治疗与Syk信号通路活性相关疾病的药物中的应用。所述马醉木苷元可以直接结合Syk蛋白，抑制血小板和中性粒细胞内的Syk激酶的磷酸化和活化，从而达到Syk抑制剂的效果，对其它酪氨酸激酶无显著抑制作用，特异性强，且药理学特性良好、选择性高，能够更好的用于治疗或预防类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病和肿瘤的发生、发展，具有重要临床价值。

摘要： 本发明公开了一种吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂，并公开了其制备方法，本发明还公开了包含上述化合物的药物组合物，以及它们在制备治疗由Syk介导的疾病药物中的用途，所述疾病包括癌症和炎性疾病等。

摘要： 本发明公开了脾酪氨酸激酶作为肝内胆管细胞癌治疗靶点的应用，发明人通过实验发现，SYK在肝内胆管细胞癌中表达升高；在体外细胞和体内动物实验中均发现，使用SYK拮抗剂GS‑9973可以有效抑制肝内胆管细胞癌的增殖，抑制效果接近于一线化疗药物吉西他滨。

摘要： 由于缺乏更为精准的分层预测，有些靶向抑制剂的有效率更低。因此，探寻新型敏感标志物对提高临床有效率、规避过度治疗意义重大，尤其是对目前由于缺乏精准分层而使得有效率很低的靶向治疗。本发明涉及癌症患者根据脾酪氨酸激酶进行分层，以及藉此提供改善的治疗响应。特别是，本发明提供了一种富集激酶抑制剂敏感性群体的方法，其包括：测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；和选择SYK水平高于参比SYK水平的受试者作为激酶抑制剂敏感性群体。本发明还提供了相应设计的试剂盒及其用途。