兴奋性毒性

摘要： 谷氨酸(Glu)兴奋性毒性是缺血性脑损伤发生的关键环节,减少Glu的过度堆积,防止兴奋性毒性产生,对脑缺血的治疗具有重要意义。在缺血性脑损伤中,Glu兴奋性毒性的发生与钙超载、活性氧生成增加、细胞凋亡等病理机制密切相关,并受神经元-星形胶质细胞代谢偶联的调节。通过查阅相关文献,发现对Glu兴奋性毒性具有调控作用的中药包括补虚药、活血药、平肝息风药、开窍药、清热药等,其中以补虚药、活血药为主。参考文献71篇。

摘要： 目的:探索LINC00092在肝性脑病(HE)的发生发展中的作用机制.方法:从基因表达数据库(GEO)下载芯片GSE57193的数据,并使用R-limma包筛选出HE组和健康对照组中的差异表达基因,接着利用R-clusterProfiler包对差异表达基因进行京都基因和基因组百科全书(KEGG)分析.从miRcode数据库预测差异表达长链非编码RNA(LncRNA)靶向的miRNA,然后使用Targetscan、miRdb和miRTarBase预测miRNA靶向的mRNA,与差异表达mRNA取交集得到目标mRNA,Cytoscape用于构建lncRNA-miRNA-mRNA ceRNA网络.通过RNA结合蛋白数据库预测LINC00092的结合蛋白,根据表达的相关性和RNA结合蛋白,提出LINC00092在肝性脑病中的机制假说.结果:从正常脑组织中筛选出HE的9个特异的LncRNA和728个特异的mRNA,其中LINC00092相对健康对照组在HE中特异性高表达.差异表达基因的KEGG富集分析显示它们主要集中在脂肪酸降解、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)信号通路、矿物质的吸收、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的降解、β-丙氨酸新陈代谢、脂肪酸代谢通路上.结合ceRNA网络和LINC00092的结合蛋白,LINC00092在HE中可能存在3个调控路径:(1)LINC00092/hsa-miR206/GJA1轴介导谷氨酸的神经兴奋性毒性损伤;(2)LINC00092/hsa-miR184/LRRC8A轴介导星形胶质细胞的溶胀激活和ATP诱导的兴奋性氨基酸释放;(3)LINC00092-A2BP1轴介导的谷氨酸再摄取.结论:LINC00092在HE中特异性高表达,一方面通过半通道和体积调节阴离子通道介导谷氨酸的释放,同时使细胞内线粒体Ca2+超载而造成神经元功能障碍和细胞死亡,另一方面LINC00092-A2BP1轴介导的谷氨酸-谷氨酰胺循环障碍,导致谷氨酸的细胞外蓄积,两方面共同导致神经元的兴奋性毒性.

摘要： NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体在缺血性脑卒中所致兴奋性神经元死亡中起重要作用,但NMDAR阻滞剂在临床上一直未能取得理想效果.相关研究已表明NMDAR的不同亚基及受体下游的许多特异性效应器对神经元的生存和死亡起重要作用.本文总结了这些领域的最新研究进展,并着重探讨NMDAR下游信号通路,以期为治疗脑卒中提供更有前景的治疗方法.

摘要： 在脑缺血再灌注损伤中,突触间隙谷氨酸水平异常增高而过度激活谷氨酸受体,造成神经元功能障碍和细胞死亡,引发兴奋性毒性.正常生理状态下,星形胶质细胞通过谷氨酸-谷氨酰胺循回收谷氨酸并传递给神经元,而病理条件下的谷氨酸释放与摄取失衡提示了一种神经保护的可能性.

摘要： 目的 探讨抑制星形胶质细胞丝裂原活化蛋白激酶14(MAPK14)表达对减轻谷氨酸兴奋性毒性进而发挥神经元保护的作用机制.方法 慢病毒介导MAPK14干扰载体由上海吉凯基因化学技术有限公司合成,星形胶质细胞从出生48 h的SD大鼠获取,通过慢病毒介导转染体外培养的星形胶质细胞,按照随机数字表法分为三组:(1)未转染组,为正常星形胶质细胞,细胞加入杜氏培养液(DMEM)进行培养;(2)阴性对照组,转染MAPK14空载干扰载体;(3)慢病毒转染组,转染MAPK14干扰载体.转染72 h后星形胶质细胞与神经元共培养48 h,随后构建谷氨酸兴奋性毒性环境作用2h.检测指标包括:慢病毒载体转染星形胶质细胞最佳转染指数(MOI);rPCR检测转染72 h后MAPK14和谷氨酸转运蛋白1 (GLT-1) mRNA表达水平;Western blot检测转染72 h后MAPK14及GLT-1蛋白表达水平;分光光度法和流式细胞术分别检测谷氨酸兴奋性毒性环境作用2h后神经元乳酸脱氢酶(LDH)水平和神经元死亡率.结果 (1)慢病毒转染星形胶质细胞最佳MOI值为30,转染后的星形胶质细胞生长良好.(2)转染72 h后,与未转染组(0.0131±0.0011)和阴性对照组(0.0139±0.0010)比较,慢病毒转染组MAPK14 mRNA表达水平(0.0057±0.0006)显著下降(P＜0.01);与未转染组(0.0087±0.0003)和阴性对照组(0.0089±0.0011)比较,慢病毒转染组GLT-1 mRNA表达水平(0.0091±0.0012)未见明显变化(P＞0.05).(3)转染72 h后,与未转染组(0.61±0.05)和阴性对照组(0.63±0.01)比较,慢病毒转染组MAPK14蛋白表达水平(0.29±0.04)显著下降(P＜0.01);与未转染组(0.20±0.03)和阴性对照组(0.23±0.09)比较,慢病毒转染组GLT-1蛋白表达水平(0.73±0.06)显著上升(P＜0.01).(4)谷氨酸兴奋毒性作用2h后,慢病毒转染组LDH水平[(109.67±2.40)U/L]较未转染组[(141.52±3.88)U/L]和阴性对照组[(141.29±3.61)U/L]显著降低(P＜0.01),慢病毒转染组神经元死亡率[(38.72±0.26)％]较未转染组[(52.94±1.36)％]和阴性对照组[(54.30±1.23)％]显著降低(P＜0.01).结论 慢病毒介导MAPK14干扰载体转染星形胶质细胞后能上调GLT-1表达水平、促进谷氨酸重摄取,从而减轻神经元谷氨酸兴奋性毒性,可为进一步利用星形胶质细胞基因调节减轻创伤性脑损伤后谷氨酸兴奋性毒性神经元损伤提供新的实验依据.

摘要： 近年的研究表明,噪声或耳毒性药物可以引起暂时性阈移,病理表现为内毛细胞和I型听觉神经纤维形成的突触缺陷,由于常规手段难以检测故称其为"隐性听力损失"(Hidden Hearing Loss,HHL).谷氨酸(Gluta-mate,Glu)兴奋性毒性作为导致HHL的机制已被广泛报道.耳蜗中存在天然的谷氨酸清除系统-谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白(Glutamate/aspartic transporter,GLAST),可以清除过多Glu防止兴奋性毒性,然而HHL的发生与内耳GLAST的功能是何关系尚不清楚.本综述将从Glu兴奋性毒性导致HHL、内耳GLAST的分布和功能以及GLAST功能缺陷与HHL的关系几方面进行简述.

摘要： 缺血性脑卒中因其高发病率、高致残率、高致死率已成为全球公共卫生领域面临的共同难题.临床脑血管再通后会发生缺血再灌注损伤,加剧大脑急性损伤程度,进一步导致神经功能损伤.黄芩苷是中药黄芩中提取的一种黄酮类化合物,具有多重药理作用.研究表明,黄芩苷能抑制神经损伤、保护血脑屏障、抑制细胞凋亡、抗氧化应激、抗兴奋性毒性、抗炎等,是一种治疗缺血性脑卒中的潜在多靶点化合物.本文综述了近年来黄芩苷治疗缺血性脑卒中的国内外文献,以期为中药小分子抗缺血性脑卒中的临床治疗与科学研究提供更多参考.

摘要： 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种罕见的累及上、下运动神经元的神经退行性疾病,临床表现为肌肉进行性无力、萎缩,患者最终因吞咽、呼吸困难而死亡.ALS的病因众多,其中遗传因素相关性极大.神经元中蛋白质内稳态失衡、异常蛋白质的朊病毒样增殖和传播、线粒体功能障碍、谷氨酸介导的兴奋性毒性、神经元内物质运输障碍是目前公认的发病机制.对发病机制相关基因突变的研究将搭起ALS分子水平研究和细胞水平研究的桥梁,从而加深对ALS的发生和发展及基因突变在其中扮演角色的了解,并为疾病的治疗提供新的思路与启示.

摘要： 目的:探讨丙酮酸乙酯是否对谷氨酸诱导的新生大鼠小脑颗粒神经元具有保护作用及其作用机制.方法:体外原代培养新生7d大鼠小脑颗粒神经元模型.将培养皿中成熟细胞模型随机分为空白对照组、谷氨酸组和谷氨酸+丙酮酸乙酯组.通过MTT法及FDA/PI荧光双染色法测定细胞存活率,用显微镜观察细胞形态并用核染色法分析核形态学变化;通过Fluo-3/AM检测细胞内游离钙浓度([Ca2+]i);通过H2-DCF-DA染色检测细胞内ROS含量;通过DHE染色法检测细胞内超氧阴离子含量;通过免疫组化和Western blot法检测细胞核和细胞浆中核因子E2相关因子2(Nrf2)和血红素加氧酶1(HO-1)的表达水平;通过抗氧化反应元件(ARE)诱导转录并采用双萤光素酶报告基因实验检测转录活性.结果:(1)丙酮酸乙酯可剂量依赖性(0.1～5 mmol/L)拮抗谷氨酸的兴奋性毒性作用(P<0.05);(2)丙酮酸乙酯(2.5和5 mmol/L)+谷氨酸30 min可阻滞[Ca2+]i升高(P<0.05);(3)H2-DCF-DA染色中,谷氨酸+丙酮酸乙酯组ROS含量低于谷氨酸组(P<0.05);DHE染色中,谷氨酸+丙酮酸乙酯组超氧阴离子含量低于谷氨酸组(P<0.05);(4)与谷氨酸组比较,丙酮酸乙酯+谷氨酸组6 h后细胞浆内Nrf2降低,细胞核内Nrf2浓度升高,12 h仍显著升高(P<0.05);丙酮酸乙酯+谷氨酸组HO-1升高的时间较单独谷氨酸组早,且升高的幅度显著(P<0.05);丙酮酸乙酯组ARE诱导的萤光素酶转录活性显著增强.结论:丙酮酸乙酯能够抑制谷氨酸诱导的体外培养新生大鼠小脑颗粒神经元死亡,其机制与通过抑制[Ca2+]i升高和激活Nrf2/ARE/HO-1通路而拮抗谷氨酸的兴奋性毒性作用有关.

摘要： 本文研究了丹参素(DSS)，β-3，4-二羟基苯基乳酸，一种与阿魏酸的结构类似的咖啡酸单体，对母鼠妊娠晚期谷氨酸单钠(MSG)灌胃所诱发的发育中胎脑兴奋性毒性的可能保护作用。除对照组外，其它母鼠在妊娠第17天一次性给予MSG( 1.0，2.0，4.0g/kg体重，ig)或/和同时一次性给予丹参素钠(SDSS)(10，20，40mg/kg体重，ip)。然后运用行为学实验、组织病理学、免疫组织化学和Western blotting技术来检查和分析母鼠妊娠晚期谷氨酸盐应用(Glutamate，Glu)对其子代脑功能、形态和细胞分子生物学的影响。结果显示，妊娠晚期母鼠给予过量MSG明显引起其子代小鼠行为障碍，包括过度兴奋、学习记忆能力受损和高空协调运动能力障碍，脑组织的形态学变化，包括海马神经元的水肿、变性坏死和组织增生，以及一系列细胞分子生物学变化，包括N-甲基天冬氨酸受体-1(NMDAR1，NR1)、神经肽Y(NPY)和c-fos表达上调,bcl-2表达下调，bax和caspase-3表达上调；而同时给予丹参素钠则逆转MSG引起的行为学、组织病理学和细胞分子生物学的异常，提示丹参素钠是一种有强神经保护作用的新型神经保护剂。结论：丹参素对母鼠妊娠晚期谷氨酸单钠灌胃所诱发的发育中胎脑兴奋性毒性有强保护作用。

摘要： 本申请提供了包含氨基酸序列YEKLTTLDTGGV(SEQ ID NO:1)或其功能性变体的肽，所述肽为治疗中枢神经系统损伤的活性肽。本申请还提供了包含活性肽和内化肽的嵌合肽。本申请还提供了包含活性肽或嵌合肽的药物组合物以及活性肽或嵌合肽的医学应用。

摘要： 本申请涉及一种兴奋性神经毒性相关损伤的治疗肽，提供了包含氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体的肽，所述肽为治疗中枢神经系统损伤的活性肽。本申请还提供了包含活性肽和内化肽的嵌合肽。本申请还提供了包含活性肽或嵌合肽的药物组合物以及活性肽或嵌合肽的医学应用。

摘要： 本公开内容尤其提供了具有结构(1)的化合物：还提供了组合物，其含有药学上可接受的载体和根据本公开内容的一种或多种化合物。进一步提供了用于在受试者中治疗或改善兴奋性神经毒性障碍的影响的方法，在受试者中调节铁死亡的方法，减少细胞中的活性氧类别(ROS)的方法，用于治疗或改善神经变性疾病的影响的方法，用于在经历放射疗法和/或免疫疗法的受试者中减轻副作用的方法，和用于在受试者中治疗或改善与铁死亡有关的感染的影响的方法。

摘要： 本申请提供了包括药物组合物，其包含含氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体的肽、pH调节剂和填充剂，所述肽为治疗中枢神经系统损伤的活性肽。本申请还提供了药物组合物，其包括嵌合肽、pH调节剂和填充剂，所述嵌合肽包含活性肽和内化肽。本申请还提供了包含活性肽或嵌合肽的药物组合物的医学应用。

摘要： 本发明公开了一种用于改善脑卒中兴奋性毒性损伤的特异性降解NDRG2靶向肽及其应用，构建特异性快速可逆降解NDRG2的靶向肽，其中包含三个结构域的设计与合成：①利用已知的膜穿透肽段TAT合成穿膜结构域(CMPD)②特异性结合NDRG2结构域(PBD)③串联降解结构域(CTM/degron)。其中，与NDRG2蛋白结合的功能区域的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.1所示，溶酶体加蛋白酶体诱导降解肽段的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.2所示，穿膜肽TAT的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.3所示。

摘要： 本发明公开了一种提高肌酸对兴奋性神经毒性保护效果的方法，建立了外源性一氧化氮供体GSNO处理SH‑SY5Y细胞的兴奋性神经毒性模型，利用该模型证明了单纯的肌酸因素对神经兴奋性毒性具有保护作用，但效果有限。在GSNO处理的SH‑SY5Y细胞模型中，两种神经型肌酸激酶CKBB和CKMT均发生亚硝基化修饰，且修饰后二者蛋白含量和酶活性都显著降低；过表达去亚硝基化修饰酶GSNOR可显著降低CKBB和CKMT的亚硝基化修饰，并可显著挽回CKBB和CKMT的含量及活性。本发明结合对神经型肌酸激酶的去亚硝基化修饰方案能显著增强肌酸对兴奋性神经毒性的保护作用。

摘要： 包含至少一种阻断谷氨酸突触前释放的肽的肽系统，所述肽具有序列SEQ ID NO 5:GRKKRRQRRRPPIEQSIEQEEGLNRS；和/或序列SEQ ID NO 8:GRKKRRQRRRPPMSEYNATQSDYRER，用于治疗与谷氨酸兴奋性毒性相关的病状。

摘要： 本发明涉及一种预防和/或治疗由耳蜗兴奋性毒性引起的耳鸣的方法。在这些实施例中，使用适当的设备和/或配方将含有NMDA受体拮抗剂的药物成分施加到人体，以对内耳进行局部施药。所述被预防和/或治疗的耳鸣系由听觉损伤、老年性耳聋、心肌缺血、缺氧、使用一种或多种特定的耳毒性药物治疗、突发性耳聋所引发，或者其他的耳蜗兴奋性毒性诱变所引发。

摘要： 本发明公开了一种用于改善脑卒中兴奋性毒性损伤的特异性降解NDRG2靶向肽及其应用，构建特异性快速可逆降解NDRG2的靶向肽，其中包含三个结构域的设计与合成：①利用已知的膜穿透肽段TAT合成穿膜结构域(CMPD)②特异性结合NDRG2结构域(PBD)③串联降解结构域(CTM/degron)。其中，与NDRG2蛋白结合的功能区域的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.1所示，溶酶体加蛋白酶体诱导降解肽段的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.2所示，穿膜肽TAT的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.3所示。

摘要： 本发明公开了一种提高肌酸对兴奋性神经毒性保护效果的方法，建立了外源性一氧化氮供体GSNO处理SH‑SY5Y细胞的兴奋性神经毒性模型，利用该模型证明了单纯的肌酸因素对神经兴奋性毒性具有保护作用，但效果有限。在GSNO处理的SH‑SY5Y细胞模型中，两种神经型肌酸激酶CKBB和CKMT均发生亚硝基化修饰，且修饰后二者蛋白含量和酶活性都显著降低；过表达去亚硝基化修饰酶GSNOR可显著降低CKBB和CKMT的亚硝基化修饰，并可显著挽回CKBB和CKMT的含量及活性。本发明结合对神经型肌酸激酶的去亚硝基化修饰方案能显著增强肌酸对兴奋性神经毒性的保护作用。