比伐芦定

摘要： 目的分析比伐芦定与普通肝素在经皮冠状动脉内旋磨术中的有效性及安全性。方法在2020年1月至2021年9月郑州大学第一附属医院收治的513例接受经皮冠状动脉内旋磨成形术的患者中,通过倾向性匹配评分选取154例进行研究。根据术中抗凝方案,将患者分为普通肝素组(n=77)和比伐芦定组(n=77)。比较两组术后30d内的主要不良心血管事件、出血事件及并发症发生情况。结果比伐芦定组与普通肝素组在主要心血管不良事件、出血事件、并发症发生情况上差异无统计学意义(P>0.05)。结论比伐芦定在经冠状动脉内旋磨术中的应用是安全且有效的,与普通肝素相比,未见明显差异。

摘要： 目的观察冠状动脉内注射重组人尿激酶原联合比伐芦定治疗急性ST段抬高型心肌梗死病人直接经皮冠状动脉介入(PCI)术中出现无复流或慢血流的临床疗效。方法选取2017年5月—2019年10月开封市中心医院心内科收治的205例急性ST段抬高型心肌梗死病人。所有病人在比伐芦定抗凝下行急诊PCI,术中出现无复流或慢血流,给予抽吸导管抽吸或硝酸甘油推注后,将存在无复流或慢血流冠状动脉内给予重组人尿激酶原作为观察组(103例),冠状动脉内给予肝素盐水病人作为对照组(102例)。比较两组罪犯血管支架术前后心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级、出血事件、血栓形成事件及30 d内主要不良心血管事件(MACE)发生情况。结果治疗后,两组支架术后血流均有改善,且观察组TIMI血流分级优于对照组(P0.05)。两组未出现急性及亚急性支架内血栓形成事件,观察组死亡3例,对照组死亡2例,两组30 d内MACE发生情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论急性ST段抬高型心肌梗死病人在比伐芦定抗凝基础上PCI术中出现无复流或慢血流,冠状动脉内给予重组人尿激酶原是安全有效的。

摘要： 目的对比研究肝素与比伐芦定在接受静脉-动脉体外膜肺氧合(VA-ECMO)辅助患者中的抗凝安全性和有效性。方法回顾性研究2017年12月至2021年7月在新疆医科大学第一临床医学院接受VA-ECMO辅助至少24 h的患者。按ECMO辅助期间的抗凝方案分为肝素组和比伐芦定组。比较两组患者血栓事件、出血事件、继发性血小板减少的发生情况,血制品的输注情况,以及重症监护室监护时间和住院期间死亡率,进而比较比伐芦定与肝素在临床VA-ECMO辅助期间的抗凝安全性和有效性。同时比较两组患者住院期间的抗凝药物费用和住院总费用。结果最终纳入40例患者为研究对象,肝素组26例,比伐芦定组14例。比伐芦定组D-二聚体水平高于肝素组[516.000(223.000,763.500)ng/ml比252.500(97.250,407.750)ng/ml,P=0.045],余基线资料两组患者之间有不同程度的差异,但差异均无统计学意义(均P>0.05)。肝素组患者血栓事件发生率[46.15%(12/26)比7.14%(1/14),P=0.031]、肝素诱导的血小板减少发生率[34.62%(9/26)比0.00(0/14),P=0.016]均高于比伐芦定组。比伐芦定组患者血浆输注(P=0.017)、抗凝药物费用(P0.05)。比伐芦定组患者的术后活化部分凝血酶时间及活化凝血时间监测值较肝素组患者更平稳地波动在目标值范围及附近。结论成人VAECMO辅助期间使用比伐芦定较肝素更能降低患者血栓事件及继发性血小板减少发生率,较肝素更有效且安全性更高;尽管比伐芦定药物费用高于肝素,但不增加患者住院总费用;比伐芦定较肝素更易于抗凝监测管理。

摘要： 目的探讨比伐芦定冠脉注入联合静脉泵入治疗急性冠脉综合征患者的疗效。方法回顾性分析2019年2月至2020年12月浙江绿城心血管病医院收治的80例急性冠脉综合征患者的临床资料,按照治疗方式不同分为观察组和对照组,每组各40例。两组患者均接受经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗,对照组术中给予肝素治疗,观察组给予比伐芦定冠脉注入联合静脉泵入治疗。比较两组患者术中首次检测时的活化凝血酶时间(ACT)达标率、术后即刻血流帧数计数(corrected TIMI frame count,CTFC)和心肌灌注分级(TMP)3级的患者,术前、术后2、14、28 d血小板聚集率的变化,及术后28 d内心血管不良事件发生率、出血事件发生率。结果观察组术中首次ACT达标率、术后即刻CTFC及TMP分级3级的患者均明显高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。结论比伐芦定冠脉注入联合静脉泵入治疗急性冠脉综合征患者的疗效显著,值得临床推广。

摘要： 目的分析急性心肌梗死(AMI)患者经皮冠状动脉介入术(PCI)后使用比伐芦定与肝素的临床效果。方法回顾性分析2018年1月至2020年1月于海南省人民医院急救中心就诊并接受PCI治疗的160例AMI患者的临床资料,其中80例患者在PCI后接受比伐芦定治疗(比伐芦定组),80例患者在PCI后接受肝素治疗(肝素组),比较不同治疗方法对患者凝血功能、心功能[左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVED)、左室射血分数(LVEF)]的影响,并比较PCI后30 d内主要不良心血管事件(MACE)、出血及支架内血栓形成的发生率,以及不良反应发生情况。结果比伐芦定组PCI后1、4 h激活全血凝固时间(ACT)明显短于肝素组(P0.05)。结论比伐芦定能够明显改善AMI患者PCI后的凝血功能和心功能,且具有较好的安全性。

摘要： 目的:研究在主动脉内球囊反博术(IABP)辅助下行经皮冠状动脉介入术(PCI)的急性心肌梗死患者使用比伐芦定进行治疗的效果及对其血小板水平的影响。方法:选取100例在IABP辅助下行PCI的急性心肌梗死患者,按照随机数表法将其分为观察组和对照组(50例/组)。为对照组患者采用肝素进行治疗,为观察组患者采用比伐芦定进行治疗,然后比较两组患者不同时间点(行PCI前、给药5 min后、术后即刻、停药后30 min、停药后60 min、停药后120 min)的活化凝血时间、手术前后的血小板水平和治疗后主要心脏不良事件(MACE)的发生率。结果:1)两组患者行PCI前、给药5 min后、术后即刻的活化凝血时间相比,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者停药后30 min、停药后60 min、停药后120 min的活化凝血时间均短于对照组患者,差异有统计学意义(P0.05)。在术后,观察组患者血小板计数的水平高于对照组患者,差异有统计学意义(P<0.05)。3)治疗后,观察组患者MACE的发生率低于对照组患者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:在IABP辅助下行PCI的急性心肌梗死患者使用比伐芦定进行治疗的效果较好,可有效改善其活化凝血时间,且不会影响其血小板计数的水平,安全性较高。

摘要： 目的分析比伐芦定在高龄冠状动脉慢性闭塞病变(CTO)患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中的效果。方法选取2019年1月至2021年6月于郑州大学第一附属医院住院接受PCI术的204例高龄冠状动脉CTO患者。根据围手术期抗凝方案分为肝素组(105例)和比伐芦定组(99例)。比较两组一般资料、手术资料、出血事件、主要心血管不良事件(MACE)及并发症的发生情况。结果两组一般资料、手术资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与肝素组相比,比伐芦定组轻度出血发生率及整体出血发生率较低(P0.05)。两组MACE、并发症发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论高龄冠状动脉CTO患者PCI术中使用比伐芦定抗凝较肝素更加安全有效。

摘要： 目的建立注射用比伐芦定的细菌内毒素检查法。方法依据《中国药典》2020年版四部通则1143细菌内毒素检查法,采用凝胶法和光度法(动态显色法)进行试验。结果凝胶法在稀释至25倍时可排除抑制干扰。光度法在稀释至180倍时,回收率在104%~129%之间。3批样品的内毒素检查结果均符合规定。结论细菌内毒素检查法可用于注射用比伐芦定的质量控制。

摘要： 目的探讨比伐芦定对老年冠心病患者经皮冠脉介入术(PCI)后慢血流/无复流治疗效果。方法收集2019年8月至2021年10月杭州市第九人民医院收治的行急诊PCI治疗中发生慢血流/无复流的老年冠心病患者146例,采用数字奇偶法分为研究组(比伐芦定治疗,73例)和对照组(普通肝素治疗,73例)。比较两组PCI术后冠状动脉TIMI血流分级、凝血功能[凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)]、血小板最大聚集率(MPAR)及微循环功能相关指标[冠状动脉血流储备(CFR)、微循环抵抗指数(IMR)]。比较两组PCI治疗后30 d内主要心血管不良事件(MACE)和出血事件。结果研究组血流分级优于对照组(P<0.05)。治疗后两组PT、APTT、TT均升高,MPAR均降低,且研究组PT、APTT、TT高于对照组,MPAR低于对照组(P<0.05)。治疗后两组CFR、IMR均升高,且研究组CFR高于对照组,IMR低于对照组(P<0.05)。研究组MACE总发生率、出血率均低于对照组(P<0.05)。结论在老年冠心病患者PCI治疗中应用比伐芦定可改善患者慢血流/无复流、凝血功能及微循环功能、调控MPAR,并可降低术后MACE和出血发生率。

摘要： 目的评估冠状动脉慢性完全闭塞(CTO)病变患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围术期应用比伐芦定的有效性和安全性。方法选取2018年5月24日至2019年3月12日在北京阜外医院住院并行CTO-PCI患者78例。根据术中使用抗凝药物情况将患者分为比伐芦定组(39例)和普通肝素组(39例)。观察比较两组术后主要不良心血管事件(MACE)和总出血及并发症事件的发生情况。结果比伐芦定组与普通肝素组围术期心肌损伤发生率(2.6%比5.1%,P=0.556)、围术期心肌梗死发生率(15.4%比10.3%,P=0.498)比较,差异均无统计学意义。两组患者在全因死亡、心脏死亡、计划外的血运重建、缺血事件上均未见不良事件,差异均无统计学意义(均P>0.05)。比伐芦定组与普通肝素组出血学术研究联合会分型(BARC)1型出血事件发生率(12.8%比10.3%,P=0.723)、BARC 2型出血事件发生率(2.6%比0,P>0.999)比较,差异均无统计学意义。两组患者均未发生BARC 3~5型严重出血事件。两组患者冠状动脉穿孔发生率(0比2.6%,P>0.999)比较,差异无统计学意义。结论与常规应用肝素抗凝治疗比较,比伐芦定在CTO-PCI中的应用是安全和有效的,在出血高风险患者中应用能否获益仍需较大样本的研究进一步证实。

摘要： 经皮冠状动脉(冠脉)介入治疗(PCI)术是目前治疗冠心病最主要的方法之一,而提高PCI术中抗凝药物的有效性及安全性是确保手术成功的关键一.比伐芦定相较肝素具有一定的优势,国内外一系列冠脉介入治疗指南已将其作为PCI术中Ⅰ类抗凝推荐[1,2].但因比伐芦定价格昂贵,导致在我国冠心病患者PCI术中的广泛应用受到最大阻碍,国内的相关研究亦较少见.本研究就比伐芦定在我国急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者急诊PCI术中的应用做一疗效观察.研究结果表明，比伐芦定组及肝素组在围手术期出血及血栓事件、术后30 d内出血及MACE事件的发生率上无统计学差异。尽管两者差异无统计学意义，但比伐芦定组终点事件的发生率均较肝素组有所降低，尤其是在围手术期出血及术后30 d内的MACE事件上。由此认为：比伐芦定应用于急性STEMI患者急诊PCI术中是安全有效的，且其具有降低围手术期及术后30 d内出血及MACE事件发生率的趋势。

摘要： 目的:研究使用Wang树脂与Fmoc保护策略固相合成抗凝血药比伐芦定(bivalirudin)的工艺.rn 方法:比伐芦定的合成经过了逐步偶联、脱保护、TFA 裂解、HPLC 纯化等一系列步骤.为了优化反应条件,选择了不同的反应溶剂、不同氨基酸替代度的树脂和不同裂解方式进行试验.rn 结果:成功得到了纯度为98％的比伐芦定.rn 结论:采用DMF单一溶剂作为反应溶剂时,困难氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH偶联不完全,纯度均较低;采用DMF/DMSO混合溶剂时,未出现氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH偶联不完全的现象,反应终点易控制;高载量的氨基酸Wang树脂的应用,节约了成本,降低的废液废气的排放.本研究为比伐芦定的大量合成具有一定的指导作用.

摘要： 本发明提供了一种比伐芦定原料及其制剂的质量控制方法，通过将含有比伐芦定原料的供试溶液或含有比伐芦定制剂的供试品溶液通过高效液相色谱进行检测，得到待测物质中各比伐芦定以及杂质的含量；其中，通过选择高效液相色谱检测的流动相为三氟醋酸、水、四氢呋喃和乙腈的混合液，使得该检测方法不仅能够有效实现比伐芦定以及各个的杂质的良好分离，而且检测方法稳定，结果准确，对色谱柱的损耗较小，能够延长色谱柱的使用寿命。

摘要： 本发明提供了一种比伐芦定的制备方法，属于多肽药物制备方法技术领域。该方法以2‑CTC树脂为载体，采用固相法合成三肽片段Boc‑D‑Phe‑Pro‑Arg(Pbf)‑OH和六肽片段Fmoc‑Pro‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑Asn(Dod)‑OH；再以Wang树脂或2‑CTC树脂为载体，通过逐步法偶联Fmoc保护氨基酸，获得中间体(10‑20)‑肽树脂，脱除Fmoc保护基后，依次逐个偶联以上的六肽片段和三肽片段，经裂解获得比伐芦定粗品，最后经纯化获得比伐芦定精品。此方法极大地提高了产品收率和纯度，精品纯度达99.89％，单杂均控制在0.1％以下，也降低了成本，利于大规模、产业化生产。

摘要： 本发明涉及多肽合成领域，特别涉及一种比伐芦定的制备方法。发明采用Fmoc‑Pro‑Gly‑Gly‑OH与Fmoc‑Gly‑Gly‑OH不存在侧链保护的氨基酸片段为原料，工艺简单，质量可控，易工业化生产，且通过Fmoc‑Pro‑Gly‑Gly‑OH更好的避免了Fmoc‑Pro‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑OH溶解性差、重结晶困难等难点，同时避免了Bivalirudin±1Gly和Bivalirudin±2Gly的杂质产生。固相合成比伐芦定操作简单，易工业生产，采用TFA裂解，避免HF使用，安全性高，合成比伐芦定粗品纯度在93％以上，产率99％以上。采用乙酸铵溶液和乙腈进行一步纯化，TFA/水和乙腈完成二步纯化，冻干即可得到精肽纯度99.8％以上，收率58％以上，纯化工艺简单，更易于工业化大规模生产。

摘要： 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法。本发明提供的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法是在温度为15～20°C的条件下溶解和过滤，比伐芦定采用少量多次的方式添加到甘露醇溶液中，每次添加量为40～60g/次，NaOH溶液的滴加速度控制在5～7ml/s，接着按照特定的冷冻干燥工艺进行干燥，即得。本发明制备得到的注射用比伐芦定具有外观光洁平整，复溶时间短，杂质低，冻干水分含量不超过2.0％，稳定性好的优点，是一种较为理想的注射用比伐芦定的制备工艺。

摘要： 本发明公开了一种比伐芦定原料药及其制剂的质量检测方法。该方法采用特定的缓冲液制备供试品溶液和标准品溶液，分别以供试品溶液和标准品溶液的浓度自然对数为横坐标，以凝血酶抑制百分数(％TI)为纵坐标，获得标准曲线方程和待测品的回归方程。根据标准曲线计算％TI＝45％时的标准品的浓度，将该浓度代入待测品的回归方程，计算得比伐芦定的凝血酶抑制百分数(％TI)。该方法专属性高、准确度高、检测效率高、重现性较好，适用于比伐芦定原料药及其制剂的质量控制。

摘要： 本发明涉及一种半连续液相合成比伐芦定的合成工艺，具体包括如下步骤：a）、用半连续液相法合成片段a：N‑端全保护6肽；用半连续液相法合成片段b：中端全保护6肽；用连续液相法合成片段c：C‑端全保护8肽；b）、将片段a和b缩合后脱保护，得到片段d，即N‑端全保护12肽；c）、将片段d和片段c缩合得到比伐芦定全保护肽；d）脱除所有保护基团得到比伐芦定粗品。本发明比传统的液相合成比伐芦定具有：耗费溶剂更少、放大生产更加安全、不使用贵金属催化剂、操作更简单、工艺周期更短、成本更低、更适合工业化规模生产等优势。

摘要： 本发明公开了一种比伐芦定注射制剂及其制备方法。该注射制剂包括比伐芦定或其药学上可接受的盐、赋形剂、pH调节剂和溶剂，注射制剂的pH值为5.0～7.0。在生产过程中，本发明工艺通过控制氢氧化钠的加入速度及药液配制的温度，既可以保证药液的稳定性，同时可以保证药液快速混合缩短配制时间，减少了能源消耗，提高了生产效率。同时比伐芦定注射制剂的制备工艺有效降低杂质A及杂质C的降解，增加临床使用的安全性。

摘要： 本发明提供一种注射用比伐芦定的制备工艺，包括以下步骤：(1)将比伐芦定和甘露醇用注射用水溶解，得比伐芦定甘露醇混合溶液；(2)将比伐芦定甘露醇混合溶液与氢氧化钠溶液，同时按一定流量比例加入同一容器中搅拌混合，所述比伐芦定甘露醇混合溶液与氢氧化钠溶液的流量比为1～9：1，调节溶液pH值为5.0～6.0，补水至配液总量，得注射用比伐芦定中间体溶液；(3)将注射用比伐芦定中间体溶液经除菌过滤、灌装、半加塞、冻干、压塞、轧盖，制得注射用比伐芦定冻干粉针剂。采用本发明制备注射用比伐芦定，配液过程无比伐芦定析出，配液时间短，中间体溶液微生物负荷显著降低，且制备的注射用比伐芦定成品有关物质少。

摘要： 本发明涉及一种包含比伐芦定的药物组合物及其制备方法。具体而言，该药物组合物包含比伐芦定和赋形剂，所述赋形剂包含氨基酸。该组合物具备良好的流动性，稳定性优异，可以更好地应用于临床。

摘要： 本发明公开了一种比伐芦定注射制剂及其制备方法和应用。该注射制剂，包括比伐芦定或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、pH调节剂和溶剂，比伐芦定注射制剂的pH值为5.0～7.0；比伐芦定注射制剂中不含有稳定剂和冻干保护剂。本发明的比伐芦定注射制剂临床使用便捷、安全性高和稳定性好，未使用海藻糖作为辅料，提高了患者用药的安全性；在生产过程中，无需进行长时间的升华干燥和解析干燥，缩短了工艺时间，减少了能源消耗，提高了生产效率。