rho相关激酶类

摘要： 新型降眼压药物Rho激酶抑制剂直接作用于青光眼根本的致病部位——小梁网及小梁网细胞,通过调节细胞周期、细胞骨架,促进细胞增殖等多种机制降眼压。本文将针对Rho激酶信号通路对小梁网细胞增殖作用机制的研究进展进行综述。

摘要： 目的探索法舒地尔(Fasudil)对蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)大鼠铁死亡的影响。方法24只SD大鼠按随机数字表法分为假手术组(Sham组,n=8)、SAH组(n=8)、SAH+Fasudil组(Fasudil组,n=8)。颈内动脉刺破法造SAH模型。Fasudil组造模后腹腔注射Fasudil(10 mg/kg 1次/12 h)。造模成功24 h后观察大鼠神经功能(Garcia JH评分及穿梭箱试验),检测脑组织Fe^(2+)浓度,免疫组织化学染色、Western blot检测谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)及长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)蛋白的表达。结果与Sham组比较,SAH组大鼠Garcia JH评分显著降低,海马区脑组织中Fe^(2+)含量显著增高,GPX4表达明显减少,ACSL4蛋白表达明显增高,差异有统计学意义(P<0.05)。与SAH组比较,Fasudil组大鼠Garcia JH评分增高[(13.88±3.94)分vs(10.13±4.39)分,P<0.05],海马区脑组织中Fe^(2+)含量显著降低[(0.069±0.023)nmol/mg vs(0.098±0.051)nmol/mg,P<0.05],GPX4表达显著增高[(47.63±7.74)个vs(22.13±7.12)个,P<0.05],ACSL4蛋白表达显著减少[(40.67±17.79)个vs(53.12±15.67)个,P<0.05]。Fasudil组大鼠GPX4/GAPDH蛋白表达水平显著高于SAH组,ACSL4/GAPDH蛋白表达水平显著低于SAH组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论法舒地尔减轻铁死亡,改善了大鼠的神经功能。

摘要： 小胶质细胞广泛参与中枢神经系统的多种病理生理过程,其极化特性则与神经元的炎症反应和损伤修复密切相关。Ras同源基因家族蛋白A(RhoA)/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶(ROCK)信号通路对小胶质细胞极化具有重要的调控功能。目前,通过促进小胶质细胞M2型极化治疗神经元受损的相关研究已成为神经科学领域的热点之一,但RhoA/ROCK通路对极化的调控作用仍未明确。本文综述RhoA/ROCK信号通路对小胶质细胞极化的影响,以期为脑保护分子机制研究及临床治疗提供新思路。

摘要： 目的 探讨芦丁对慢性脑低灌注大鼠海马组织神经元损伤及Ras同源基因家族成员A(RhoA)/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶(ROCK)信号通路的影响。方法 将SD大鼠随机分为假手术组、模型组、芦丁低剂量组(20 mg/kg)、芦丁中剂量组(40 mg/kg)、芦丁高剂量组(80 mg/kg)、RhoA抑制剂组(Rhosin hydrochloride,40 mg/kg),每组9只。除假手术组外,其余各组大鼠均通过结扎颈动脉构建慢性脑低灌注大鼠模型,按照各组给药剂量进行干预处理,每天给药1次,持续4周。采用Morris水迷宫实验测定大鼠的认知功能和记忆能力,苏木素-伊红染色观察大鼠海马组织神经元状态,TUNEL染色检测大鼠海马组织神经元凋亡情况,透射电镜观察大鼠海马组织神经元超微结构,蛋白免疫印迹法检测大鼠海马组织凋亡相关蛋白[胱天蛋白酶-3(Caspase-3)、B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白(Bax)]及RhoA/ROCK通路相关蛋白表达情况。结果 与假手术组相比,模型组大鼠海马组织神经元数量减少,神经元超微结构、细胞器结构严重受损,逃避潜伏期、海马组织神经元凋亡率、凋亡相关蛋白(Caspase-3、Bax)、RhoA、ROCK1、ROCK2蛋白表达显著升高(P<0.05),穿越平台次数显著减少(P<0.05);与模型组相比,芦丁各剂量组及RhoA抑制剂组大鼠神经元数量显著增多,神经元超微结构、细胞器受损等均得到一定的恢复,逃避潜伏期、海马组织神经元凋亡率、凋亡相关蛋白(Caspase-3、Bax)、RhoA、ROCK1、ROCK2蛋白表达显著降低(P<0.05),穿越平台次数显著增多(P<0.05),且芦丁各剂量组呈剂量依赖效应;芦丁高剂量组与RhoA抑制剂组上述指标比较差异均无统计学意义。结论芦丁可能通过抑制RhoA/ROCK信号通路缓解慢性脑低灌注引起的大鼠神经元损伤。

摘要： 目的 探讨新城疫病毒(NDV)在感染宫颈癌HeLa细胞过程中,是否通过影响细胞微丝骨架对细胞增殖、迁移和侵袭具有抑制作用.方法 将宫颈癌HeLa细胞分为对照组、新城疫病毒感染组(NDV F3组)和细胞松弛素D组(Cytochalasin D组).通过光学倒置显微镜观察NDV F3感染后的细胞形态变化及微丝骨架结构变化;综合利用CCK-8、TUNEL凋亡检测及Hoechst33258染色检测细胞的增殖和凋亡情况;划痕实验和Transwell实验分别观察NDV F3对细胞的迁移和侵袭能力的影响;Western blot检测NDV F3作用细胞后微丝骨架相关蛋白F-肌动蛋白(F-actin)、RhoA和Rho激酶(ROCK)2的表达情况.结果 NDV F3作用细胞后,细胞失去正常形态,部分细胞有融合现象,随着感染时间的增加,细胞变圆、脱落、细胞破裂,贴壁细胞剩余较少;CCK-8结果 显示细胞增殖率下降;TUNEL检测和Hoechst33258染色显示细胞在NDV F3的作用下发生凋亡,并且在感染复数(MOI)为0.1时凋亡更为显著;划痕实验和Transwell实验显示NDV F3对细胞的迁移和侵袭能力均有阻碍作用,划痕实验在24 h与48 h时,NDV F3组、Cytochalasin D组与对照组相比迁移率均下降,在48 h时最为显著(P<0.01),Transwell实验显示细胞侵袭数NDV F3组和Cytochalasin D组与对照组相比数量明显减少(P<0.01);Western blot结果 显示F-actin、RhoA和ROCK2在作用36 h和48 h时表达量较对照组降低(P<0.01).结论 NDV F3对HeLa细胞的增殖、侵袭、迁移均有抑制作用,其机制可能与微丝骨架相关的RhoA/ROCK信号通路有关.

摘要： 目的 评估应用法舒地尔防治老年患者蛛网膜下腔出血所致血管痉挛的效果.方法 纳入2015年1月至2018年5月在河南省人民医院诊治的蛛网膜下腔出血老年患者100例为研究对象,按照随机数字表将患者随机分为法舒地尔组(50例)和尼莫地平组(50例),分别给予Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗和钙离子通道抑制剂尼莫地平治疗,评估两组患者脑血管痉挛和新增脑梗死病灶情况、日常生活能力、临床预后评分、症状性脑血管痉挛的发生率及治疗期间的不良反应.结果 治疗后法舒地尔组新发脑血管痉挛的发生率和新发脑梗死病灶的发生率分别为2.04％(1/49)、6.12％(3/49),均低于尼莫地平组 12.50％(6/48)、20.83％(10/48)(X2=6.134、6.794,P=0.047、0.033);且法舒地尔组患者日常生活能力评分(16.09±1.06)分,优于尼莫地平组(22.91±1.66)分,差异有统计学意义(t=7.721,P=0.026).法舒地尔组不良反应发生率(4.08％、2/49)低于尼莫地平组(16.7％、8/48),差异具有统计学意义(x2=6.362,P=0.040).法舒地尔组患者预后佳的比例83.7％(41/49),略高于尼莫地平组75.0％(36/48),但差异无统计学意义(x2=2.475,P=0.295).结论 Rho激酶抑制剂法舒地尔能够有效预防和改善蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛,有利于提高老年蛛网膜下腔出血患者的临床预后、改善患者生活质量.

摘要： 目的 评价利多卡因对大鼠内毒素性肺损伤时Ras同源基因(Rho)/Rho激酶(ROCK)信号通路的影响.方法 SPF级雄性大鼠Wistar大鼠40只,5～8周龄,体重200～250 g.采用随机数字表法分为5组(n=8):对照组(C组)、LPS组和不同剂量利多卡因组(L1-3组).采用腹腔注射LPS 5 mg/kg(0.1 ml)的方法制备内毒素性肺损伤模型,C组腹腔注射等量生理盐水.腹腔注射LPS前1h时,L1.3组分别腹腔注射利多卡因2、4和8 mg/kg.注射LPS或生理盐水后6h时处死大鼠,制备支气管肺泡灌洗液(BALF),采用ELISA法测定IL-1β、IL-6及TNF-α的浓度;取肺组织,行肺损伤评分,计算湿重/干重(W/D)比值,测定髓过氧化物酶(MPO)活性,采用Western blot法测定肺组织Rho、ROCK1、ROCK2、肌球蛋白磷酸酯酶目标亚基1(MYPT1)、磷酸化MYPT1(p-MYPT1)和ZO-1的表达.计算MYPT1磷酸化水平.结果 与C组比较,其余4组肺组织MPO活性、肺损伤评分、W/D比值、BALF IL-1β、IL-6及TNF-α浓度升高,肺组织Rho、ROCK1和ROCK2表达上调,MYPT1磷酸化水平升高,ZO-1表达下调(P＜0.05);与LPS组比较,L1-3组肺组织MPO活性、肺损伤评分、W/D比值、BALF IL-1β、IL-6及TNF-α浓度降低,肺组织Rho、ROCK1和ROCK2表达下调,MYPT1磷酸化水平降低,ZO-1表达上调(P＜0.05).结论 利多卡因可抑制大鼠内毒素性肺损伤时Rho/ROCK信号通路活性,该作用可能与利多卡因的抗炎机制有关.%Objective To evaluate the effect of lidocaine on Ras homologue (Rho)/Rho kinase (ROCK) signaling pathway during endotoxin-induced lung injury (LI) in rats.Methods Forty SPF male Wistar rats,aged 5-8 weeks,weighing 200-250 g,were divided into 5 groups (n=8 each) using a random number table method:control group (group C),lipopolysaccharide (LPS) group (group LPS)and lidocaine at 3 different doses groups (L1-3 groups).LI was induced by intraperitoneal LPS 5 mg/kg (0.1 ml).The equal volume of normal saline was given intraperitoneally in group C.Lidocaine 2,4 and 8 mg/kg was intraperitoneally injected at 1 h before LPS administration in L1-3 groups,respectively.The animals were sacrificed at 6 h after LPS or normal saline administration.Broncho-alveolar lavage fluid (BALF) was collected for determination of concentrations of interleukin-1 beta (IL-1β),IL-6 and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) (by enzyme-linked immunosorbent assay).The lung tissues were obtained for examination of the pathological changes which were scored and for measurement of the wet/dry weight ratio (W/D ratio) and activities of myeloperoxidase (MPO) and for determination of the expression of Rho,ROCK1,ROCK2,myosin phosphatase target protein 1 (MYPT1),phosphorylated MYPT1 (p-MYPT1)and ZO-1 (by Western blot).The phosphorylation of MYPT1 was calculated.Results Compared with group C,the activity of MPO,lung injury score,W/D ratio and concentrations of IL-1β,IL-6 and TNF-αin BALF were significantly increased,the expression of Rho,ROCK1 and ROCK2 was up-regulated,the phosphorylation of MYPT-1 was increased,and the expression of ZO-1 was down-regulated in the other four groups (P＜0.05).Compared with group LPS,the activity of MPO,lung injury score,W/D ratio and concentrations of IL-1β,IL-6 and TNF-α in BALF were significantly decreased,the expression of Rho,ROCK1 and ROCK2 was down-regulated,the phosphorylation of MYPT-1 was decreased,and the expression of ZO-1 was up-regulated in L1-L3 groups (P＜0.05).Conclusion Lidocaine can inhibit activation of Rho/ROCK signaling pathway during endotoxin-induced LI in rats,and the effect may be related to the antiinflammatory mechanism of lidocaine.

摘要： 目的 探讨勿动蛋白(Nogo)/Rho相关蛋白激酶(ROCK)-去甲肾上腺素转运蛋白(NET)信号通路对自发性高血压大鼠心肌肥厚与纤维化的调节作用.方法 选择7周龄SPF级同源同系雄性自发性高血压大鼠20只,随机分为4组:对照组、Nogo受体拮抗剂(NEP1-40)组、ROCK抑制剂(法舒地尔)组和NET抑制剂(氟西汀)组,每组5只,饲养7周.分离称量左心室质量,计算左心室质量指数.实时定量PCR检测心肌肥厚标志物心钠肽、脑钠肽、β肌球蛋白重链(p-MHC)基因表达,以及心肌纤维化标志物结缔组织生长因子(CTGF)、心肌胶原组织Ⅰ型(Collagen Ⅰ)、心肌胶原组织Ⅲ型(CollagenⅢ)和NET基因表达水平.结果 与对照组比较,NEP1-40组左心室质量指数、心钠肽、脑钠肽、β-MHC表达明显增高,法舒地尔组左心室质量指数、心钠肽、脑钠肽、β-MHC表达明显降低(P＜0.05).与对照组比较,NEP1-40组CTGF、CollagenⅠ、CollagenⅢ表达明显增高,法舒地尔组NET表达明显升高,CTGF、Collagen Ⅰ、CollagenⅢ和NET表达明显降低(P＜0.05).与对照组比较,氟西汀组心钠肽、脑钠肽、β-MHC、CTGF和Collagen Ⅰ表达明显增高[(1.37±0.05)％ vs (1.26±0.03)％,(1.27±0.04)％ vs(1.18±0.07)％,(1.26±0.04)％ vs (1.22±0.03)％,2.05±0.01 vs 1.44±0.11,1.86±0.06 vs 1.29±0.05,P＜0.05].结论 Nogo/ROCK-NET信号通路参与自发性高血压大鼠心肌肥厚与纤维化的调节.

摘要： To explore application value of Rho kinase inhibitor (RKI) combined furosemide and spironolactone in patients with acute left heart failure (ALHF).Methods : A total of 94 ALHF patients were randomly and equally divided into diuretic group (received furosemide and spironolactone based on routine treatment ) and triple therapy group (received RKI‐‐fasudil hydrochloride based on diuretic group ) , both groups were continuously treated for 7d.LVESV , LVEDV , LVEF ,serum levels of aspartate transaminase (AST) , lactate dehydrogenase (LDH) and creatine kinase isoenzyme MB (CK‐MB) before and after treatment , therapeutic effects were observed and compared between two groups .Results : Total effective rate of triple therapy group was significantly higher than that of diuretic group (95.75% vs.82.98%) , P＝0.045. Compared with before treatment , there was significant rise in LVEF , and significant reductions in LVESV , LV‐EDV ,serum levels of AST , LDH and CK‐MB in two groups after treatment , P＝0.001 all ;compared with diuretic group after treatment , there was significant rise in LVEF [ (48.27 ± 5.95)% vs.(55.14 ± 6.74)%] , and significant reductions in LVESV [ (86.29 ± 10.41) ml vs.(65.96 ± 9.84) ml] , LVEDV [ (133.71 ± 13.42) ml vs.(120.35 ± 11.25) ml] , serum levels of AST [ (81.23 ± 10.44) U／L vs.(57.58 ± 8.42) U／L] , LDH [ (184.24 ± 13.51) U／Lvs.(124.65 ± 12.42) U／L] and CK‐MB [ (187.84 ± 13.45) U／L vs.(132.54 ± 11.69) U／L] in triple therapy group , P＝0.001 all. There was no significant difference in adverse reactions during treatment between two groups , P＞0.05 both .Conclusion :Rho kinase inhibitor combined furosemide and spironolactone can significantly improve cardiac function and reduce myocar ‐dial damage , and it＇s safe and reliable , which is worth extending .%目的 探讨Rho激酶抑制剂(RKI)联合呋塞米及螺内酯在急性左心衰(ALHF)治疗中的临床应用价值.方法 2016年4月～2018年2月我院收治的94例ALHF患者被随机均分为利尿剂组(常规治疗基础上接受呋塞米及螺内酯)和三联治疗组(在利尿剂组基础上加用RKI—盐酸法舒地尔) ,两组均连续治疗7d .观察比较两组治疗前后LVESV 、 LVEDV 、 LVEF 、血清谷草转氨酶(AST) 、乳酸脱氢酶(LDH ) 、肌酸激酶同工酶(CK‐MB)水平,临床疗效.结果 三联治疗组治疗总有效率显著高于利尿剂组(95. 75% 比82.98%) , P＝0.045 .与治疗前比较,治疗后两组 LVEF显著升高, LVESV 、 LVEDV 、血清 AST 、 LDH 、 CK‐MB水平均显著降低, P均＝0.001 ;与利尿剂组比较,三联治疗组治疗后 LVEF [ (48. 27 ± 5. 95 )% 比(55.14 ± 6.74 )%]升高更显著, LVESV [ (86. 29 ± 10.41) ml比(65. 96 ± 9.84) ml] 、 LVEDV [ (133. 71 ± 13.42) ml比(120.35 ± 11. 25) ml] 、血清AST [ (81. 23 ± 10.44) U／L比(57.58 ± 8. 42) U／L] 、 LDH [ (184. 24 ± 13.51) U／L比(124.65 ± 12.42) U／L] 、 CK‐MB [ (187. 84 ± 13.45) U／L比(132. 54 ± 11.69) U／L]水平降低更显著, P均＝0. 001 .两组不良反应发生率无显著差异, P均＞0.05 .结论 Rho激酶抑制剂联合呋塞米与螺内酯治疗ALHF效果显著,可显著改善心功能、减轻心肌损害,且安全可靠,值得推广.

摘要： 目的 研究莱菔硫烷对人子宫颈鳞癌细胞系SiHa细胞的作用及相关机制.方法 MTT法检测2.5、5、10、20、40 μmol·L-1莱菔硫烷作用24 h对SiHa细胞增殖的作用,流式细胞术检测细胞凋亡情况.采用RhoA/Rho相关激酶(ROCK)通路抑制剂C3转移酶作为阳性对照,实时定量PCR法检测莱菔硫烷对ROCK mRNA表达的影响,蛋白免疫印迹法检测SiHa细胞中ROCK、细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)、细胞周期蛋白(cyclin)B1蛋白表达水平.结果 2.5、5、10、20、40 μmol· L-1莱菔硫烷对SiHa细胞增殖的抑制率分别为(3.87±1.22)％、(16.64±2.47)％、(49.04±2.09)％、(70.00±2.14)％和(86.16±1.97)％,诱导SiHa细胞凋亡率分别为(10.60±1.21)％、(30.67±2.09)％、(55.51±2.54)％、(62.67±3.09)％和(75.31±2.63)％,均呈浓度依赖性(F=12.097、13.208,P＜0.01).与对照组相比,莱菔硫烷组与C3转移酶组ROCK蛋白和mRNA表达均显著减少,CDK1及cyclinB1蛋白表达显著增加(P＜0.05或P＜ 0.01).结论 莱菔硫烷可抑制SiHa细胞增殖,并诱导其凋亡,其机制可能与抑制RhoA/ROCK通路有关.

摘要： 本发明涉及式(XVII)的Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗Rho相关蛋白激酶(ROCK)介导的疾病的用途。

摘要： 本发明提供了具有式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐，其中Cy1、Cy2、Cy3、R、R1、R2和R3如本文一般地以及在类别和子类中所描述，并且另外提供了其药物组合物以及使用其来治疗其中抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2具有在治疗上有用的作用的许多疾患或疾病中的任一者的方法。

摘要： 式(I)的Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物、及其用于预防或治疗Rho相关蛋白激酶(ROCK)介导的疾病的用途。

摘要： 本发明涉及ROCK1和/或ROCK2的抑制剂。还提供了可用于治疗疾病的抑制ROCK1和/或ROCK2的方法。

摘要： 本发明涉及式(XVII)的Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗Rho相关蛋白激酶(ROCK)介导的疾病的用途。

摘要： 本发明提供了具有式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐，其中Cy1、Cy2、Cy3、R、R1、R2、R3、A1和A2如本文一般描述以及本文的类别和子类中描述的，并且本发明另外提供了其药物组合物、以及使用其来治疗其中抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2具有治疗可用作用的诸多病况或疾病中的任一种的方法。

摘要： 本发明涉及ROCK1和/或ROCK2的抑制剂。还提供了抑制ROCK1和/或ROCK2的方法，所述方法可用于治疗疾病。

摘要： 本发明涉及ROCK1和/或ROCK2的抑制剂。还提供了可用于治疗疾病的抑制ROCK1和/或ROCK2的方法。

摘要： 本发明涉及新型化合物和包含其的药物组合物。本发明的化合物可用作Rho相关蛋白激酶(ROCK)的调节剂，例如ROCK1和/或ROCK2抑制剂。本发明还考虑使用这些化合物的治疗方法。本发明的化合物可用于治疗ROCK介导的疾病。