间变性淋巴瘤激酶

摘要： 目的 总结分析肺腺癌患者间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)突变与临床病理学及CT特征的相关性.方法 回顾性纳入2017年1月至2021年6月在山东省东营市人民医院进行外科手术切除后病理证实为肺腺癌的患者资料,共624例,根据ALK突变状态分组,其中ALK阳性组59例,ALK阴性组565例.分析两组间临床病理学及CT特征差异.结果 两组在性别、吸烟史、肺癌家族史及术前肿瘤标志物方面的差异无显著性,但ALK阳性组0.05).CT特征方面,ALK阳性组中胸膜牵拉征的比例较低,而支气管充气征的比例偏高,差异有显著性(P<0.05).两组患者在结节大小、结节位置及肺叶分布、结节性质(实性或亚实性)、CTR值及结节其他影像学特征(不规则、分叶征、毛刺征、空泡征)等方面差异无显著性.结论 伴有ALK突变的肺腺癌在年轻患者中易检出,且多伴有微乳头和实性成分及肺泡腔内播散,无显著CT影像特征,仍需要免疫组化或二代测序技术明确突变状态.

摘要： 目的从中国卫生体系角度出发,评价劳拉替尼对比克唑替尼一线治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌的经济性,为该药在我国除香港以外其他地区的产品定价及相关医疗决策提供参考。方法基于CROWN试验数据同时构建Markov模型和分区生存模型(模拟时限为10年,循环周期为4周),以质量调整生命年(QALY)作为效果指标计算增量成本-效果比(ICER),并通过单因素敏感性分析、概率敏感性分析、情景分析验证基础分析结果的稳健性。结果基于Markov模型的基础分析结果显示,相较于克唑替尼组,劳拉替尼组人均成本增加了17867588.63元,人均效用增加了1.76 QALYs,ICER为10152038.99元/QALY;基于分区生存模型的基础分析结果显示,相较于克唑替尼组,劳拉替尼组人均成本增加了18009592.54元,人均效用增加了1.74 QALYs,ICER为10350340.54元/QALY。2种模型单因素敏感性分析结果显示,无进展生存状态效用值、疾病进展状态效用值及劳拉替尼成本等参数对结果影响较大。概率敏感性分析结果显示,以1~3倍2020年中国人均国内生产总值作为意愿支付阈值时,劳拉替尼具有经济性的概率为0。建议劳拉替尼每100 mg的单价为657.10~815.60元。结论对于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者,劳拉替尼相对于克唑替尼的疗效更好,但以当前药价而言在我国并不具有经济性;合理降低药价可增加其具有经济性的概率。

摘要： 肺癌是全球高发病率、高死亡率的恶性肿瘤,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的85%。其中间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性肺癌是NSCLC的独特分子亚型,约占3%~7%[1],棘皮动物微管相关蛋白样4(EMLL4)-ALK是NSCLC中的主要融合体,代表大多数ALK阳性病例[2]。脑部是最常见的肺癌远处转移部位之一,其中ALK重排NSCLC中的脑转移更高,并且诊断后脑转移的累积发生率随时间增加,1年为23.8%,2年为45.5%,3年为58.4%[3]。

摘要： 目的系统评价我国已上市的间变性淋巴瘤激酶(ALK)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的经济性,为我国医保目录遴选和药品定价提供参考。方法计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普数据库、PubMed、Embase、The Cochrane Library等数据库,收集我国已上市的4个ALK-TKI(克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼)治疗ALK阳性NSCLC的药物经济学评价研究,检索时限为从建库至2021年7月。利用卫生经济学评价报告标准共识(CHEERS)清单对纳入文献进行质量评价,从方法学和经济性结果2个方面对纳入研究进行系统分析。结果最终纳入6篇文献,CHEERS清单标准符合率为71%~83%,文献总体质量较高。从方法学分析,纳入研究的药物经济学评价方法主要为基于模型(Markov模型或分区生存模型)和真实世界数据的成本-效用分析;研究角度大多为医保支付方和卫生体系角度;成本类型均为直接医疗成本。从经济性结果分析,在与化疗方案对比时,2项研究证实ALK-TKI(克唑替尼、塞瑞替尼)不具有经济性,1项研究证实ALK-TKI(克唑替尼)具有经济性;在与其他ALK-TKI对比时,塞瑞替尼的经济性相对较高。药价过高是ALK-TKI治疗ALK阳性NSCLC不具有经济性的主要因素。结论第二代ALK-TKI(塞瑞替尼、阿来替尼)的经济性要优于第一代ALK-TKI(克唑替尼);第二代ALK-TKI药物之间,塞瑞替尼的经济性更好;化疗方案的经济性要优于第二代ALK-TKI(塞瑞替尼);化疗方案与第一代ALK-TKI(克唑替尼)之间的经济性对比结果仍存在争议。

摘要： 目的评价恩沙替尼一线治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的经济性,为我国医保决策及临床合理用药提供参考。方法从我国卫生体系角度出发,基于国际多中心Ⅲ期临床试验(eXalt3研究)数据构建三状态分区生存模型,模拟时限为10年,循环周期为30 d。比较恩沙替尼相对于克唑替尼(标准治疗方案)一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的经济性,以质量调整生命年(QALY)作为效用指标并计算增量成本-效果比(ICER),再通过不确定性分析来验证基础分析结果的稳健性。结果基础分析结果显示,相对于克唑替尼组,恩沙替尼组患者的人均增量成本为-343370.36元,人均增量效用为0.76 QALYs,ICER为-454292.25元/QALY,远低于1倍2021年我国人均国内生产总值(GDP,即80976元)这一意愿支付(WTP)阈值。单因素敏感性分析结果显示,无进展生存状态效用值、疾病进展状态效用值、克唑替尼后续治疗成本等参数对ICER的影响较大,但这些参数均不能导致基础分析结果翻转。概率敏感性分析结果显示,在以1倍2021年我国人均GDP作为WTP阈值的前提下,恩沙替尼组方案具有经济性的概率为100%。情境分析结果显示,改变恩沙替尼组后续治疗方案所得的ICER为-217671.43元/QALY,仍远低于WTP阈值。结论针对我国ALK阳性晚期NSCLC患者,相对于目前应用较多的标准一线治疗方案(克唑替尼),恩沙替尼更具经济性且为绝对优势方案。

摘要： 分子靶向治疗作为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer NSCL)合并无症状脑转移患者全身治疗的一种方式,包括表皮生长因子受体基因敏感突变和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因融合阳性,其中ALK基因融合阳性是NSCLC治疗的另一个关键靶点[1]。肺癌靶向药物治疗可能导致的毒副反应也不容忽视。谢晓红等曾报告1例口服克唑替尼34天后出现急性严重的药物诱导的间质性肺炎[2]。

摘要： 非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移患者预后差,自然中位生存期短。靶向药物的应用可使NSCLC脑转移患者的生存期显著延长。目前已发现的驱动基因中,表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的占比最大,间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因重排的脑转移发生率最高。针对上述2种基因的靶向药物不断被研发,美国国立癌症综合网络(NCCN)指南也推荐了不同的靶向治疗方案。本文结合NCCN指南,综述靶点为EGFR突变和ALK重排的靶向药物研究现状,聚焦药物颅内效应,旨在为上述2种驱动基因阳性的NSCLC脑转移患者的靶向治疗提供用药参考。

摘要： 背景与目的 当前针对肺腺癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)与间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因突变位点的靶向治疗研究进展十分迅速,为晚期肺腺癌患者的治疗带来新的希望,然而目前EGFR、ALK基因突变在腺癌患者中所具有的特异性影像学与病理学特征仍存在较多争议,本研究进一步探索浸润性肺腺癌EGFR、ALK基因突变与影像学、病理学特征的相关性。方法 纳入2018年1月-2019年12月在我们中心接受手术的525例肺腺癌患者。根据术后基因检测的结果 将患者分为EGFR基因、ALK基因突变组与野生组,并将EGFR基因突变组分层为外显子19、外显子21突变亚型,将突变组与野生组的病理学特征如组织学亚型、淋巴结转移、脏层胸膜侵犯(visceral pleuralinvision,VPI)等,影像学特征如肿瘤最大直径、实性成分占比(consolidation tumor ratio,CTR)、分叶征、毛刺征、胸膜牵拉征、空气支气管征、空泡征等进行单因素分析及多因素逻辑回归分析,探讨基因突变组是否具有特异性表现。结果 EGFR基因突变组常见于女性(OR=2.041,P=0.001),存在更多胸膜牵拉征征象(OR=1.506,P=0.042),病理学上与淋巴结转移及VPI相关性较小(P>0.05)。其中外显子21突变型腺癌多见于年龄相对较大者(OR=l.022,P=0.036)及女性(OR=2.010,P=0.007),常伴有较大肿瘤直径(OR=l.360,P=0.039)及胸膜牵拉征(OR=1.754,P=0.029)。外显子19突变型腺癌常见于女性(OR=2.230,P=0.009)、肿瘤实性成分比例较高(OR=1.589,P=0.047)、存在更多分叶征(OR=2.762,P=0.026)。ALK基因突变易发生于有吸烟史(OR=2.950,P=0.045)及较年轻患者(OR=1.070,P=0.002),病理学上存在更多微乳头型成分(OR=4.184,P=0.019)及VPI (OR=2.986,P=0.034)。结论 EGFR、ALK基因突变型腺癌具有特异的影像学及临床病理学特征,且EGFR外显子19或21突变具有不同的影像学特征,对制定肺结节临床处理策略具有重要意义。

摘要： 目前,肺癌仍是世界上最常见的恶性肿瘤,位居癌症死亡原因的第1位,随着靶向治疗的发展,死亡率已显著降低。间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)作为对治疗有显著反应的非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)基因型,发展至今已有三代针对其靶位的间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKIs),新一代的ALK-TKIs比上一代具有更为广泛的作用位点覆盖范围及更强的药物组织穿透能力。发展前路可观,但仍无法规避耐药问题,随着多种ALK抑制剂应用及联合治疗的选择增多,新的耐药后突变、复合突变以及其他多种耐药机制已逐渐被关注。与此同时,相关早期诊断及预后标志物也被发掘证实。NSCLC耐药机制及检测手段在不断更新,治疗以基于基因依赖性的个体化治疗为主,以期通过对多种耐药方式的介入,使得NSCLC逐渐转变为慢性病。本文归纳介绍了ALK抑制剂应用于NSCLC的现状及耐药机制,耐药后治疗策略及诊断和预后标志物的进展,旨在为ALK阳性NSCLC的诊治及耐药后管理策略提供参考依据。

摘要： 目的研究叉头框架蛋白A2(FOXA2)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)在肺腺癌组织中的表达及其与临床病理特征、预后的关系。方法收集2014年5月至2017年5月我院确诊并收治的肺腺癌患者117例,取其癌组织及癌旁正常肺组织,采用免疫组化法检测FOXA2、ALK在肺腺癌组织及癌旁正常肺组织中的表达,分析FOXA2、ALK表达水平与肺腺癌临床病理学特征及预后的关系。结果(1)肺腺癌组织中FOXA2表达阳性率显著低于癌旁正常肺组织,ALK表达阳性率显著高于癌旁正常肺组织,差异具有统计学意义(P0.05),与组织分化程度、TNM分期、淋巴结转移有显著相关性(P0.05),与组织分化程度有显著相关性(P<0.05)。(3)FOXA2阳性表达患者的3年生存率显著高于FOXA2阴性表达患者,差异有统计学意义(P<0.05)。ALK阳性表达患者的3年生存率显著低于ALK阴性表达患者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论FOXA2在肺腺癌组织中呈低表达,ALK在肺腺癌组织中呈高表达。肺腺癌组织表达FOXA2、ALK与患者临床病理特征及3年生存率有一定的相关性。

摘要： 间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合是非小细胞肺癌(NSCLC)的一个常见驱动基因,在中国NSCLC人群比例约占3％～5％,多见于肺腺癌、不吸烟、年轻患者.作为融合为主要突变形式的基因,能与之融合的伴侣基因有多种,其中最常见的为EML4,目前已发现的有21种EML4-ALK的融合形式,另外ALK还可以与TGF、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合.随着分子生物学的发展,针对EML4-ALK融合基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂急速更新换代,相应的药物的疗效和安全性、以及对脑转移病灶的控制上较前显著提高,患者的总体生存期得到了显著延长.靶向药物不可避免会发生耐药,在面多众多的ALK-TKIs的选择下,是否可以联合免疫治疗、如何去排兵布阵显得尤为重要,因此,本文对目前ALK阳性患者的治疗进行综述.

摘要： 目的:探讨VENTANA全自动免疫组化法(VENTANA IHC)和手工免疫组化法(手工IHC)检测肺腺癌中间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的差异性.rn 方法:采用VENTANA IHC和手工IHC分别检测120例肺腺癌患者肿瘤组织中ALK基因突变,并用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法进行验证.rn 结果:在120例病例中,采用VENTANA IHC、手工IHC和RT-PCR检测,EML4-ALK阳性的例数分别为14例(11.7％)、19例(15.8％)和15例(11.6％).与RT-PR相比较,VENTANA IHC检测的敏感性和特异性分别为93.3％和100％,二者之间的总符合率为99.1％;手工IHC的敏感性和特异性分别为82.4％和95.1％,二者之间的总符合率为93.3％.rn 结论:VENTANA IHC和手工IHC检测EML4-ALK的结果与RT-PCR具有一致性(P＜0.05),都可以作为肺腺癌患者EML4-ALK的检测,但VENTANA IHC的准确性高于手工IHC.

摘要： 非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者中棘皮动物微管相关蛋白-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因阳性率约为2％～5％.随着精准医疗时代的到来,以EML4-ALK融合基因为靶点的抑制剂将更大程度上改善NSCLC患者的生活质量和预后.本文将对EMIA—ALK的生物学特征以及上述分子靶向药物进行综述。

摘要： 传统的化疗方案对晚期肺癌的疗效已近瓶颈,分子靶向药物的出现为晚期肺癌患者的治疗提供了契机,并以其特异性高、有效率高及副反应低的特点迅速被广大医生和患者认可.本文探讨克唑替尼治疗中国ALK融合基因阳性的NSCLC患者的有效性和毒副作用。

摘要： 传统的化疗方案对晚期肺癌的疗效已近瓶颈,分子靶向药物的出现为晚期肺癌患者的治疗提供了契机,并以其特异性高、有效率高及副反应低的特点迅速被广大医生和患者认可.本文探讨克唑替尼治疗中国ALK融合基因阳性的NSCLC患者的有效性和毒副作用。

摘要： 传统的化疗方案对晚期肺癌的疗效已近瓶颈,分子靶向药物的出现为晚期肺癌患者的治疗提供了契机,并以其特异性高、有效率高及副反应低的特点迅速被广大医生和患者认可.本文探讨克唑替尼治疗中国ALK融合基因阳性的NSCLC患者的有效性和毒副作用。

摘要： 传统的化疗方案对晚期肺癌的疗效已近瓶颈,分子靶向药物的出现为晚期肺癌患者的治疗提供了契机,并以其特异性高、有效率高及副反应低的特点迅速被广大医生和患者认可.本文探讨克唑替尼治疗中国ALK融合基因阳性的NSCLC患者的有效性和毒副作用。

摘要： 传统的化疗方案对晚期肺癌的疗效已近瓶颈,分子靶向药物的出现为晚期肺癌患者的治疗提供了契机,并以其特异性高、有效率高及副反应低的特点迅速被广大医生和患者认可.本文探讨克唑替尼治疗中国ALK融合基因阳性的NSCLC患者的有效性和毒副作用。

摘要： 传统的化疗方案对晚期肺癌的疗效已近瓶颈,分子靶向药物的出现为晚期肺癌患者的治疗提供了契机,并以其特异性高、有效率高及副反应低的特点迅速被广大医生和患者认可.本文探讨克唑替尼治疗中国ALK融合基因阳性的NSCLC患者的有效性和毒副作用。

摘要： 非小细胞肺癌中ALK基因重排的发现和针对其靶向治疗的研究在其个体化治疗过程中是一个重要的里程碑。值得一提的是从ALK基因重排在NSCLC中鉴定到FDA批准其抑制剂crizotinib用于临床实践经历了仅仅4年时间。ALK基因重排的检测和针对ALK阳性患者的治疗目前已经成为标准化的治疗方案。尽管初始反应疗效显著，但大部分患者会发生获得性耐药。分析ALK耐药机制并进一步改进治疗策略可能克服耐药的发生。新的强效ALK抑制剂和HSP90抑制剂在这方面均具有一定活性。关键的问题包括如何选择这些药物、如何制定最优的治疗方案、怎样更好的联合用药并减少毒性等，还需要大量的临床研究进一步明确，从而在ALK阳性的NSCLC患者中达到长期的疾病控制。

摘要： 本发明提供了制备式(I)化合物的方法。

摘要： 本发明涉及式(I)化合物及其药物组合物和制备方法，其可用作ALK抑制剂来治疗由ALK介导的疾病。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，以及式(I)化合物及其药物组合物在制备治疗由ALK介导的疾病的药物中的应用。

摘要： 本发明涉及式(I)化合物及其药物组合物和制备方法，其可用作ALK抑制剂来治疗由ALK介导的疾病。本发明还涉及式(I)化合物及其药物组合物在制备治疗由ALK介导的疾病的药物中的应用。

摘要： 本文提供了用于诊断和治疗抗至少一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)激酶抑制剂的癌症的组合物和方法。本发明基于发现ALK中赋予对至少一种ALK激酶抑制剂的抗性的突变。提供了具有至少一个ALK抑制剂抗性突变的多核苷酸和多肽并且发现在用于诊断、预后和/或治疗ALK活性异常相关疾病，尤其是，抗至少一种ALK激酶抑制剂的疾病的方法和组合物中的用途。还提供了用于鉴定可抑制激酶活性和/或降低ALK抗性突变体的表达水平的试剂的方法和组合物。

摘要： 本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5和A环如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

摘要： 本发明公开了制备式(I)化合物的方法、制备式(I)化合物的中间体式(II)化合物、式(III)化合物及其制备方法。式(I)化合物为小分子间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase，ALK)抑制剂，已经证明能够抑制非小细胞肺癌等相关疾病。

摘要： 通式(Ⅰ)所示的多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4和A环如说明书中所定义。还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症或非癌性相关疾病的药物中的应用。

摘要： 本文提供了用于诊断和治疗抗至少一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)激酶抑制剂的癌症的组合物和方法。本发明基于发现ALK中赋予对至少一种ALK激酶抑制剂的抗性的突变。提供了具有至少一个ALK抑制剂抗性突变的多核苷酸和多肽并且发现在用于诊断、预后和/或治疗ALK活性异常相关疾病，尤其是，抗至少一种ALK激酶抑制剂的疾病的方法和组合物中的用途。还提供了用于鉴定可抑制激酶活性和/或降低ALK抗性突变体的表达水平的试剂的方法和组合物。

摘要： 一种对患有由失调人表皮生长因子受体(HER1/人EGFR)驱动的癌症的患者进行治疗的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用灵活主动的方案，以将间变性淋巴瘤激酶抑制剂(ALK抑制剂)与抗EGF抗体(mAb)相结合，其用于抑制由EGF‑EGFR结合激活的通路。抗EGF抗体可通过主动免疫接种产生，或通过施用抗EGF抗体被动提供。所述方法包括根据基于10至250mg之范围的平均每日剂量的连续方案施用ALK抑制剂，并根据给药方案，主动或被动地共同施用mAb，实现每周重复三次、两次或一次、每两周重复一次、每三周重复一次或至少每月重复一次的治疗有效量。

摘要： 本发明涉及一种多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型及其制备方法、包含所述晶型的药物组合物，及所述晶型或药物组合物的应用。具体地，本发明涉及作为间变性淋巴瘤激酶抑制剂的式(1)所示化合物5‑氯‑N4‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)‑N2‑(7‑甲基‑8‑(哌啶‑4‑基)‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑5‑基)嘧啶‑2,4‑二胺的晶型及其制备方法，包含晶型的药物组合物，以及所述晶型或药物组合物在预防和/或治疗间变性淋巴瘤激酶介导的癌症或非癌性相关疾病的药物中的应用。