药效团

摘要： 由SARS-CoV-2病毒引起的新型冠状病毒肺炎COVID-19对世界各国的日常生活和卫生保健系统造成了前所未有的冲击,治疗该疾病的特效药仍在紧张的研制中。2’-O-甲基转移酶(nsp16)催化了SARS-COV-2的RNA“加帽”反应,是维持该病毒RNA稳定性的重要步骤,因此通过筛选nsp16的抑制剂,干扰SARS-COV-2的稳定性,具有一定的药物开发价值。Sinefungin是一种泛甲基转移酶抑制剂,对nsp16具有较好的抑制效果,被用作本文抑制剂筛选的阳性对照。首先依据RMSD值对分子动力学模拟过程中产生的nsp16-Sinefungin结合构象进行聚类分析,构建并优化药效团模型,该模型包含芳香特征R15、氢键供体特征D9、正电特征P14和负电特征N13各一个。随后利用该药效团模型进行小分子数据库筛选、分子对接、MM-GBSA结合自由能计算、分子动力学模拟,并对筛选得到的化合物进行成药性评价,最终得到C1(CAS:1224032-33-0)、C2(CAS:1224020-56-7)、C3(CAS:1224031-61-1)和C7(CAS:1224035-30-6)四个化合物。结果表明四个化合物均可稳定结合于nsp16活性口袋。

摘要： 目的:采用药效团及文献挖掘技术,筛选中草药中天然黄嘌呤氧化酶抑制剂(xanthine oxidase inhibitor,XOI),并研究其分布情况。方法:采用基于药效团的虚拟筛选和数据挖掘技术,在23 033个中药天然产物中筛选潜在的XOI。通过吸收、分布、代谢和排泄性质及药效团初步筛选具有潜在黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)抑制活性的化合物;使用分子对接技术进一步筛选XOI并选取打分较高的化合物,分析作用机制;采用数据挖掘方法分析潜在XOI化合物在中草药中的分布规律。结果:通过HypoGen方法构建了XOI药效团模型,筛选得到165个潜在活性化合物。通过分子对接技术进一步筛选,得到化合物102个,结果显示这些化合物主要是萜类,分布在见霜黄、慈竹、佩兰等中草药中,这些中草药以菊科药用植物为主,药味以辛、苦为主,药性多寒、温,多归于肝、肺经。选取排名前5的化合物进行作用模式分析,结果显示其与受体XO有较强的亲和作用,有进一步实验验证的价值。结论:在菊科植物及其亲缘关系比较接近的药用植物当中,可能发现潜在的天然XOI化合物,为探索新型XOI先导化合物提供参考。

摘要： 肿瘤坏死因子α(TNF-α)是治疗类风湿性疾病、克罗恩肠炎、银屑病等自身免疫性疾病的重要靶点。TNF-α与TNF-1受体(TNFR1)相互作用参与了这些疾病的病理过程。本次实验基于TNF-α活性位点结构特征构建药效团,利用该药效团对天然产物数据库进行筛选,通过Lipinski’s规则和Veber规则判断化合物类药性,应用SwissADME评价化合物成药性。筛选结果显示化合物1(ZINC02479145)与化合物7(ZINC67902410)具有良好的成药性,同阳性对照药物苄吡呤作用方式类似,可与TNF-α形成稳定性较强的复合物。配体受体互作分析初步揭示了TNF-α抑制剂的构效关系,对设计特异性高、效力强的TNF-α抑制剂有一定的指导意义。

摘要： 目的筛选一种可以切断核因子κB蛋白(NF-κB)解离功能的先导化合物。方法构建NF-κB的抑制蛋白I-κB与内源性配体之间的药效团模型,使用分子对接、动力学模拟技术,找到具有可抑制NF-κB解离作用、可应用于紫外线损伤修复的先导药物。结果经过分子动力学模拟,证实276号化合物与I-κB蛋白结合稳定,可阻断NF-κB解离。结论276号化合物作为NF-κB解离阻滞剂,可用于开发抗紫外线损伤药物的深入研究。

摘要： 昆虫章鱼胺受体(OAR)属于G蛋白偶联受体,是一类重要的杀虫剂靶标。基于美洲蟑螂OAR激动剂2-芳基亚氨基杂环类化合物的分子结构和生物活性,运用分子模拟的方法构建了该类化合物的三维定量构效关系(3D-QSAR)和药效团模型,系统分析了该类化合物作为OAR激动剂的构效关系。内外部参数均验证了3D-QSAR模型的可靠性和良好的预测能力;通过对3D-QSAR模型等势图分析发现,在苯环的环取代邻位引入体积较大的正电子基团和在苯环的环取代对位引入负电子基团都有可能提高该类化合物的活性;通过对药效团模型分析发现,所构建的最佳药效团模型是合理的,苯环和杂环作为2个疏水中心、2个氮原子作为2个正电中心可能与该类化合物对OAR产生活性具有重要作用。该研究结果为靶向OAR杀虫剂的设计和开发提供了重要信息。

摘要： BRD4靶点和多种肿瘤密切相关,是具有良好成药性的热门靶点.本文选取活性较好且结构差异较大的BRD4小分子抑制剂作为训练集分子,基于配体小分子共同特征(HipHop)方法使用Discovery Studio 3.0分子模拟软件构建了药效团.药效团通过测试集验证、ROC曲线验证(SE(sensitivity)=0.93765、SP(specifici-ty)=0.89500、(AUC)=0.956),结果表明构建得到的药效团具有较强的可靠性和较高的可信度.药效团模型含有1个芳环中心、1个疏水基团、2个氢键受体四个药效特征元素.此药效团被用于ZINC数据库进行虚拟筛选,共筛选了861203个分子,命中率为0.782％.再对筛选得到的分子经过分子对接、ADMET成药性预测、构象分析并讨论分子-蛋白相互作用模式,最终得到了21个有潜力的BRD4小分子抑制剂.

摘要： 作为经典的计算机辅助药物设计方法之一,药效团方法在药物发现领域内得到了广泛的应用,它主要基于这样一个概念:在生物靶点对配体的分子识别中观察特定的分子相互作用。通常情况下,药理模型被定义为化学相互作用(如氢键、电荷和疏水接触)及其空间排列的组合,它能使目标蛋白或一组化学性质不同的活性配体的相互作用模式被合理化,并能随后应用于虚拟筛选、从头设计和先导化合物优化。药效团模型由多个药效团特征组成,以表示目标蛋白识别结构多样配体的特异性。在实际应用中,极小部分的药理特征在蛋白质-配体识别中具有最关键的贡献,这种特征被称为“锚定药效团特征”。虽然人们已经逐渐认识到锚定药理特征的重要性,但直到现在还缺乏对这种特征的全面分析和正确应用。

摘要： 离子型GABA受体是杀虫剂的重要靶标之一.以人GABA受体为模板同源模建了黑腹果蝇GABA受体的三维结构,通过药效团模型和分子对接方法对小分子数据库进行了虚拟筛选,结合对接模式发现了 6个GABA受体拮抗剂苗头化合物,为靶向GABA受体新型杀虫剂的设计和开发提供了重要信息.

摘要： 大量研究表明JAK3与炎症疾病的发生、发展具有密切的关系,使得JAK3成为一个极具潜力的药物靶点.其中,JAK3共价抑制剂因其选择性高、活性强的特点受到广泛关注.但是,JAK3与其家族的其他成员同源性高,使得开发JAK3选择性抑制剂充满挑战.计算机虚拟筛选方法可以在分子水平对JAK3的结构特征进行针对性筛选,但是传统的共价对接方法效率较低、准确度欠佳,因此本文提出了一种结合药效团和共价对接的虚拟筛选策略.该联用方法从DrugBank数据库成功地筛选出已报道的JAK3临床抑制剂,表明了这种虚拟筛选不仅具有较高的效率,同时具备了较强的筛选准确性,为JAK3共价抑制剂的虚拟筛选提供一定的指导作用.

摘要： 天然产物一直是化药新药研发的重要来源之一.近年来,由于天然产物种类总量持续增加,新化合物分离和富集难度不断加大,传统的高通量筛选方法已越来越难满足新药研发的需求.虚拟筛选技术以其高效率、低成本的特点,逐渐成为天然产物新药研发中不可或缺的环节.本文对4种主要的虚拟筛选技术进行了理论介绍和优缺点比较,汇集和整理了近年来虚拟筛选技术在天然产物新药研发中的应用案例,为科研人员提供参考.

摘要： 使用Discovery Studio4.5虚拟筛选平台,结合分子对接及Hypogen药效团筛选的方法.对可能的新德里β内酰胺酶1(New Delhi metallo-β-lactamase-1,NDM-1)抑制剂进行筛选.以期获得作用于NDM-1的新结构类型抑制剂.结果表明成功建立了基于3D-QSAR的NDM-1抑制剂药效团筛选模型，并通过结合LigandFit分子对接、两种评分函数(-PMF, Dock Score)、Linpiski类药五原则及Veber规则，对Drugbank等数据库的化合物进行筛选，并使用Analyze Ligand Poses进行阳性化合物确证。最终获得90个阳性化合物进行下一步的酶学水平验证。

摘要： 药效团是指药物分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，本文对近年来药效团技术的发展及其在中药研究中的应用进行了回顾和分析。首先对药效团构建过程中公共药效特征的识别算法研究、双靶标药效团模型的构建、动态药效团模型的研究以及药效团反向筛选技术等方面进行了回顾。然后，就药效团技术在中药有效成分辨识、中药作用靶标搜寻、中药成分对代谢酶影响、中药药性研究等方面中的应用进行了总结与综述。

摘要： 中药药性的物质基础研究是中药现代化进程中的关键问题之一.本文针对此问题,提出了“物质决定药性,物质基础共同属性与药性之间存在内在相关性”这一假说,并提出了基于药效团的药性物质基础的研究方法和预期研究成果.本文利用中药有效成分族辨识技术,以活血化瘀中药为研究载体,以ACE(Angiotensin Converting Enzyme,血管紧张素转化酶)、5-HT2A(5-hydroxytryptamine 2A,5-羟色胺2A)、AngⅡ(Angiotensin Ⅱ,血管紧张素Ⅱ)和PAF(Platelet Activating Factor,血小板活化因子)受体为例,发现中药有效成分族辨识结果所对应来源中药所体现的整体药性规律与文献记载具有高度的一致性.研究结果初步证明了以药效团为代表的物质基础共同属性与中药药性存在一定的相关性,随着相关数据和技术的发展,进一步开展二者相关性的内涵研究将为药性物质基础研究提供了一个新的突破口.

摘要： 林福呈、章初龙课题组从南方红豆杉分离到的一种新内生真菌紫杉木霉Trichoderma taxi菌株ZJUF0986，其发酵的代谢产物——木霉菌素(Trichodermin)是一种对多种植物病原菌具有良好防治效果，通过对番茄灰霉病的离体防治作用、黄瓜灰霉病的盆栽防治作用的测定和对番茄灰霉病的田间药效试验，初步明确了木霉菌素在植物病害防治中的作用。因为其是通过发酵、提取分离得到的，为了更好的筛选合成比其更高活性的化合物，本文初步对木霉菌素的母体结构进行官能团改造，合成制备系列衍生物，用于筛选母体的药效团。

摘要： 目前三维结构搜索方法已成为药物研究开发中的一个重要环节,特别是基于药效团的三维结构数据库搜索已成为新的药物开发的辅助工具.

摘要： 基于药效团的虚拟筛选技术比传统筛选技术具有更高的准确率、更快的计算速度和更低的研究成本.但分子的微观性和结构复杂性,对用户的空间感知和数据分析能力提出了挑战.本文将虚拟现实和药效团计算技术相结合,提出了一个交互可视的虚拟筛选系统.主要内容包括分子解析和绘制、药效团计算、基于HTC Vive的可视交互.本文利用Unity3D引擎完成了虚拟场景下的分子解析和模型构建,并发展了多目标优化小分子构象生成算法和特征三角形哈希表查找的方法完成药效团虚拟筛选,最后使用HTC Vive设备开发了基于药效团的交互方式.实验表明本文提出了交互可视虚拟筛选系统能够为药效团的设计分析带来新的视角,增强药物设计研究者的交互体验.

摘要： 天然产物骨架的复杂性和丰富的官能团化赋予了其独特的生物学活性,成为寻找农用活性化合物的最佳向导,已经引导了许多重要的新农药发明.据统计,目前业已成功的商业化农药化学实体,几乎50％以上是源于对天然产物随机筛选、仿生合成、生物合理性设计或天然产物赋予的灵感.

摘要： 目的:设计、合成亲环素A抑制剂并研究与亲环素A的结合活性和肽脯氨酰顺反异构酶的抑制活性.方法 分两个阶段进行:(1)运用分子对接模式(采用DOCK 4.0)对SPECS小分子商业数据库进行虚拟筛选和类药性分析,购买排名靠前的分子,采用SPR技术在BIAcore 3000上测试与亲环素A的结合常数,挑选结合活性强的化合物进行合成及衍生化改造,测试所有合成化合物与亲环素A的结合常数,及其肽脯氨酰顺反异构酶抑制活性;(2)根据以上活性结果,挑选活性较好的化合物和一些已报道的药效团构建碎片库,自建的亲环素A抑制剂的组合集中库.采用相同的方法对集中库进行虚拟筛选,合成及活性测试.结果 共合成56个新化合物,所有目的化合物结构均经1H-NMR,MS和HRMS确证.大部分目的化合物具有较强的亲环素A结合活性,9个目的化合物具有较强的肽脯氨酰顺反异构酶抑制活性.结论 将基于结构的虚拟筛选和基于碎片的化合物库设计运用于新约发现研究,结合化学合成和生物测试发现了具有亲环素A抑制活性的化合物.

摘要： 本发明提供了用作药物的化合物，所述化合物通过抑制CYP17A1酶和CYP19A1酶起作用。所述化合物在癌症特别是前列腺癌和乳腺癌的治疗中具有特别应用。所述化合物具有下式:[化学式1]其中：R独立地选自：任选取代的芳酰胺；任选取代的烷基芳酰胺；任选取代的芳基甲酰胺；任选取代的氰基哌啶；任选取代的氧代哌啶；任选取代的N‑(吡啶‑3‑基)；任选取代的吡啶‑3‑基；任选取代的吡唑‑4‑甲酰胺；任选取代的嘧啶‑4‑基甲酰胺；任选取代的嘧啶‑4‑基甲酰胺；任选取代的1H‑吡咯‑2‑基甲酰胺；任选取代的吗啉甲酰胺；任选取代的1H‑吲唑‑3‑基甲酰胺；任选取代的5‑氰基哌啶‑3‑基甲酰胺；任选取代的喹啉‑7‑基；任选取代的吡嗪‑2‑基甲酰胺；任选取代的1H‑1,3‑苯并二唑‑6‑甲酰胺；以及任选取代的3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑1,4‑苯并噁嗪‑7‑基甲酰胺；每个R1、R2、R3、R4、R5独立地选自：H；OH；卤素原子；OCH3；以及NH2；并且X独立地选自O、H和OH。要求保护一些化合物本身，并且本发明还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和前药。

摘要： 公开了具有在巨噬细胞中诱导TRAIL基因表达之活性的咪唑啉并嘧啶酮化合物。还公开了用于治疗多种癌症的方法，其包括施用有效量的具有本文中式I结构的咪唑啉并嘧啶酮。在多个实施方案中，本发明涉及化合物和包含有效量的能够在能够表达TRAIL基因的细胞中诱导所述TRAIL基因表达以产生细胞因子TRAIL之化合物的药物组合物。

摘要： 本发明涉及式F

摘要： 本发明涉及改性右旋糖酐缀合物，如胍‑右旋糖酐缀合物，包含PSMA结合三肽。本发明进一步公开了制备所述缀合物的方法以及其用途。本发明的缀合物可用于治疗或诊断与前列腺特异性膜抗原（PSMA）的表达相关的疾病或病症。

摘要： 本发明提供了用于设计、筛选和鉴定CYP17A1酶和CYP19A1酶的抑制剂的药效团，优选的药效团具有如附图1中所示的原子空间排列，其中：A代表氢键受体；D代表氢键供体；并且R代表芳香环。提供符合优选的药效团的化合物用作癌症特别是前列腺癌和乳腺癌的治疗中的药物。通过实例的方式，这些化合物包括N‑(4‑乙基苯基)‑5‑(2‑羟基‑5‑甲氧基苯甲酰基)‑2‑亚氨基‑2H‑吡喃‑3‑甲酰胺和2‑氨基‑3‑甲基苯甲酸2‑(4‑氨磺酰基苯氧基)乙酯。还提供了使用本发明的化合物以及它们的盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和前药治疗前列腺癌和乳腺癌的方法。公开了抑制CYP17A1和CYP19A1，并且因此抑制受试者中雄激素活性的方法。本发明还提供了用于设计、筛选和鉴定可抑制CYP17A1和CYP19A1的化合物的方法。

摘要： 本发明公开了一种基于VR的药效团虚拟筛选系统及方法，其系统包括文件加载模块、分子可视化模块、分子模型渲染模块、药效团虚拟筛选模块、交互分析模块与操作导引模块；在VR环境中，从加载与解析蛋白质分子数据开始，在操作导引模块的引导下依次经过可视化模块、模型渲染模块后，在药效团虚拟筛选模块中提取出药效团模型并执行筛选，最终得到具有潜在生物活性的配体分子列表，在交互分析模块中展示优化结果。本发明能够有效提升药效团虚拟筛选的可靠性以及科研效率，为新药研发赋能；另一方面，本发明的交互式引导能够使初学者快速上手，理解相关研发过程，为培养药物研发人才提供可靠且易用的工具。

摘要： 本发明公开具有HDACi药效团的β‑榄香烯衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了式(I)所示结构的具有HDACi药效团的β‑榄香烯衍生物、含有式(I)化合物的药物组合物及水合物，以及这些化合物的同位素衍生物、手性异构体、变构体、不同的盐、前药和制剂等。本发明还提供了所述具有HDACi药效团的β‑榄香烯衍生物的制备方法、用途，以及这些化合物对各种肿瘤细胞株增殖抑制的活性。本发明中的具有HDACi药效团的β‑榄香烯衍生物有望成为抗肿瘤候选药物，治疗各种癌症，如实体瘤和血液瘤等。

摘要： 本发明公开了一种基于药效团模型的小分子生成方法、设备及介质，方法：使用全连接图表示药效团模型；使用基于图神经网络的特征提取模型，从药效团模型的全连接图中提取药效团模型的特征向量；从指定的潜变量分布中随机采样获得潜变量；将潜变量和药效团模型的特征向量输入到预先训练好的解码器中，生成得到与药效团模型匹配的分子；其中训练好的解码器，是通过使用训练样本对变分自编码器训练得到的解码器。本发明能够应用于基于配体的药物设计、基于受体的药物设计、先导化合物优化、为耐药寻找替代物以及用于构建虚拟筛选的分子数据库而替代大规模联合数据库的分子筛选，减少盲目的试验工作，节省药物研发的时间和成本，缓解药物研发的压力。

摘要： 基于药效团与alpha‑碳特征的金属酶活性位点对比方法。收集大量的金属酶晶体结构构建金属酶信息库，针对每个金属酶基于金属离子和溶剂可及性原理识别其活性位点，根据活性位点的表面原子与表面氨基酸构建药效团特征模型与alpha‑碳特征模型，将靶标金属酶与金属酶信息库中的活性位点特征模型进行相似性对比与晶体结构叠合，综合考虑相似性打分和叠合结构特征，输出与靶标金属酶活性位点相似的其他金属酶。本发明综合考虑活性位点的药效团特征与结构特征，准确、全面地表征金属酶活性位点信息；在获得活性位点相似性结果的同时，对金属酶晶体结构进行叠合，获得与靶标金属酶的相似金属酶，可视化的分析更为充分详尽，为靶标金属酶的药物发现提供更多线索。

摘要： 本发明涉及用于TRAIL诱导的药效团。公开了具有在巨噬细胞中诱导TRAIL基因表达之活性的咪唑啉并嘧啶酮化合物。还公开了用于治疗多种癌症的方法，其包括施用有效量的具有本文中式I结构的咪唑啉并嘧啶酮。在多个实施方案中，本发明涉及化合物和包含有效量的能够在能够表达TRAIL基因的细胞中诱导所述TRAIL基因表达以产生细胞因子TRAIL之化合物的药物组合物。