药物设计

摘要： 随着药物化学和有机化学的发展,越来越多经典的和非经典的生物电子等排体被运用到新药的设计中。近几年来,双环[1.1.1]戊烷基团(BCP)作为苯环、叔丁基和炔烃的生物电子等排体越来越受到药物化学家和有机化学家们的广泛关注。本文综述了BCP在药物设计中的应用,旨在为新药研究人员提供参考。

摘要： 目的评价GluA2亚基内吞阻滞穿膜环肽CMT-3Y的穿膜效率、神经保护活性和体外稳定性。方法采用多肽固相合成法合成GluA2亚基内吞阻滞穿膜环肽CMT-3Y,采用MDCK-MDRI跨膜转运模型和平行人工膜渗透模型评价药物的穿膜效率,采用PC-12细胞评价药物的神经保护作用,与大鼠血浆共孵育评价药物的体外稳定性。结果GluA2亚基内吞阻滞穿膜环肽CMT-3Y的穿膜效率是对照药物Tat-GluA2-3Y的3~4倍;CMT-3Y的半数最大效应浓度(EC_(50))值为(35.53±5.47)μmol/L,与阳性对照组比较,差异有显著性(t=4.60,P<0.05);CMT-3Y与体外血浆共孵育24 h含量降至57%,优于Tat-GluA2-3Y。结论GluA2亚基内吞阻滞穿膜环肽CMT-3Y的高穿膜效率和血浆稳定性可促使药物更好地发挥神经保护效应。

摘要： 为研究喜树碱C11位衍生物对其抗肿瘤活性活性的影响,用于开发喜树碱家族新型抗肿瘤药物,本文以羟基喜树碱为先导化合物,设计了8类C11位修饰的化合物。通过MOE软件导入化合物构象,以人体DNA拓扑异构酶Ⅰ(PDB ID:1T8I)为受体靶点,进行分子对接,筛选出三个化合物3、4、5具有更高潜在的抗肿瘤活性,并对其相互作用进行分析,为喜树碱类抗肿瘤药物的设计及合成提供了新的参考。

摘要： 目的Bouchardatine(1)是从植物Bouchardatia neurococca中分离得到的一种β-吲哚喹唑啉生物碱,可作为脂肪生成的一种调节剂及一种抗癌药。天然产物作为蛋白腺苷5'-单磷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)和组蛋白去乙酰化酶1(SIRT1)的激活剂发挥作用。我们利用分子模型研究了化合物1和各种结构类似物的SIRT1结合能力,如从药用植物Oriciarenieri中分离得到的orirenierine A(2)和orirenierine B(3)。方法我们研究了包括β-吲哚喹唑啉生物碱1−3和类似物在内的25种天然产物与人源组蛋白去乙酰化酶1(hSIRT1)的结合,并与参比产物去乙酰化酶(R和S异构体)进行了比较。从hSIRT1催化结构域的闭合和开放状态构象(PDB结构:4KXQ和4IG9)开始阐述去乙酰化酶结合模型。对于与SIRT1结合的每种化合物,我们计算了相互作用的经验能量(ΔE),并与去乙酰化酶进行比较。结果在我们的模型中,发现化合物1与SIRT1的去乙酰化酶位点适度结合。相反,喹唑啉酮部分7位酚羟基表现出更高的结合能力。化合物2提供的SIRT1蛋白复合物与去乙酰化酶观察到的一样稳定。用甲氧基(3)取代羟基取代基(2)降低了SIRT1的结合能力。我们还鉴定了其他SIRT1结合的天然产物,如生物碱orisuaveolines A和B,并讨论了结构结合关系。结论本研究强调了β-吲哚喹唑啉生物碱与SIRT1相互作用的能力。这种去乙酰化酶可以代表生物碱2的分子靶标。这种化合物在设计对SIRT1依赖性病理有活性的药物研究方面值得进一步关注。

摘要： 由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus 1,HIV-1)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)、甲型流感病毒(influenza A virus,IAV)及重症急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)等导致的传染性疾病时刻威胁着人类的健康。病毒的生命周期大致可以分为进入、复制和释放三个阶段。

摘要： 病毒感染一直严重威胁着人类的生命健康,而核苷类药物占临床应用药物的半数以上,在特异性治疗以及广谱抗病毒领域都发挥着至关重要的作用.本文精选近几年最具代表性的研究实例,从药物化学的角度总结了核苷类抗病毒药物的最新进展.

摘要： 目的 基于活性天然产物沙蟾毒精骨架设计3-酯类衍生物,并测试其抗肿瘤活性.方法 通过缩合剂催化下将酸和沙蟾毒精进行酯化反应,得到3-酯类沙蟾毒精衍生物,采用Cell Titer法测试体外抗肿瘤活性.结果 3-沙蟾毒精酯类衍生物对所有的肿瘤细胞株显示出优异的体外抗肿瘤活性,其IC50值均在1μmol/L以下.结论 化合物2a活性最好,对3种肿瘤细胞株的IC50值为4.0～91.7 nmol/L,可作为抗肿瘤候选化合物进行进一步研究.

摘要： 目的 采用老药新用药物设计方法,探寻p53-MDM2蛋白结合小分子抑制剂的先导化合物.方法 通过荧光偏振(FP)法和蛋白印迹试验法,分别测定化合物的p53-MDM2蛋白结合抑制活性和相关蛋白的表达变化,采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT法)测试其体外抗肿瘤活性,并且测定人肝微粒体中代谢产物.结果 发现苄普地尔具有优秀的体外抗肿瘤活性和较强的p53-MDM2蛋白结合抑制活性,能显著降低MDM2蛋白的表达,而且呈剂量依赖性.在人肝微粒体中的代谢产物主要为苯环羟基单氧化代谢产物.结论 苄普地尔可作为p53-MDM2蛋白结合小分子抑制剂先导化合物,用于后续的结构优化设计研究.

摘要： 英国《自然》杂志发表一项人工智能研究成果:美国团队报告了一类增强学习,可回溯过去、解决复杂任务,真正改善对复杂环境的探索方式,有望应用于机器人、语言理解和药物设计领域。这类算法被统称为"Go-Explore",其已经在一款经典游戏的算法挑战中得分超过了人类玩家和先进的人工智能系统。该成果被认为正朝着实现真正"智能学习体"迈出了重要一步。

摘要： 蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络异常是肿瘤发生的重要原因.近年来,多肽药物由于其独特的优势被广泛用于靶向肿瘤相关PPI调节剂的开发,并获得了成功.通过对近几年的相关研究进行综述,从靶向PPI多肽的设计与应用角度总结抗肿瘤药物的最新研究进展,以期为基于靶向PPI的抗肿瘤多肽药物研发提供参考.

摘要： 大规模的计算模拟可以为Ⅱ型糖尿病的药物设计提供精准的分子动力学信息.高性能计算云作为云计算中IaaS(Infrastructure as a Service)的一种延伸拓展,将计算作为一种服务提供给用户,为开展分子动力学模拟这种计算密集型任务提供可靠的解决方案.本文在阿里云云计算平台上通过对不同大小的胰高血糖素样肽-1受体蛋白(GLP-1R)分子体系进行基于NAMD的分子动力学模拟,研究GLP-1R蛋白和配体的精细动态相互作用,并根据模拟结果对NAMD在CPU多核同构和CPU+GPU异构架构下云主机的性能及对分子模拟应用的瓶颈进行比较和分析.该模拟结果不仅对研究者采用高性能计算云来开展大规模分子模拟具有一定的借鉴,而且对设计具有靶向性的Ⅱ型糖尿病药物也具有参考价值.

摘要： 传统的抗生素和抗肿瘤药物等药物分子主要是靶向于生物大分子.由于生物大分子尺寸太小,不容易被药物分子捕获,导致药物的研发需要消耗大量的时间、人力和物力.细胞膜是细胞内最大尺寸的组成部分.因此，发展靶向细胞膜的药物分子将有可能缩短药物研发的周期，为药物的开发提供新的研究思路。但是，如何通过理性的结构设计，使得有机分子特异性的结合细菌或肿瘤细胞膜而不结合人体正常细胞膜，还存在着很大的挑战性。最近，我们以前期所发展的单分子管状结构为基础，分别利用细菌细胞膜和哺乳动物细胞膜中磷脂分子的结构特征，通过在管状分子中引入多位点的识别基团，分别构筑了对细菌细胞膜和哺乳动物细胞膜具有选择性识别与嵌入功能的管状分子。由于这类管状分子在细胞膜内形成跨膜的离子通道，因此它们可以破坏细胞内的微环境，进而分别高效的杀死细菌和肿瘤细胞，从而发展了一种构筑细胞膜活性抗生素和抗肿瘤药物的新策略。

摘要： 传统中医外用药在外科疾病的治疗中具有较好的临床疗效和安全性,甚至发挥了独特的疗效.目前中医外科乏药,仅存的少量院内制剂不能满足临床需求,严重制约了中医外科的发展.在国家高度重视新药创新和研发的背景下,在临床对外用药需求量逐年增加的情况下,推动中医外科外用新药研发势在必行.本文概述了中医外科外用药临床应用现状,归纳了中医外科外用新药研发的机遇和挑战,分析了研发中的难点和问题,初步探讨了其应对措施.

摘要： 传统中医外用药在外科疾病的治疗中具有较好的临床疗效和安全性,甚至发挥了独特的疗效.目前中医外科乏药,仅存的少量院内制剂不能满足临床需求,严重制约了中医外科的发展.在国家高度重视新药创新和研发的背景下,在临床对外用药需求量逐年增加的情况下,推动中医外科外用新药研发势在必行.本文概述了中医外科外用药临床应用现状,归纳了中医外科外用新药研发的机遇和挑战,分析了研发中的难点和问题,初步探讨了其应对措施.

摘要： 传统中医外用药在外科疾病的治疗中具有较好的临床疗效和安全性,甚至发挥了独特的疗效.目前中医外科乏药,仅存的少量院内制剂不能满足临床需求,严重制约了中医外科的发展.在国家高度重视新药创新和研发的背景下,在临床对外用药需求量逐年增加的情况下,推动中医外科外用新药研发势在必行.本文概述了中医外科外用药临床应用现状,归纳了中医外科外用新药研发的机遇和挑战,分析了研发中的难点和问题,初步探讨了其应对措施.

摘要： 传统中医外用药在外科疾病的治疗中具有较好的临床疗效和安全性,甚至发挥了独特的疗效.目前中医外科乏药,仅存的少量院内制剂不能满足临床需求,严重制约了中医外科的发展.在国家高度重视新药创新和研发的背景下,在临床对外用药需求量逐年增加的情况下,推动中医外科外用新药研发势在必行.本文概述了中医外科外用药临床应用现状,归纳了中医外科外用新药研发的机遇和挑战,分析了研发中的难点和问题,初步探讨了其应对措施.

摘要： 小干扰siRNA(siRNA）载体可以结合siRNA并运送至靶向位点敲除蛋白,从而使siRNA治疗疾病成为可能.疏水修饰的阳离子化合物可以有效结合siRNA并形成纳米颗粒,然后帮助siRNA通过体内屏障进入细胞内,这类siRNA载体已经有多个进入临床阶段,受到siRNA药物开发公司和科学家们的极大关注.在以前的研究中，发现疏水修饰在提高siRNA转染效率的同时也增加了细胞毒性。因此在当前研究中，通过在疏水链段中引入可在细胞质的还原环境中降解的二硫键，使疏水链段在进入到靶向位点后解离，达到提高转染效率的同时有效降低毒性。同时，通过控制疏水链的长度的修饰度，调查了结构上的微小变化对于siRNA结合、纳米颗粒形态、细胞摄入、胞内释放等步骤的影响，从而找出siRNA递送过程中的瓶颈，为siRNA载体的设计改进提供帮助。

摘要： 小干扰siRNA(siRNA）载体可以结合siRNA并运送至靶向位点敲除蛋白,从而使siRNA治疗疾病成为可能.疏水修饰的阳离子化合物可以有效结合siRNA并形成纳米颗粒,然后帮助siRNA通过体内屏障进入细胞内,这类siRNA载体已经有多个进入临床阶段,受到siRNA药物开发公司和科学家们的极大关注.在以前的研究中，发现疏水修饰在提高siRNA转染效率的同时也增加了细胞毒性。因此在当前研究中，通过在疏水链段中引入可在细胞质的还原环境中降解的二硫键，使疏水链段在进入到靶向位点后解离，达到提高转染效率的同时有效降低毒性。同时，通过控制疏水链的长度的修饰度，调查了结构上的微小变化对于siRNA结合、纳米颗粒形态、细胞摄入、胞内释放等步骤的影响，从而找出siRNA递送过程中的瓶颈，为siRNA载体的设计改进提供帮助。

摘要： 小干扰siRNA(siRNA）载体可以结合siRNA并运送至靶向位点敲除蛋白,从而使siRNA治疗疾病成为可能.疏水修饰的阳离子化合物可以有效结合siRNA并形成纳米颗粒,然后帮助siRNA通过体内屏障进入细胞内,这类siRNA载体已经有多个进入临床阶段,受到siRNA药物开发公司和科学家们的极大关注.在以前的研究中，发现疏水修饰在提高siRNA转染效率的同时也增加了细胞毒性。因此在当前研究中，通过在疏水链段中引入可在细胞质的还原环境中降解的二硫键，使疏水链段在进入到靶向位点后解离，达到提高转染效率的同时有效降低毒性。同时，通过控制疏水链的长度的修饰度，调查了结构上的微小变化对于siRNA结合、纳米颗粒形态、细胞摄入、胞内释放等步骤的影响，从而找出siRNA递送过程中的瓶颈，为siRNA载体的设计改进提供帮助。

摘要： 小干扰siRNA(siRNA）载体可以结合siRNA并运送至靶向位点敲除蛋白,从而使siRNA治疗疾病成为可能.疏水修饰的阳离子化合物可以有效结合siRNA并形成纳米颗粒,然后帮助siRNA通过体内屏障进入细胞内,这类siRNA载体已经有多个进入临床阶段,受到siRNA药物开发公司和科学家们的极大关注.在以前的研究中，发现疏水修饰在提高siRNA转染效率的同时也增加了细胞毒性。因此在当前研究中，通过在疏水链段中引入可在细胞质的还原环境中降解的二硫键，使疏水链段在进入到靶向位点后解离，达到提高转染效率的同时有效降低毒性。同时，通过控制疏水链的长度的修饰度，调查了结构上的微小变化对于siRNA结合、纳米颗粒形态、细胞摄入、胞内释放等步骤的影响，从而找出siRNA递送过程中的瓶颈，为siRNA载体的设计改进提供帮助。

摘要： 本发明可以解决以往的技术问题，实现易于实际应用的药物传递系统。将由有机化合物或者无机化合物构成的、通过侧链的修饰和/或侧链之间的交联而具有磁性的药物，使用磁力引导至靶组织或者患部。

摘要： 本发明提供了药物体系设计方法，包括选择特异性结合感兴趣靶的靶向部分；将靶向部分与生物活性部分连接；和/或将靶向部分与生物惰性部分连接。本发明还提供了试剂盒、药盒或药物组合物，包含包括靶向部分和生物惰性部分的生物惰性药物和包括靶向部分和生物活性部分的生物活性药物，其中所述生物惰性药物与所述生物活性药物能够靶向相同靶。本发明还提供了使用所述药物或药物组合物治疗疾病例如于ED‑B相关的疾病的方法。

摘要： 一种炎性肠病状态下药物敏感性的新检测指标及其在药物治疗方案设计中的应用。本发明涉及药物代谢动力学、药理学、细胞生物学、分子生物学等多个领域，创新性地揭示了炎性肠病的天然耐药现象并阐明了相关机制。本发明公开了炎性肠病小鼠体内过度分泌的细胞因子TNF‑a、IL17及LPS通过STAT3/Nf‑κb途径，促进STAT3磷酸化，进而诱导P65磷酸化及核转位促进外周血单核细胞P‑gp表达，降低胞内免疫抑制剂的药物浓度，抑制其治疗效果，从而造成天然耐药的产生，而给予P‑gp特异性抑制剂可以逆转这一耐药现象。本发明提示外周血淋巴细胞P‑gp表达量可作为IBD病人天然耐药的评估指标，且联用P‑gp抑制剂可能可以逆转天然耐药造成的药效降低，为优化IBD治疗方案提供了新思路。

摘要： 本发明可以解决以往的技术问题，实现易于实际应用的药物传递系统。将由有机化合物或者无机化合物构成的、通过侧链的修饰和/或侧链之间的交联而具有磁性的药物，使用磁力引导至靶组织或者患部。

摘要： 本发明可以解决以往的技术问题，实现易于实际应用的药物传递系统。将由有机化合物或者无机化合物构成的、通过侧链的修饰和/或侧链之间的交联而具有磁性的药物，使用磁力引导至靶组织或者患部。

摘要： 一种包含有机或者无机化合物的药物，并且通过修饰侧链和/或侧链之间的交联使其具有磁性。

摘要： 本发明提供了药物体系设计方法，包括选择特异性结合感兴趣靶的靶向部分；将靶向部分与生物活性部分连接；和/或将靶向部分与生物惰性部分连接。本发明还提供了试剂盒、药盒或药物组合物，包含包括靶向部分和生物惰性部分的生物惰性药物和包括靶向部分和生物活性部分的生物活性药物，其中所述生物惰性药物与所述生物活性药物能够靶向相同靶。本发明还提供了使用所述药物或药物组合物治疗疾病例如于ED‑B相关的疾病的方法。

摘要： 一种炎性肠病状态下药物敏感性的新检测指标及其在药物治疗方案设计中的应用。本发明涉及药物代谢动力学、药理学、细胞生物学、分子生物学等多个领域，创新性地揭示了炎性肠病的天然耐药现象并阐明了相关机制。本发明公开了炎性肠病小鼠体内过度分泌的细胞因子TNF-a、IL17及LPS通过STAT3/Nf-κb途径，促进STAT3磷酸化，进而诱导P65磷酸化及核转位促进外周血单核细胞P-gp表达，降低胞内免疫抑制剂的药物浓度，抑制其治疗效果，从而造成天然耐药的产生，而给予P-gp特异性抑制剂可以逆转这一耐药现象。本发明提示外周血淋巴细胞P-gp表达量可作为IBD病人天然耐药的评估指标，且联用P-gp抑制剂可能可以逆转天然耐药造成的药效降低，为优化IBD治疗方案提供了新思路。

摘要： 本发明涉及多维矩阵用于设计药物的应用及药物设计方法，该方法首次将数学的矩阵优化理念应用于药物及其相关的分子设计领域，并采用多维矩阵将影响药物化学结构及其性能的因素进行聚类和组合，从而将药物研发过程中需要考虑的大量因素按照一定的特性进行归类和对比，使用少量的变数来代表数量巨大的变数，以针对性地获取有效的药物化学结构，并改善化合物的理化性能，再将其与已有的药物经验数据进行结构比对，进一步优化药物的化学分子结构，以显著提高药物设计的针对性和设计效率，并显著提高合成效率。

摘要： 本发明涉及多维矩阵用于设计药物的应用及药物设计方法，该方法首次将数学的矩阵优化理念应用于药物及其相关的分子设计领域，并采用多维矩阵将影响药物化学结构及其性能的因素进行聚类和组合，从而将药物研发过程中需要考虑的大量因素按照一定的特性进行归类和对比，使用少量的变数来代表数量巨大的变数，以针对性地获取有效的药物化学结构，并改善化合物的理化性能，再将其与已有的药物经验数据进行结构比对，进一步优化药物的化学分子结构，以显著提高药物设计的针对性和设计效率，并显著提高合成效率。