基于药效团的BRD4靶向小分子抑制剂虚拟筛选

摘要

BRD4靶点和多种肿瘤密切相关,是具有良好成药性的热门靶点.本文选取活性较好且结构差异较大的BRD4小分子抑制剂作为训练集分子,基于配体小分子共同特征(HipHop)方法使用Discovery Studio 3.0分子模拟软件构建了药效团.药效团通过测试集验证、ROC曲线验证(SE(sensitivity)=0.93765、SP(specifici-ty)=0.89500、(AUC)=0.956),结果表明构建得到的药效团具有较强的可靠性和较高的可信度.药效团模型含有1个芳环中心、1个疏水基团、2个氢键受体四个药效特征元素.此药效团被用于ZINC数据库进行虚拟筛选,共筛选了861203个分子,命中率为0.782％.再对筛选得到的分子经过分子对接、ADMET成药性预测、构象分析并讨论分子-蛋白相互作用模式,最终得到了21个有潜力的BRD4小分子抑制剂.