Notch1

摘要： 目的分析Notch1在卵巢癌患者中的表达情况及其与化疗耐药的相关性,以期为临床卵巢癌治疗方案的制定提供有效参考。方法选取2017年1月至2020年10月西安市人民医院/西安市第四医院收治的90例卵巢癌患者作为卵巢癌组,另选取同期收治的60例卵巢良性肿瘤患者作为良性组。根据Notch1免疫组化评分评估两组患者的Notch1表达情况。根据卵巢癌患者是否发生化疗耐药将其分为敏感组和耐药组,行影响卵巢癌患者化疗耐药的单因素分析及二元Logistic回归分析。结果卵巢癌组的Notch1高表达患者占比明显高于良性组,差异具有统计学意义(P0.05);耐药组的腹水、Notch1高表达患者占比明显高于敏感组,差异具有统计学意义(P<0.05)。二元Logistic回归分析结果显示,腹水、Notch1高表达为影响卵巢癌患者化疗耐药的独立危险因素(P<0.05)。结论Notch1在卵巢癌患者中高表达,并与化疗耐药明显相关,提示Notch1可作为预测化疗效果的敏感性指标,并可能成为该类患者治疗的新型靶点。

摘要： 目的观察褪黑素腹腔注射对急性脑梗死大鼠神经细胞损伤凋亡的改善作用,并探讨其机制。方法60只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、褪黑素低剂量组、褪黑素中剂量组、褪黑素高剂量组、阳性对照组,每组10只。除假手术组外,其他5组建立急性脑梗死模型。造模成功后开始给药,褪黑素低剂量组、褪黑素中剂量组、褪黑素高剂量组分别给予褪黑素5、10、15 mg/kg,假手术组与模型组给予相同体积的生理盐水,阳性对照组给予尼莫地平15 mg/kg。给药方式均为腹腔注射,每日1次,共给药7 d。给药结束后24 h,采用Longa生物学评分法评估大鼠神经功能缺损情况,然后采用酶联免疫吸附法检测血清中氧化还原指标丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及炎性因子TNF-ɑ、IL-6、IL-1β。处死大鼠后分离脑组织,采用HE染色法观察各组脑组织病理学变化,采用TUNEL法检测大鼠脑组织神经细胞凋亡情况。采用Western Blotting法检测各组大鼠脑组织中Notch1/Hes1信号通路相关蛋白Notch1、Hes1。结果假手术组、模型组、褪黑素低剂量组、褪黑素中剂量组、褪黑素高剂量组、阳性对照组大鼠神经功能缺损评分分别为0、(3.91±0.63)、(3.23±0.52)、(2.67±0.45)、(1.84±0.47)、(1.66±0.43)分,其中褪黑素高剂量组大鼠神经功能缺损评分与阳性对照组相比,P>0.05,其余组间相比,P均0.05;其余各组大鼠血清MDA、SOD、TNF-ɑ、IL-6、IL-1β水平组间相比,P均0.05,其余组间相比,P均0.05;其余各组大鼠脑组织中Notch1、Hes1蛋白相对表达量组间相比,P均<0.05。结论高剂量(15 mg/kg)褪黑素腹腔注射可改善急性脑梗死大鼠的神经细胞损伤凋亡情况,褪黑素改善神经细胞损伤凋亡的机制可能与下调Notch1/Hes1信号通路相关蛋白Notch1、Hes1的表达有关。

摘要： 套细胞淋巴瘤(MCL)为非霍奇金淋巴瘤中B细胞淋巴瘤的一种少见类型,通常起病隐匿,占非霍奇金淋巴瘤的3%~8%。参考我国之前常用的WF分类标准,MCL属于恶性侵袭性淋巴瘤的一种,老年男性多见,疾病确诊时常已至晚期,发病时常伴有肝大及骨髓等其他器官及外周血侵犯,预后差且复发率较高。目前,临床上R-CHOP方案作为治疗MCL的一线药物多数可缓解病情,无完全规范化治疗MCL的方案^([1])。本院血液科收治了MCL转化为WHSC1及NOTCH1阳性的淋巴瘤白血病1例,现报道如下。

摘要： 目的探讨miR-30b-5p对实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)大鼠Notch信号通路活化的调控机制及治疗作用。方法通过Target Scan(http//www.targetscan.org/)对Notch1和Dll4基因与miR-30b的关系进行生物信息学预测。将雌性Lewis大鼠随机分为对照组、EAU组、miR-30b-5p组和miR-30b-5p空载体(miR-30b-5p-N)组。EAU组、miR-30b-5p组和miR-30b-5p-N组大鼠首先诱导EAU模型,miR-30b-5p组和miR-30b-5p-N组大鼠分别采用携带miR-30b-5p和miR-30b-5p-N的慢病毒于EAU大鼠脾脏进行注射干预处理,EAU组大鼠于同一部位注射相同体积的生理盐水。处理后12 d,实时荧光定量PCR检测4组大鼠脾脏、淋巴结和眼组织中Notch1和Dll4 mRNA的表达;免疫组织化学检测4组大鼠脾脏、淋巴结及眼组织中Notch1和Dll4蛋白的表达,分析miR-30b-5p对葡萄膜炎大鼠Notch信号通路的调控作用。结果生物信息学预测分析结果表明,Notch信号通路上Notch1和Dll4基因均为miR-30b调控的靶基因。免疫后12 d,相比于对照组,EAU组、miR-30b-5p组和miR-30b-5p-N组大鼠脾脏、淋巴结和眼组织中Notch1和Dll4 mRNA水平均升高(均为P<0.05);经miR-30b-5p干预治疗后,miR-30b-5p组脾脏、淋巴结和眼组织中Notch1和Dll4 mRNA表达均显著降低(均为P<0.05)。免疫组织化学检测结果显示,免疫后12 d,EAU组、miR-30b-5p组和miR-30b-5p-N组大鼠脾脏、淋巴结和眼组织中Notch1和Dll4蛋白表达均上调(均为P<0.05);miR-30b-5p干预治疗后,脾脏、淋巴结和眼组织中Notch1和Dll4蛋白表达均显著下调(均为P<0.05)。结论miR-30b-5p可明显下调EAU大鼠各组织中Notch1和Dll4等Notch信号通路相关分子的表达进而抑制Notch信号通路活化,从而达到治疗葡萄膜炎的作用。

摘要： 目的探讨姜黄素通过Notch1途径影响前列腺癌PC-3细胞体外生长的分子机制。方法培养前列腺癌PC-3细胞,分别给予不同浓度的姜黄素处理,分别为500 nmol/L组、10μmol/L组、100μmol/L组和空白对照组。观察PC-3细胞增殖和凋亡的变化,并分析姜黄素对Notch1和PI3K mRNA水平的影响。结果不同剂量的姜黄素均可抑制PC-3细胞的增殖,诱导细胞凋亡,增加Caspase-3和Caspase-9活性(均P<0.05),并具有一定的剂量依赖性。PC-3细胞中Notch1和PI3K高表达,经过姜黄素处理的PC-3细胞,可以显著降低Notch1和PI3K mRNA水平和蛋白表达(P<0.05),体现一定的剂量依赖性。结论姜黄素通过Notch1途径抑制前列腺癌PC-3细胞的体外生长。

摘要： 目的探讨紫草素对大鼠慢性皮肤溃疡创面愈合及新生血管形成的促进作用及其可能机制。方法健康雄性SD大鼠60只,其中50只构建慢性皮肤溃疡大鼠模型,造模成功40只,随机分为模型组、阳性对照组及紫草素低、高剂量组,每组10只,余10只设为对照组。紫草素低、高剂量组分别用4、8 mg/cm;紫草素混悬液均匀涂抹创面,阳性对照组用1890 U/cm;重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶涂抹创面,模型组与对照组给予等体积生理盐水外敷。干预第3、7、14天观察大鼠皮肤溃疡创面愈合情况。干预结束后,取大鼠腹主动脉血和溃疡创面肉芽组织,HE染色观察溃疡创面肉芽组织病理学变化,免疫组化染色观察创面肉芽组织中新生血管形成情况;水解法检测创面肉芽组织中羟脯氨酸(HyP)含量,Western blotting检测创面肉芽组织中Notch1信号通路相关蛋白的表达;ELISA法检测血清炎性因子水平。结果各组大鼠皮肤溃疡创面愈合率均随时间延长而增高,呈时间依赖性(P<0.05)。与阳性对照组比较,紫草素低、高剂量组干预第3、7、14天的皮肤溃疡创面愈合率降低(P<0.05);与紫草素低剂量组比较,紫草素高剂量组干预第3、7、14天的皮肤溃疡创面愈合率增高(P<0.05)。HE染色显示,模型组可见新生肉芽组织,伴有大量炎性细胞浸润;与模型组比较,紫草素低、高剂量组及阳性对照组可见陈旧性肉芽组织,炎性细胞浸润依次减轻。与阳性对照组比较,紫草素低、高剂量组溃疡创面肉芽组织IOD值降低(104 725.45±2062.45 vs. 197 585.23±2478.42,P<0.05;149 752.54±2441.86vs. 197 585.23±2478.42,P<0.05),HyP含量降低[(3.62±0.12)μg/mg vs.(6.48±0.14)μg/mg,P<0.05;(4.94±0.15)μg/mg vs.(6.48±0.14)μg/mg,P<0.05];与紫草素低剂量组比较,紫草素高剂量组溃疡创面肉芽组织IOD值、HyP含量增高(P<0.05)。Western blotting检测结果显示,与模型组比较,紫草素低、高剂量组溃疡创面肉芽组织中血管内皮细胞生长因子(VEGF)、转化生长因子-β;(TGF-β;)蛋白相对表达量增高,Notch1蛋白相对表达量降低(P<0.05);与紫草素低剂量组比较,紫草素高剂量组溃疡创面肉芽组织中VEGF、TGF-β1蛋白相对表达量增高,Notch1蛋白相对表达量降低(P<0.05)。ELISA检测结果显示,与模型组比较,阳性对照组及紫草素低、高剂量组大鼠血清IL-8、TNF-α水平降低(P<0.05);与阳性对照组比较,紫草素低、高剂量组大鼠血清IL-8、TNF-α水平增高(P<0.05);与紫草素低剂量组比较,紫草素高剂量组大鼠血清IL-8、TNF-α水平降低(P<0.05)。结论紫草素可能通过调节Notch1信号通路促进大鼠慢性皮肤溃疡创面愈合及新生血管的形成。

摘要： Objective: T-cell lymphoblastic lymphoma(T-LBL) is an aggressive neoplasm of precursor T cells, however,detailed genome-wide sequencing of large T-LBL cohorts has not been performed due to its rarity. The purpose of this study was to identify putative driver genes in T-LBL.Methods: To gain insight into the genetic mechanisms of T-LBL development, we performed whole-exome sequencing on 41 paired tumor-normal DNA samples from patients with T-LBL.Results: We identified 32 putative driver genes using whole-exome sequencing in 41 T-LBL cases, many of which have not previously been described in T-LBL, such as Janus kinase 3(JAK3), Janus kinase 1(JAK1), Runtrelated transcription factor 1(RUNX1) and Wilms’ tumor suppressor gene 1(WT1). When comparing the genetic alterations of T-LBL to T-cell acute lymphoblastic leukemia(T-ALL), we found that JAK-STAT and RAS pathway mutations were predominantly observed in T-LBL(58.5% and 34.1%, respectively), whereas Notch and cell cycle signaling pathways mutations were more prevalent in T-ALL. Notably, besides notch receptor 1(NOTCH1), mutational status of plant homeodomain(PHD)-like finger protein 6(PHF6) was identified as another independent factor for good prognosis. Of utmost interest is that co-existence of PHF6 and NOTCH1 mutation status might provide an alternative for early therapeutic stratification in T-LBL.Conclusions: Together, our findings will not only provide new insights into the molecular and genetic mechanisms of T-LBL, but also have tangible implications for clinical practice.

摘要： 目的探讨miR-141对老年骨质疏松性骨折大鼠预后的影响及相关机制。方法18月龄Wistar大鼠76只,假手术组16只,其余60只建立骨质疏松模型,饲养3个月,随机选取假手术组和骨质疏松模型大鼠各8只,测量骨密度和股骨端组织标本组织中miR-141、Notch1基因表达情况。通过测量骨密度验证模型成立后随机选取骨质疏松大鼠40只,手术建立骨质疏松性骨折模型,随机分为骨质疏松性骨折模型组、阴性对照组(转染miR-141抑制剂阴性对照)、miR-141抑制剂组(转染miR-141抑制剂)、Notch1 siRNA干扰组(转染Notch1 siRNA)、miR-141抑制剂+Notch1 siRNA干扰组(转染miR-141抑制剂和Notch1 siRNA),每组8只。qRT-PCR检测miR-141、Notch1表达水平;免疫组化法观察骨形态发生蛋白(BMP)-2阳性表达情况;分别于干预14、28、42、56 d时测定手术侧股骨的骨密度。干预56 d时测定极限应力、剪切应力、最大负载。此外,在miR-141抑制剂、Notch1 siRNA转染干预前使用miRBase数据库预测miR-141与Notch1的结合位点,进行双荧光素酶报告实验验证二者的靶向调节作用。结果骨质疏松组骨密度、Notch1表达水平明显低于假手术组,miR-141表达水平明显高于假手术组(P<0.05)。Notch1/miR-141 mimic组萤火虫荧光素酶荧光强度及萤火虫荧光素酶/海肾荧光素酶比值明显低于Notch1/miR-nc组(P<0.05)。Notch1 siRNA干扰组Notch1表达水平明显低于骨质疏松性骨折模型组、阴性对照组、假手术组(P<0.05);miR-141抑制剂组、miR-141抑制剂+Notch1 siRNA干扰组Notch1表达水平明显高于Notch1 siRNA干扰组、骨质疏松性骨折模型组、阴性对照组(P<0.05)。miR-141抑制剂组阳性细胞数明显多于骨质疏松性骨折模型组、阴性对照组(P<0.05);miR-141抑制剂+Notch1 siRNA干扰组阳性细胞数明显低于miR-141抑制剂组,但与Notch1 siRNA干扰组相比明显增多(P<0.05)。骨质疏松模型组和阴性对照组骨密度水平及极限应力、剪切应力、最大负载明显低于假手术组,miR-141抑制剂组明显高于骨质疏松性骨折模型组、阴性对照组,miR-141抑制剂+Notch1 siRNA干扰组明显低于miR-141抑制剂组,但与Notch1 siRNA干扰组相比明显升高(均P<0.05)。结论抑制miR-141表达能够上调Notch1表达,提升骨质疏松性骨折大鼠骨组织中BMP-2的阳性表达率,进而提升骨密度和生物力学强度,促进骨折愈合。

摘要： 目的:探讨芦丁对人结肠癌(CRC)SW480细胞凋亡的影响,阐明芦丁在CRC治疗中的作用及其可能的分子机制。方法:毒性与基因比较数据库(CTD)和GeneCards数据库预测与芦丁相关的交集mRNA,基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)数据库预测交集mRNA的生物学功能及作用通路,采用String数据库寻找与Notch-1相关作用蛋白;以人CRC SW480细胞作为研究对象,分别给予0.1、1.0和10.0μmol·L^(-1)γ-分泌酶抑制剂DAPT初步筛选,进而给予1、2、4、8和10μmol·L^(-1)DAPT干预,筛选出芦丁与DAPT的最适给药浓度。实验分为空白对照组、芦丁组(22μmol·L^(-1))、DAPT组(1μmol·L^(-1))和芦丁+DAPT组(22μmol·L^(-1)芦丁+1μmol·L^(-1)DAPT);MTT法检测SW480细胞增殖活性,Hoechst33258核染色观察各组细胞凋亡形态,流式细胞术检测各组SW480细胞凋亡率,实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测各组细胞中Notch-1 mRNA表达水平,Western blotting法检测各组细胞中,Notch-1、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(caspase-3)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9(caspase-9)、B细胞淋巴瘤(Bcl-2)和Bcl-2相关X蛋白(Bax)的蛋白表达水平。结果:CTD和GeneCards数据库共有芦丁的34个交集mRNA;GO和KEGG数据库预测出交集mRNA与CRC细胞凋亡过程相关;String数据库中与Notch-1相关蛋白16个[相互作用分数(score)>0.42];芦丁与DAPT的最适给药浓度分别为22μmol·L^(-1)和1μmol·L^(-1)。与空白对照组比较,芦丁组、DAPT组和芦丁+DAPT组细胞凋亡率明显升高(P0.05)。与芦丁组和DAPT组比较,芦丁+DAPT组细胞凋亡率明显升高(P<0.05),caspase-3、caspase-9和Bax蛋白表达水平明显升高(P<0.05),而Bcl-2蛋白表达水平明显降低(P<0.05)。结论:生物信息学分析及实验研究结果均表明芦丁能促进CRC细胞凋亡,这一作用可能是通过靶向调控Notch-1调节丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路来实现的。

摘要： 目的:观察染料木素磺酸钠(Genisteinsodium sulfonate,GSS)是否可通过调节Notch1信号减少慢性脑缺血大鼠皮层神经元的凋亡。方法:采用改良型双侧颈总动脉结扎法(2-VO)制备慢性脑缺血大鼠模型,运用尼氏染色方法观察大鼠皮层神经元损伤情况,并以Real time-PCR和Western Blot方法检测大鼠皮层组织中Caspase-3、Bcl-2、Bax等凋亡相关分子mRNA和/蛋白表达,同时检测Notch1的蛋白表达。结果:经GSS治疗后,慢性脑缺血大鼠皮层神经元尼氏小体数量明显增多,并且下调了大鼠大脑皮层组织中的促凋亡分子Caspase-3和Bax的mRNA及蛋白表达水平,上调抗凋亡分子Bcl-2的mRNA及蛋白表达水平,GSS还可有效激活2-VO大鼠皮层组织中Notch1的蛋白表达。结论:GSS可能通过激活Notch1信号减轻慢性脑缺血所诱导的神经元凋亡性损伤。

摘要： 本公开提供了用于使作为非终末分化细胞如干细胞的前体细胞永生化的方法，所述方法包括在存在支持所述非终末分化细胞的增殖而非分化的Notch 1激动剂、Notch 2激动剂或Notch 1激动剂和Notch 2激动剂(以及，在具体实施方案中，一种或多种生长因子)的情况下培养所述前体细胞。本公开还提供了诱导永生化细胞分化的方法，所述方法包括在存在支持将所述细胞分化成更特化的细胞类型的Notch 1激动剂、Notch 2激动剂或Notch 1激动剂和Notch 2激动剂以及至少一种生长因子的情况下生长所述细胞。可使用本公开的永生化和/或分化的细胞再增殖已经例如由于感染或暴露于某些药物而减少的细胞群体。本公开还提供了包含通过本公开的方法永生化的非终末分化细胞群体的细胞培养物和包含促进前体细胞永生化的试剂的试剂盒。

摘要： 本发明涉及特异性结合Notch 3且激活信号传导的激动性抗体。本发明包括结合包含第一个Lin12结构域的表位的抗体。本发明还包括这些抗体用于治疗或预防Notch 3相关疾病或病症的用途。

摘要： 本发明涉及一种Notch显示屏的GIP驱动电路及Notch显示屏，所述GIP驱动电路包括开关管T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7及电容C1、C2；所述开关管T1的控制端连接于扫描信号Gn的上级扫描信号Gn‑1，源端连接于电压信号Vfwd，漏端连接于开关管T2的控制端及T4的控制端，所述开关管T2的源端通过电容C1连接于第一时钟信号，漏端连接于电压信号Vss，所述开关管T3的控制端通过电容C1连接于第一时钟信号，源端连接于开关管T1的漏端，漏端连接于电压信号Vss，所述开关管T4的源端连接于第一始终信号，漏端连接于开关管T5的源端及T6的源端；通过输入这种可变波形来达到屏幕亮度平均的目的，避免制程中电容电阻精准误差的影响。

摘要： 本公开提供了用于使作为非终末分化细胞如干细胞的前体细胞永生化的方法，所述方法包括在存在支持所述非终末分化细胞的增殖而非分化的Notch 1激动剂、Notch 2激动剂或Notch 1激动剂和Notch 2激动剂(以及，在具体实施方案中，一种或多种生长因子)的情况下培养所述前体细胞。本公开还提供了诱导永生化细胞分化的方法，所述方法包括在存在支持将所述细胞分化成更特化的细胞类型的Notch 1激动剂、Notch 2激动剂或Notch 1激动剂和Notch 2激动剂以及至少一种生长因子的情况下生长所述细胞。可使用本公开的永生化和/或分化的细胞再增殖已经例如由于感染或暴露于某些药物而减少的细胞群体。本公开还提供了包含通过本公开的方法永生化的非终末分化细胞群体的细胞培养物和包含促进前体细胞永生化的试剂的试剂盒。

摘要： 本发明提供一种融合蛋白，这种融合蛋白包含：一个信号肽；人类Notch3受体蛋白的胞外域的1-X表皮生长因子重复片段，其中X是12-34的任意整数；以及一个与之结合的抗体的Fc片段。本发明还提供一种治疗患有肿瘤的主体的方法；一种在主体内抑制血管生成的方法；一种治疗患有卵巢癌的主体的方法；以及一种治疗主体代谢紊乱的方法，这些方法包括给予主体一定有效量的上述融合蛋白来治疗主体。本发明进一步提供上述融合蛋白在制备用于治疗肿瘤、抑制血管生成、治疗卵巢癌以及治疗代谢紊乱的药物组合物中的应用。

摘要： 本发明涉及特异性结合Notch 3且激活信号传导的激动性抗体。本发明包括结合包含第一个Lin12结构域的表位的抗体。本发明还包括这些抗体用于治疗或预防Notch 3相关疾病或病症的用途。

摘要： 本发明公开了一种蓝宝石晶片V型NOTCH槽的倒角加工定位装置及加工方法，该装置包括：底座；负压吸附平台，用于将待加工晶片吸附；以及定位机构，包括第一定位销，以及可被驱动着靠近或远离负压吸附平台的第二定位销，第一定位销与第二定位销分别设于负压吸附平台的外围，且第二定位销用于抵靠在V型NOTCH槽内，以通过第一定位销与第二定位销对置于负压吸附平台上的待加工晶片进行定位；其中，在需要对待加工晶片进行加工时，第二定位销可被驱动着远离待加工晶片，以预留加工磨具对待加工晶片上V型NOTCH槽进行倒角加工时的避让空间。本发明能够解决现有技术中采购专用设备加工V型NOTCH定位槽，降低了企业经济效益的问题。

摘要： 本发明属于晶圆加工技术领域，提供了一种晶圆notch定位槽的加工方法及装置，方法包括：通过定位组件对多个晶圆进行固定；通过粗磨组件对多个晶圆进行粗磨；通过精磨组件对多个晶圆进行精磨；装置包括：定位组件、粗模组件和精磨组件，定位组件的下方设有第一驱动组件，第一驱动组件安装在底座上，第一驱动组件与定位组件驱动连接，定位组件的两侧对称地设置有可调节宽度的限位组件，定位组件的前端设置有夹紧组件，第一驱动组件与控制器电连接。本发明的一种晶圆notch定位槽的加工方法及装置，提高产品的生产效率和生产品质。

摘要： 本发明提供在患有Notch活化的乳腺癌的受试者中减小肿瘤尺寸、抑止或抑制肿瘤生长或延长无发展存活期或总存活期的方法，其是通过施用单独的包含双氟烷基‑1,4‑苯并二氮杂卓酮化合物的组合物或与包含细胞毒性剂的组合物的组合来进行，所述化合物包括式(III)化合物：或其前药。Notch活化的乳腺癌可以通过以下来确定：a)一种或多种Notch基因中的活化Notch的基因更改、b)一种或多种被Notch调节的基因的过度表达、c)一种或多种Notch蛋白或被Notch调节的蛋白的过度表达或其组合。

摘要： 本发明涉及新的Notch信号传导途径抑制剂及其在治疗及/或预防癌症中的用途。