兴奋毒性

摘要： 兴奋性毒性主要指兴奋性神经递质谷氨酸的毒性作用,谷氨酸受体长期激活会引发一系列神经毒性,最终导致神经元功能丧失和细胞死亡。触发兴奋性毒性可能涉及谷氨酸和钙代谢的改变,谷氨酸转运蛋白、N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)和线粒体功能障碍以及ROS的产生。该文就以上机制的发生作一综述,并简述谷氨酸兴奋毒性在精神类疾病阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)、帕金森病(Parkinson′s disease,PD)、抑郁症(depression)和癫痫(epilepsy)中的病理机制。最后阐述广谱谷氨酸调节剂、化合物和中草药成分对谷氨酸能系统的调节作用。

摘要： 在2021年世界卫生组织发布的《世界听力报告》中,新生儿高胆红素血症被认定为感音神经性聋的主要风险因素之一,可导致包括听觉中枢在内的多系统神经损伤。胆红素是血红素的生理代谢产物,目前对胆红素基本生理代谢转运途径已有了充分认识。但新生儿高胆红素血症发病率仍处于较高水平,严重高胆红素血症会影响新生儿神经系统发育,甚至有致残风险。近20年来,上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科神经电生理研究团队在国际上率先开展了胆红素对神经元兴奋性的研究,揭示了胆红素对一系列离子通道与受体的作用,阐述了胆红素所致中枢损害的兴奋毒性机制,探索了潜在的拮抗药物。该文结合文献回顾与上述团队的研究成果,阐述了胆红素对中枢神经系统的作用及其机制,探讨了胆红素与胶质细胞在内的神经网络交互以及胆红素的潜在益处。其中胆红素毒理作用机制复杂,包括高浓度胆红素对突触结构、离子通道及受体、脂质双分子层胞膜及能量代谢等广泛的调控作用。该综述为更好地认识与防治胆红素神经毒性提供了理论支撑。

摘要： 目的 探讨糖原合成激酶3β(GSK3β)在水杨酸钠(SS)诱导的螺旋神经节神经元(SGNs)兴奋毒性损伤中的作用.方法 将原代培养的SGNs分别用SS、GSK3β抑制剂LiCl、以及SS+LiCl处理,之后采用Western Blot技术检测GSK3β蛋白、GSK3β的Ser9位点磷酸化(pS9-GSK3β)的改变,通过pS9-GSK3β/GSK3β的比值观察GSK3β活性改变情况.结果 SS作用后,SGNs中GSK3β总蛋白与对照组比较无明显变化(P>0.05),pS9-GSK3β/GSK3β比值较对照组显著下降(P<0.01),LiCl预处理后SS诱导的pS9-GSK3β/GSK3β比值较单独SS处理组上调(P<0.05).结论 GSK3β活性增加可能参与SS诱导的SGNs兴奋毒性损伤.

摘要： 新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是由新生儿大脑血液和氧气供应中断引起,是新生儿死亡和发生永久性神经系统后遗症的主要原因.HIE的发病机制复杂,是一个多环节、多因素的病理生理过程,主要涉及神经系统兴奋毒性、炎症和氧化应激等的相互作用,最终导致急性乃至长期的脑损伤和脑功能损害.亚低温治疗是目前国内外临床公认的治疗HIE的主要方法,但疗效有限.而药物联合亚低温治疗新生儿HIE可以减轻缺氧缺血性脑损伤的程度,促进脑损伤的康复,改善患儿的临床症状,并为未来HIE的相关研究提供新思路.

摘要： 目的 观察水杨酸钠(sodium salicylate,SS)作用新生SD大鼠耳蜗螺旋神经节神经元(spiral gangli-on neuron,SGN)后,SGN中α-氨-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(a-amino-3-hydroxy-5-meth-yl-4-isoxazolepropionic acid receptors,AMPAR)在分子水平的表达改变.方法 实验动物为10只新生3天的SD大鼠,分为免疫荧光染色组、正常对照组、水杨酸钠组、AMPAR激动剂组及AMPAR拮抗剂组,每组2只大鼠;采用免疫荧光染色技术检测各组大鼠SGN中AMPA受体GluA2的表达;采用FQ-PCR技术检测SGN和大脑皮层神经元中AMPAR各亚单位mRNA的表达;采用Western Blot技术检测SGN中GluA2的蛋白表达.结果 免疫荧光染色显示,新生SD大鼠SGN胞体和轴突上均有AMPA受体GluA2的表达.FQ-PCR发现,①SGN及大脑皮层神经元中均有AM PAR亚单位GluA1、GluA2、GluA3和GluA4的表达(简称A1、A2、A3、A4),其中SGN中AMPAR各亚单位之间表达量呈A3>A2,A3>A4,A2和A4>A1.在大脑皮层神经元中,AMPAR各亚单位之间表达量呈A2>A3>A1>A4.②0.5 mM SS作用SGN后与正常对照组比较,只有A2在30 min时表达量明显降低(P0.05).结论 ①新生SD大鼠SGN及大脑皮层神经元中均有AMPAR表达,AMPAR各亚基在SGN及大脑皮层神经元中表达量高低变化呈不同规律.②水杨酸钠致SGN兴奋毒性中,与正常对照组比较,AM-PAR的A2、A3和A4 mRNA表达量均显著降低,A2膜蛋白表达量亦明显下降;推测在水杨酸钠致SGN兴奋毒性中,水杨酸钠能促进A2膜蛋白表达量下调,促进AMPAR发生内化.

摘要： 目的 研究CC类趋化因子配体2(CCL2)对大鼠学习记忆的影响及机制.方法 40只♂SD大鼠随机分为5组:空白对照组、假手术组、CCL2(0.5、5、50 ng)组.除空白对照组外,其余各组均进行双侧海马注射.注射后的d 3～8进行Morris水迷宫实验,d 10分离各组大鼠海马,qPCR检测凋亡蛋白caspase-8、caspase-3以及磷酸激活谷氨酰胺酶(PAG)mRNA的相对表达水平;ELISA检测肿瘤坏死因子 ɑ(TNF-ɑ)、乙酰胆碱酯酶(AChE)的含量,以及谷氨酰胺合成酶(GS)的活力.结果 与假手术组相比,各CCL2处理组大鼠逃避潜伏期及游泳路程均明显增长,原平台穿越次数和原平台象限路程百分比均明显减少;各CCL2处理组大鼠海马组织中caspase-8、caspase-3、PAG mRNA相对表达量增加;各CCL2处理组大鼠海马组织内TNF-ɑ、AChE的表达量增加,GS活力下降.结论 CCL2能损伤大鼠的学习记忆力,其机制与参与炎症反应、神经兴奋毒性、导致ACh含量下降以及介导细胞凋亡有关.

摘要： 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是一类重要的细胞内信号转导物质,能将细胞外信号转导至细胞核,以应对各种不同的刺激(细胞增殖、炎症反应及应激反应等).以往基础及临床医学研究已证明MAPK在缺血性脑血管病各阶段均可被激活,表达水平发生改变,并可能产生神经保护作用,本文将对MAPK与缺血性脑血管病的关系进行综述.

摘要： Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), including the familial and the sporadic, accounts for the most proportion of motor neu-ron disease. The pathogenesis of ALS covers gene mutation, oxidative stress, excitotoxicity, mitochondrial dysfunction, immune and inflam-matory, and so on. With interplay and interrelation, these mechanisms, finally, caused multisystem lesion especially motor neural system.%肌萎缩侧索硬化(ALS)是最常见的一种运动神经元疾病,分为家族性和散发性.一般认为,ALS的发病机制主要包括基因突变、氧化应激、兴奋毒性、线粒体异常和免疫炎症反应等.这些发病机制之间相互联系,相互影响,最终引起了以运动神经系统为主的多系统病变.

摘要： 建立QA诱导的兴奋毒性HD大鼠模型技术完善，此模型被广泛用于研究这种遗传性疾病的病理机制和潜在治疗策略(1)，该模型不仅在分子水平上模拟了HD的病理生理机制，而且可以展示该病的多种临床症状、异常电活动及遗传性缺陷等(2)，因此，QA大鼠模型在动物试验中被广泛使用。

摘要： 目的: 氯胺酮是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-Methyl-D-AspartateReceptor,NMDAR)拮抗剂,广泛用作注射性麻醉剂,主要通过NMDAR介导其药理作用；喹啉酸(Quinolinicacid,QA)是一种谷氨酸类似物,与氯胺酮一样,也主要通过与NMDAR结合发挥其兴奋毒性.本研究采用不同剂量氯胺酮进行测试,以探索氯胺酮对QA诱导的亨廷顿病(Huntington’sdisease,HD)大鼠纹状体损伤的保护作用.rn 方法: 本试验中,30只雌性SpragueDawley大鼠(SD大鼠)随机分为三组,均予注射QA毁损单侧纹状体,其中两组采用不同剂量氯胺酮麻醉,另一组采用异氟烷吸入麻醉作为对照,三组大鼠注射QA的时间和剂量均相同,两周后,对大鼠进行步移试验(steppingtest)、楼梯试验(staircasetest)和药物诱导的旋转试验(rotationtest),随后行灌注和免疫组化分析.rn 结果: 与氯胺酮相比,异氟烷麻醉组大鼠在行为学试验中表现出的功能缺陷更为明显,纹状体损害体积更大.此外,不同剂量氯胺酮麻醉组之间亦表现出统计学差异,大剂量氯胺酮组大鼠纹状体毁损体积较小剂量氯胺酮组为小，行为学上表现出的功能缺失也相对较轻。rn 结论: 腹腔注射氯胺酮能减轻兴奋毒性所致大鼠纹状体损害，可被视作一种潜在的QA 兴奋毒性保护剂，其保护作用与应用剂量呈正相关性。

摘要： 目的:研究栝楼桂枝汤对谷氨酸(L-Glu)所致大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞损伤的保护作用.方法:用谷氨酸诱导PC12细胞损伤模型,通过细胞形态学观察、MTT、LDH测定,观察栝楼桂枝汤的保护作用.结果:15mmol/L谷氨酸作用PC12细胞24h,能够出现明显损伤,培养上清液中乳酸脱氢酶含量增加,栝楼桂枝汤可有效改善谷氨酸损伤引起的PC12细胞形态改变,提高细胞存活率,减少乳酸脱氢酶渗漏.结论:栝楼桂枝汤对谷氨酸所致的PC12细胞损伤有保护作用.

摘要： 目的:研究栝楼桂枝汤对谷氨酸(L-Glu)所致大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞损伤的保护作用.方法:用谷氨酸诱导PC12细胞损伤模型,通过细胞形态学观察、MTT、LDH测定,观察栝楼桂枝汤的保护作用.结果:15mmol/L谷氨酸作用PC12细胞24h,能够出现明显损伤,培养上清液中乳酸脱氢酶含量增加,栝楼桂枝汤可有效改善谷氨酸损伤引起的PC12细胞形态改变,提高细胞存活率,减少乳酸脱氢酶渗漏.结论:栝楼桂枝汤对谷氨酸所致的PC12细胞损伤有保护作用.

摘要： 目的:研究栝楼桂枝汤对谷氨酸(L-Glu)所致大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞损伤的保护作用.方法:用谷氨酸诱导PC12细胞损伤模型,通过细胞形态学观察、MTT、LDH测定,观察栝楼桂枝汤的保护作用.结果:15mmol/L谷氨酸作用PC12细胞24h,能够出现明显损伤,培养上清液中乳酸脱氢酶含量增加,栝楼桂枝汤可有效改善谷氨酸损伤引起的PC12细胞形态改变,提高细胞存活率,减少乳酸脱氢酶渗漏.结论:栝楼桂枝汤对谷氨酸所致的PC12细胞损伤有保护作用.

摘要： 目的:研究栝楼桂枝汤对谷氨酸(L-Glu)所致大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞损伤的保护作用.方法:用谷氨酸诱导PC12细胞损伤模型,通过细胞形态学观察、MTT、LDH测定,观察栝楼桂枝汤的保护作用.结果:15mmol/L谷氨酸作用PC12细胞24h,能够出现明显损伤,培养上清液中乳酸脱氢酶含量增加,栝楼桂枝汤可有效改善谷氨酸损伤引起的PC12细胞形态改变,提高细胞存活率,减少乳酸脱氢酶渗漏.结论:栝楼桂枝汤对谷氨酸所致的PC12细胞损伤有保护作用.

摘要： 目的:研究栝楼桂枝汤对谷氨酸(L-Glu)所致大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞损伤的保护作用.方法:用谷氨酸诱导PC12细胞损伤模型,通过细胞形态学观察、MTT、LDH测定,观察栝楼桂枝汤的保护作用.结果:15mmol/L谷氨酸作用PC12细胞24h,能够出现明显损伤,培养上清液中乳酸脱氢酶含量增加,栝楼桂枝汤可有效改善谷氨酸损伤引起的PC12细胞形态改变,提高细胞存活率,减少乳酸脱氢酶渗漏.结论:栝楼桂枝汤对谷氨酸所致的PC12细胞损伤有保护作用.

摘要： 本发明公开了一种用于改善脑卒中兴奋性毒性损伤的特异性降解NDRG2靶向肽及其应用，构建特异性快速可逆降解NDRG2的靶向肽，其中包含三个结构域的设计与合成：①利用已知的膜穿透肽段TAT合成穿膜结构域(CMPD)②特异性结合NDRG2结构域(PBD)③串联降解结构域(CTM/degron)。其中，与NDRG2蛋白结合的功能区域的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.1所示，溶酶体加蛋白酶体诱导降解肽段的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.2所示，穿膜肽TAT的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.3所示。

摘要： 本发明公开了一种提高肌酸对兴奋性神经毒性保护效果的方法，建立了外源性一氧化氮供体GSNO处理SH‑SY5Y细胞的兴奋性神经毒性模型，利用该模型证明了单纯的肌酸因素对神经兴奋性毒性具有保护作用，但效果有限。在GSNO处理的SH‑SY5Y细胞模型中，两种神经型肌酸激酶CKBB和CKMT均发生亚硝基化修饰，且修饰后二者蛋白含量和酶活性都显著降低；过表达去亚硝基化修饰酶GSNOR可显著降低CKBB和CKMT的亚硝基化修饰，并可显著挽回CKBB和CKMT的含量及活性。本发明结合对神经型肌酸激酶的去亚硝基化修饰方案能显著增强肌酸对兴奋性神经毒性的保护作用。

摘要： 包含至少一种阻断谷氨酸突触前释放的肽的肽系统，所述肽具有序列SEQ ID NO 5:GRKKRRQRRRPPIEQSIEQEEGLNRS；和/或序列SEQ ID NO 8:GRKKRRQRRRPPMSEYNATQSDYRER，用于治疗与谷氨酸兴奋性毒性相关的病状。

摘要： 本发明涉及一种预防和/或治疗由耳蜗兴奋性毒性引起的耳鸣的方法。在这些实施例中，使用适当的设备和/或配方将含有NMDA受体拮抗剂的药物成分施加到人体，以对内耳进行局部施药。所述被预防和/或治疗的耳鸣系由听觉损伤、老年性耳聋、心肌缺血、缺氧、使用一种或多种特定的耳毒性药物治疗、突发性耳聋所引发，或者其他的耳蜗兴奋性毒性诱变所引发。

摘要： 本申请提供了包含氨基酸序列YEKLTTLDTGGV(SEQ ID NO:1)或其功能性变体的肽，所述肽为治疗中枢神经系统损伤的活性肽。本申请还提供了包含活性肽和内化肽的嵌合肽。本申请还提供了包含活性肽或嵌合肽的药物组合物以及活性肽或嵌合肽的医学应用。

摘要： 本申请涉及一种兴奋性神经毒性相关损伤的治疗肽，提供了包含氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体的肽，所述肽为治疗中枢神经系统损伤的活性肽。本申请还提供了包含活性肽和内化肽的嵌合肽。本申请还提供了包含活性肽或嵌合肽的药物组合物以及活性肽或嵌合肽的医学应用。

摘要： 本公开内容尤其提供了具有结构(1)的化合物：还提供了组合物，其含有药学上可接受的载体和根据本公开内容的一种或多种化合物。进一步提供了用于在受试者中治疗或改善兴奋性神经毒性障碍的影响的方法，在受试者中调节铁死亡的方法，减少细胞中的活性氧类别(ROS)的方法，用于治疗或改善神经变性疾病的影响的方法，用于在经历放射疗法和/或免疫疗法的受试者中减轻副作用的方法，和用于在受试者中治疗或改善与铁死亡有关的感染的影响的方法。

摘要： 本申请提供了包括药物组合物，其包含含氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体的肽、pH调节剂和填充剂，所述肽为治疗中枢神经系统损伤的活性肽。本申请还提供了药物组合物，其包括嵌合肽、pH调节剂和填充剂，所述嵌合肽包含活性肽和内化肽。本申请还提供了包含活性肽或嵌合肽的药物组合物的医学应用。

摘要： 本发明公开了一种用于改善脑卒中兴奋性毒性损伤的特异性降解NDRG2靶向肽及其应用，构建特异性快速可逆降解NDRG2的靶向肽，其中包含三个结构域的设计与合成：①利用已知的膜穿透肽段TAT合成穿膜结构域(CMPD)②特异性结合NDRG2结构域(PBD)③串联降解结构域(CTM/degron)。其中，与NDRG2蛋白结合的功能区域的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.1所示，溶酶体加蛋白酶体诱导降解肽段的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.2所示，穿膜肽TAT的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.3所示。

摘要： 本发明公开了一种提高肌酸对兴奋性神经毒性保护效果的方法，建立了外源性一氧化氮供体GSNO处理SH‑SY5Y细胞的兴奋性神经毒性模型，利用该模型证明了单纯的肌酸因素对神经兴奋性毒性具有保护作用，但效果有限。在GSNO处理的SH‑SY5Y细胞模型中，两种神经型肌酸激酶CKBB和CKMT均发生亚硝基化修饰，且修饰后二者蛋白含量和酶活性都显著降低；过表达去亚硝基化修饰酶GSNOR可显著降低CKBB和CKMT的亚硝基化修饰，并可显著挽回CKBB和CKMT的含量及活性。本发明结合对神经型肌酸激酶的去亚硝基化修饰方案能显著增强肌酸对兴奋性神经毒性的保护作用。