免疫检查点

摘要： 免疫检查点作为体内的“刹车分子”,与肿瘤的增殖、侵袭、转移及患者预后评估紧密相关,是良好的肿瘤治疗靶点。现有的免疫检查点阻断剂在非小细胞肺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤上表现出较好疗效,但随之而来的免疫治疗相关不良反应也很突出。因此,寻找新的免疫检查点分子成为近年的研究热点。B7族同源体3(B7 Homolog 3,B7-H3)、T细胞免疫球蛋白和ITIM域(T cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT)、肿瘤坏死因子受体2(tumor necrosis factor receptor 2,TNFR2)作为新兴的免疫检查点分子在肿瘤免疫治疗领域备受瞩目,本文将对其分子特性及相关研究进展进行综述。

摘要： 目的探讨B7家族新成员T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(VISTA)在脓毒症小鼠淋巴细胞中的表达变化及其可能的免疫调节作用。方法采用流式细胞术检测脓毒症小鼠外周血和脾脏T淋巴细胞中VISTA的表达变化;给予脓毒症小鼠尾静脉注射抗VISTA抗体(MH5A)或同型对照抗体,观察小鼠生存期、外周血细胞因子、细菌负荷和脾脏淋巴细胞凋亡的变化。结果小鼠外周血和脾脏中的T淋巴细胞上VISTA分子表达丰富,盲肠结扎穿孔(CLP)术后24 h未见VISTA表达升高,差异无统计学意义(P>0.05);MH5A抗体可以改善脓毒症小鼠7 d生存期(8/12只vs 2/12只,P=0.01),减少脾脏淋巴细胞的凋亡[(30123±6400)vs(45482±8652),P=0.03],降低小鼠外周血和腹腔细菌负荷,下调促炎性细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1β(IL-1β)和干扰素-γ(IFN-γ)的表达,差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论免疫检查点VISTA是调控脓毒症时淋巴细胞凋亡和炎症反应的重要靶点,激活VISTA信号通路可能为脓毒症免疫治疗提供新的方向。

摘要： 【目的】探究脂代谢相关基因ABHD5在肿瘤中的表达水平及其与临床分期、预后、免疫浸润的关系。【方法】在本研究中,使用GTEx、TCGA、TIMER2.0、CPTAC数据库及免疫组织化学法、免疫印迹法探究ABHD5在泛癌中的表达模式及其与不同临床分期的相关性,使用Kaplan-Meier Plotter、Oncolnc、R2数据库探究ABHD5与预后的相关性,并使用TCGA、TIMER2.0数据库探究ABHD5与免疫细胞浸润之间的相关性,再用STRING、GEPIA数据库获取肿瘤中与ABHD5结合或共表达的基因,进行GO和KEGG富集分析。【结果】与正常组织相比,ABHD5在多种肿瘤中mRNA和蛋白表达水平下调,在少数肿瘤中升高。ABHD5高表达在8种肿瘤中与较好的预后相关,在2种肿瘤中与较差的预后相关,在9种肿瘤中与免疫细胞浸润水平呈正相关关系,并在泛癌中与中性粒细胞浸润及免疫检查点基因的表达具有显著正相关性。富集分析显示ABHD5与组蛋白去甲基化过程密切相关。【结论】ABHD5与中性粒细胞浸润、免疫检查点基因表达及组蛋白去甲基化过程相关,且与多种肿瘤的预后相关。

摘要： 2011年,FDA批准了第一个免疫检查点抑制剂(ICIs)——CTLA-4抑制剂Ipilimumab,以ICIs为代表的免疫检查点治疗(ICT)取得了突破进展。ICIs可诱导某些肿瘤患者亚群产生持久的抗肿瘤反应,但目前仍存在较多问题,比如获益人群的选择、严重免疫毒性的管理,以及如何通过合理的组合策略克服原发和适应性耐药机制来改善治疗反应等。本综述全面分析了当前对ICIs的反应和抵抗机制,并提出了通过更好的患者选择和合理组合来实现疗效最大化和毒性最小化的途径。

摘要： 免疫检查点抑制剂作为临床中使用最为广泛的免疫治疗手段,主要以 PD-1/PD-L1和 CTLA-4作为治疗靶点,通过阻断肿瘤部位免疫抑制性信号,增强肿瘤部位细胞毒性 T细胞活性,逆转免疫抑制性微环境,进而实现高效的肿瘤治疗。其可与多种治疗手段协同,同时也可通过多种递送策略增强免疫检查点抑制剂在靶部位蓄积。多模态协同治疗方式以及多种递送手段可显著增强免疫检查点抑制剂治疗效果,降低非靶部位免疫相关副作用。免疫检查点阻断在增强肿瘤免疫治疗效果中具有良好的应用和临床转化前景。

摘要： 三阴性乳腺癌(TNBC)是一种异质性较强的疾病,目前尚无针对其特殊的治疗方法。传统的化学治疗(简称化疗)被认为是临床治疗TNBC相对有效的方法。TNBC所共有的重要生物学特征包括高增殖活性、较强的免疫浸润性、基底细胞样和间质型的表达,以及与乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2)相关的同源重组基因的缺失。少数TNBC表达管腔型乳腺肿瘤标志物,如雄激素受体等,该类型肿瘤具有较低的增殖活性。根据表达的蛋白质、mRNA、基因的不同,TNBC被分为多种亚型。基于TNBC的复杂性,目前的亚型分类并不完善,还无法形成统一的TNBC生物学模型,从而进行针对性的治疗。近年来,TNBC的生物分子分析技术迅速发展,已寻找到许多潜在治疗靶点,这将是一个具有应用前景的基础及临床研究方向。本文将对TNBC的相关靶点及其最新治疗策略进行综述。

摘要： 恶性肿瘤仍是当今难以治愈的疾病,因此寻找新的更有效的治疗策略十分迫切。近年来,肿瘤的靶向治疗和免疫治疗发展迅速,并取得了令人鼓舞的效果。调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)是一类维持正常机体免疫平衡的免疫抑制性细胞,其异常表达时能抑制正常抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤生长。本文就Treg细胞的肿瘤靶向治疗研究进展进行综述。

摘要： 近年来免疫检查点阻断在癌症治疗中的应用引起广泛关注。靶向PD-1、PD-L1或CTLA-4的药物在临床试验中仅有部分患者受益。确定新的免疫检查点,探索其作用机制将进一步发展肿瘤免疫疗法。TIGIT、CD226、CD112R和CD96是免疫细胞表达的一组免疫球蛋白超家族受体,与肿瘤细胞表达的Nectin/Necl家族配体(CD155、CD112)相互结合,在肿瘤免疫反应中发挥巨大作用,是新一代的免疫检查点。本文将对CD155、CD112、TIGIT、CD226、CD112R及CD96的分子结构与在肿瘤免疫反应中的作用进行阐述,探讨在癌症免疫治疗中的潜在应用。

摘要： 肺癌已成为我国死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌占肺癌的85%~90%,且发病率呈逐年增高趋势[1]。大多数非小细胞肺癌诊断时已出现远处转移,无法手术治疗。放疗、化疗、靶向治疗和抗血管生成治疗是晚期非小细胞肺癌患者的主要治疗方法。而肿瘤免疫治疗在肺癌中的应用既往一直未有突破性的进展,其治疗策略主要集中于直接提高抗肿瘤主动免疫(如过继性细胞免疫治疗)[2]。随着对肿瘤免疫微环境研究的深入,免疫检查点(immune checkpoint)在肿瘤免疫逃逸中的作用逐渐被重视,而针对免疫检查点的抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)开始进入临床应用,并显示出一定的治疗效果。其中,程序性死亡受体-1/配体-L1(programmed cell death 1,PD-1/Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)抑制剂已经获批应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。

摘要： 目的:通过生物信息学方法探讨硫氧还蛋白结构域11(TXNDC11)在泛癌预后分析中的作用及与肿瘤免疫细胞浸润的关系,阐明其对肿瘤的预后评估价值。方法:采用ONCOMINE和TIMER数据库综合分析TXNDC11 mRNA和蛋白在肿瘤组织及相对应癌旁正常组织中的表达;采用临床蛋白质组肿瘤分析协作组(CPTAC)数据库分析TXNDC11蛋白在肿瘤组织和正常组织间表达的差异;采用基因表达谱交互分析网站(GEPIA)分析TXNDC11表达与泛癌分期之间的关系;采用Kaplan-Meier Plotter在线网站分析TXNDC11表达与泛癌患者生存预后的关系;采用TIMER数据库分析各种肿瘤组织中TXNDC11蛋白表达与肿瘤免疫浸润细胞之间的相关性;采用SangerBox数据库分析TXNDC11蛋白与免疫检查点的关系。结果:ONCOMINE数据库分析,与癌旁正常组织比较,结肠癌(COAD)、胃腺癌(STAD)和肉瘤(SARC)组织中TXNDC11 mRNA表达水平明显降低(P<0.05),而乳腺癌(BRCA)、食管癌(ESCA)、肾嫌色细胞癌(KICH)和胰腺癌(PAAD)组织中TXNDC11 mRNA表达水平明显升高(P<0.01)。TIMER数据库分析,BRCA、胆管癌(CHOL)、ESCA、胶质母细胞瘤(GBM)、头颈鳞状细胞癌(HNSC)和前列腺癌(PRAD)组织中TXNDC11蛋白表达水平升高,COAD、肾乳头状细胞癌(KIRP)、肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)、直肠腺癌(READ)和甲状腺癌(THCA)组织中TXNDC11呈明显低表达。CPTAC数据库分析,肾透明细胞癌(KIRC)和子宫内膜癌(UCEC)组织中TXNDC11蛋白表达水平明显高于癌旁正常组织(P<0.01),而BRCA、卵巢癌(OV)和COAD组织中TXNDC11蛋白表达水平明显低于癌旁正常组织(P<0.05或P<0.01)。GEPIA数据库分析,TXNDC11表达水平与LUAD、卵巢浆液性囊腺癌、THCA和UCEC患者的临床病理分期有密切关联(P<0.05)。Kaplan-Meier Plotter数据库分析,膀胱尿路上皮癌(BLCA)(HR=0.71,P=0.024)、BRCA(HR=0.68,P=0.021)、ESCA(HR=0.39,P=0.0051)、HNSC(HR=0.72,P=0.026)、KIRC(HR=0.41,P=0.0026)、LUAD(HR=0.53,P<0.01)、READ(HR=0.34,P=0.014)、SARC(HR=0.61,P=0.016)、胸腺癌(THYM)(HR=0.14,P=0.0042)、THCA(HR=0.35,P=0.043)和UCEC(HR=0.36,P<0.01)组织中TXNDC11的高表达与肿瘤患者的良好预后有关联。TIMER数据库分析,TXNDC11表达与22种肿瘤组织中B细胞浸润水平有相关性(P<0.05),TXNDC11表达与16种肿瘤组织中CD4+T淋巴细胞浸润水平、25种肿瘤组织中CD8+T淋巴细胞浸润水平、22种肿瘤组织中中性粒细胞浸润水平、22种肿瘤组织中巨噬细胞浸润水平和23种肿瘤组织中树突状细胞浸润水平有明显相关性(P<0.05);TXNDC11表达与COAD、LUSC、HNSC、SARC和皮肤黑色素瘤(SKCM)的免疫细胞具有明显相关性(P<0.01)。SangerBox数据库分析,TXNDC11在多种肿瘤组织中与多个免疫检查点基因表达水平有明显相关性(P<0.05)。结论:泛癌分析中,TXNDC11在多种肿瘤组织中普遍低表达,且TXNDC11与多种肿瘤患者的预后生存有密切关联。TXNDC11可作为一个重要的肿瘤预后预测因子,并在一定程度上调节多种肿瘤的免疫反应。

摘要： 传统的治疗方式,包括手术、化疗、放疗,以及近年来的分子靶向治疗,在胃癌的研究进展缓慢,随着免疫治疗,特别是抗PD-1/PD-L1治疗在各种恶性肿瘤中如火如荼地开展,近几年来,抗PD-1/PD-L1治疗也在晚期胃癌治疗中取得了一定适应征,它在胃癌治疗中的其他价值也在积极探索中.本文以免疫检查点靶向治疗为主,将对胃癌免疫治疗的研究进展进行更新总结.

摘要： 免疫检查点阻断治疗(CBT)的出现与以下几个因素有关:对人类重要免疫调控通路的了解;认识到肿瘤可以通过这些途径进行免疫逃逸;靶向检查点受体以恢复有效的抗肿瘤免疫的单克隆抗体技术在临床上的发展.这种治疗方法目前主要集中在细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性死亡1(PD-1)途径,已经彻底改变了一些实体肿瘤的治疗.血液系统恶性肿瘤(HMS)为这一策略提供了理想的试验场,一些试验已经证明检查点阻断治疗的疗效,尤其是淋巴瘤.本文将在肿瘤发生机制背景下讨论淋巴瘤CBT目前的临床结果,并从中总结这个领域将来的进展.黑色素瘤和其他肿瘤的试验结果和淋巴瘤中的初步结果使得大家对CBT在淋巴瘤中的应用充满期待。随着许多可能的检查点作为靶向受体、许多肿瘤可以选择此种方法；现有的研究基础支持很多有趣的试验。如检查点阻断剂联合，与常规疗法、靶向治疗或其他免疫疗法联合等。临床研究企业在这一领域的成功可能取决于我们能否合理地在过多的研究中选择那些最有前途的试验。为此考虑以下问题可能会有帮助。首先，已在实体瘤中使用CBT的大量经验中有所获益，这些重要的科学见解和问题可被纳入到恶性血液肿瘤的研究和治疗中。其次，必须认识到CBT与传统治疗方法相比，肿瘤的反应模式可能不同，包括延长疾病稳定状态和假的疾病进展，可能需要调整反应标准。有证据表明这些现象可能会在淋巴瘤中发生，但是需要做很多工作去系统整理和分析完成正在进行的研究的数据。第三，应该仔细规划CBT临床试验的相关研究以得到正确类型和肿瘤的标本，最大限度的取得资料，明确肿瘤对治疗的反应和耐药机制。第四，必须认识到在某些情况下，如HL，科学研究的成果可以提早预测临床结果；在其它情况下，例如FL，临床研究结果可以为进一步的科学研究提供动力，并通过相关分析提高对没有达到预测结果的理解。因此，需要追求科学和临床结果，将实验室和诊所的发现结合起来，协同作用。最后，不同的学术中心和制药公司开发新试剂和试验来进行这些研究，应细化或者扩展多中心的范围，充分利用每个参与者的专业知识，以造福整个研究界，最终造福我们所服务的患者。

摘要： 传统的治疗方式,包括手术、化疗、放疗,以及近年来的分子靶向治疗,在胃癌的研究进展缓慢,随着免疫靶向治疗在各种恶性肿瘤中如火如荼地开展,近三年来,免疫靶向治疗也给胃癌带来了新的希望.本文将对胃癌靶向免疫治疗的研究进展进行总结探讨.

摘要： 传统的治疗方式,包括手术、化疗、放疗,以及近年来的分子靶向治疗,在胃癌的研究进展缓慢,随着免疫靶向治疗在各种恶性肿瘤中如火如荼地开展,近三年来,免疫靶向治疗也给胃癌带来了新的希望.本文将对胃癌靶向免疫治疗的研究进展进行总结探讨.

摘要： 传统的治疗方式,包括手术、化疗、放疗,以及近年来的分子靶向治疗,在胃癌的研究进展缓慢,随着免疫靶向治疗在各种恶性肿瘤中如火如荼地开展,近三年来,免疫靶向治疗也给胃癌带来了新的希望.本文将对胃癌靶向免疫治疗的研究进展进行总结探讨.

摘要： 传统的治疗方式,包括手术、化疗、放疗,以及近年来的分子靶向治疗,在胃癌的研究进展缓慢,随着免疫靶向治疗在各种恶性肿瘤中如火如荼地开展,近三年来,免疫靶向治疗也给胃癌带来了新的希望.本文将对胃癌靶向免疫治疗的研究进展进行总结探讨.

摘要： 本发明提供一种检查点处理器和用于管理检查点的方法。检查点处理器可以包括编程为存储用于单独的Web服务实例调用的检查点数据的检查点逻辑。检查点处理器还可以包括编程为把存储的检查点数据恢复给单独的Web服务实例调用中失败的Web服务实例调用的替代的重新启动逻辑。最后，检查点处理器可以包括编程为清除单独的Web服务实例调用中结束了的、没有发生故障的调用的存储的检查点数据的清除逻辑。在本发明的优选方面，可以包括用于标识用于单独的Web服务实例调用中的每一个的异步相关器的逻辑，以及用于存储与对应的存储的检查点数据相关的异步相关器的逻辑。

摘要： 本发明提供一种检查点处理器和用于管理检查点的方法。检查点处理器可以包括编程为存储用于单独的Web服务实例调用的检查点数据的检查点逻辑。检查点处理器还可以包括编程为把存储的检查点数据恢复给单独的Web服务实例调用中失败的Web服务实例调用的替代的重新启动逻辑。最后，检查点处理器可以包括编程为清除单独的Web服务实例调用中结束了的、没有发生故障的调用的存储的检查点数据的清除逻辑。在本发明的优选方面，可以包括用于标识用于单独的Web服务实例调用中的每一个的异步相关器的逻辑，以及用于存储与对应的存储的检查点数据相关的异步相关器的逻辑。

摘要： 本发明公开了一种阻断免疫检查点并激活免疫共刺激信号通路的复制型溶瘤腺病毒及其构建方法和应用，所述的新型阻断免疫检查点并激活免疫共刺激信号通路的复制型重组溶瘤腺病毒，能够在肿瘤细胞内复制，并表达和分泌可溶性蛋白sPVR；所述的可溶性蛋白为特异性地结合TIGIT和CD226的PVR蛋白的胞外区，所述的sPVR蛋白具有同时阻断免疫检查点TIGIT介导的免疫负性调控，和激活共刺激通路CD226介导的抗肿瘤免疫功能。本发明的新型复制型溶瘤腺病毒AD5sPVR具有很强的活化抗肿瘤免疫作用，具有显著的抗肿瘤活性和安全性，有非常高的开发抗肿瘤药物的前景和价值。

摘要： 本发明公开了酪酸梭菌在制备诱导抗肿瘤免疫及免疫检查点抑制剂增敏制剂中的应用，具体是用酪酸梭菌为主要活性成分，制成药品等生物制剂，并联合免疫检查点抑制剂治疗癌症。该制剂能够有效诱导抗肿瘤免疫，增加免疫检查点抑制剂应答率和治疗效果，降低副作用，延长生存期。

摘要： 本发明公开了凝结芽孢杆菌在制备诱导抗肿瘤免疫及免疫检查点抑制剂增敏制剂中的应用，具体是用凝结芽孢杆菌为主要活性成分，制成药品等生物制剂，并联合免疫检查点抑制剂治疗癌症。该制剂能够有效诱导抗肿瘤免疫，增加免疫检查点抑制剂应答率和治疗效果，降低副作用，延长生存期。

摘要： 本发明涉及含有抑制纤维粘连蛋白与免疫抑制性受体LILRB4的结合的物质作为有效成分的免疫检查点抑制剂、免疫检查点相关疾病的治疗剂、含有活化免疫抑制性受体LILRB4的物质作为有效成分的免疫抑制剂、抗纤维粘连蛋白抗体或其衍生物、纤维粘连蛋白类似物、用于检测纤维粘连蛋白或其部分蛋白质的试剂盒和使用所述试剂盒检测生物样品中的纤维粘连蛋白或其部分蛋白质的方法。

摘要： 本发明提出了一种表达载体、慢病毒、转基因细胞、分泌型抗体以及用于治疗癌症的治疗组合物。该表达载体携带下列核酸分子：(a)第一核酸分子，所述第一核酸分子编码分泌型免疫检查点抑制分子片段；(b)第二核酸分子，所述第二核酸分子用于沉默细胞內免疫检查点，任选地，进一步携带第三核酸分子，所述第三核酸分子编码无功能EGFR。将本发明实施例的表达载体导入受体细胞中，分泌型抗免疫检查点抗体在受体细胞中高效表达并分泌到细胞外，同时受体细胞的免疫检查点分子被特异性沉默，由免疫检查点介导的免疫逃逸机制被阻遏。将本发明实施例的表达载体导入受体细胞，如淋巴细胞中，淋巴细胞的增殖能力及效应功能增强，对肿瘤细胞的特异性杀伤更强大更有效。

摘要： 本发明提出了一种转基因淋巴细胞、一种构建体和一种治疗癌症的治疗组合物，该转基因淋巴细胞的细胞免疫检查点被沉默以及表达重组受体，该重组受体包括：细胞免疫检查点分子片段；免疫刺激分子片段；以及T细胞受体zeta链。该转基因淋巴细胞具有抵抗肿瘤细胞介导的免疫抑制的特性，对肿瘤细胞的杀伤能力显著增强。

摘要： 提供了用于更准确地预测使用检查点抑制剂进行免疫治疗的治疗结果的系统和方法，其中使用患者肿瘤样品的组学数据。在一个方面，途径特征被确定为与免疫抑制相关联并且被确定为对免疫检查点抑制剂治疗产生响应。

摘要： 本发明提供了用组合疗法治疗患者中的癌症的组合物和方法，所述组合疗法包含SEQ ID NO：1的融合蛋白与免疫检查点抑制剂的组合。优选地，所述患者对先前或正在进行的免疫检查点抑制剂的治疗未能实现完全或部分响应。