高苯丙氨酸血症

摘要： 目的通过分析该院近3年新生儿高苯丙氨酸血症(HPA)筛查结果,了解该地区HPA筛查技术应用及家系基因变异情况,可进一步提高筛查、诊治、产前诊断的能力。方法采用荧光法和串联质谱法检测2018年1月至2020年12月自愿接受筛查的128997例新生儿足跟血苯丙氨酸(Phe)浓度,对筛查阳性者进行血串联质谱、生化、尿气相色谱、基因等相关检测进行确诊。结果两种检测方法均能有效检出11例确诊HPA患儿。筛查的128997例新生儿中有11例确诊为HPA患儿,其中轻度HPA患儿2例,经典型PKU患儿9例;由2例家系基因结果发现新发变异c.155T>G。结论该研究综合分析了HPA发病率、家系基因变异及荧光法、串联质谱法和基因检测3种主要方法联合应用的最新情况,有助于新生儿遗传代谢病筛查质量的提高、HPA患儿的早期诊治、遗传咨询等。

摘要： 对聊城市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心2018年2月1例经新生儿疾病筛查确诊高苯丙氨酸血症(HPA)并德朗热综合征(CdLS)的患儿资料进行回顾性分析。患儿,女,22个月,临床表现为特殊面容,全身毛发多,尤其头额面部,头发黑密,发际线低,眉毛浓密,一字眉,耳位偏低,鼻小,人中浅,左手通贯掌,心音有力,节律齐,心前区未闻及杂音,双肺呼吸音清晰,全身皮肤有紫色大理石花纹,腹软,四肢肌张力高;苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因变异c.1256A>G(p.Q419R)来源于母亲,c.4421G>A(splicing)来源于父亲;SMC1A基因是X连锁显性遗传,突变位点c.19791980insTGAA为自发变异。本研究同时回顾了HPA诊治及国内23例CdLS的临床及基因变异特点,以提高医师对该类疾病的认识。

摘要： 目的 针对高苯丙氨酸血症,研究分析2009～2019年吉林省新生儿的发病率以及治疗效果.方法 以2009年1月至2019年12月我院总计1621860例新生儿为对象,对其筛查结果进行回顾性分析.总结出近年来高苯丙氨酸血症的发病率,并对高苯丙氨酸血症患儿的治疗效果进行分析.结果 2009～2019年吉林省新生儿的筛查率从62.13％(2009年)提高到了99.58％(2019),召回率从85.55％(2009年)提高到了96.86％(2019),共筛查确诊出高苯丙氨酸血症患儿344例,其中轻度高苯丙氨酸血症患儿118例、苯丙酮尿症213例、四氢生物蝶呤缺乏症13例,高苯丙氨酸血症发病率为0.02％(344/1621860).344例高苯丙氨酸血症患儿经过治疗,有发育商正常患儿304例(88.37％)、发育商偏低患儿21例(6.10％)、发育商轻度落后患儿13例(3.78％)、发育商中度落后患儿4例(1.16％)、发育商重度落后2例(失访).结论 2009～2019年吉林省新生儿高苯丙氨酸血症的发病率较高,通过高苯丙氨酸血症筛查能够降低疾病对新生儿的影响,通过早期治疗能够改善预后,减少智力低下等情况发生.

摘要： 目的:评价苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因c.158G>A(p.Arg53His)突变的临床意义.方法:持续监测2例携带PAH基因p.Arg53His突变的疑似高苯丙氨酸血症患儿血液中苯丙氨酸(Phe)浓度,分析患儿的临床生化特征,应用T-Coffee系统分析PAH蛋白的跨种属保守性,应用Swiss-Model对正常结构及变异结构的PAH进行蛋白质三维结构建模及比对分析突变所致蛋白质空间结构的改变.检索现有数据库及文献统计p.Arg53His突变的人群携带率,应用等位基因表型值(APV)与基因型表型值(GPV)预测系统对该突变相关表型进行预测.结果:2例新生儿在PAH基因上分别检出两个突变:c.611A>G(p.Tyr204Cys)、c.158G>A(p.Arg53His)和c.1238G>C(p.Arg413Pro)、c.158G>A(p.Arg53His).2例新生儿能耐受正常饮食,在随访期间血Phe水平在正常范围内.例2的母亲为p.Arg53His纯合突变,长期未进行低蛋白质、低Phe饮食干预,血Phe浓度、Phe/酪氨酸比值均在正常范围.突变的氨基酸在13个不同物种间并非高度保守.三维结构建模结果显示,p.Arg53His突变使得PAH第53位和第49位氨基酸之间的氢键由2个减少为1个,降低了二聚体的稳定性.p.Arg53His在高苯丙氨酸血症患者中的等位基因频率为0.01508,在健康人群中的等位基因频率为0.001621,其中东亚人群中的携带率最高,为0.01373.APV与GPV系统预测结果显示,该突变与轻度高苯丙氨酸血症型别相关.结论:PAH基因p.Arg53His突变与不同突变组合为复合杂合状态可引起临床表型差异.p.Arg53His突变引起体内酶活性的降低不足以出现苯丙酮尿症临床症状,分类为"可能良性".

摘要： 对聊城市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心2018年2月1例经新生儿疾病筛查确诊高苯丙氨酸血症(HPA)并德朗热综合征(CdLS)的患儿资料进行回顾性分析.患儿,女,22个月,临床表现为特殊面容,全身毛发多,尤其头额面部,头发黑密,发际线低,眉毛浓密,一字眉,耳位偏低,鼻小,人中浅,左手通贯掌,心音有力,节律齐,心前区未闻及杂音,双肺呼吸音清晰,全身皮肤有紫色大理石花纹,腹软,四肢肌张力高;苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因变异c.1256A＞G(p.Q419R)来源于母亲,c.4421G＞A(splicing)来源于父亲;SMC1A基因是X连锁显性遗传,突变位点c.1979_1980insTGAA为自发变异.本研究同时回顾了HPA诊治及国内23例CdLS的临床及基因变异特点,以提高医师对该类疾病的认识.

摘要： 目的 对高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)干血片DNA样本进行多重扩增子高通量测序检测,研究该方法对HPA潜在病因的实验室诊断价值.方法 选取既往70例生化筛查为HPA的患儿干血片,提取DNA后使用覆盖126种遗传病130个基因的扩增子建库试剂盒建库,进行高通量测序和数据分析,获得样本基因变异信息.经一代测序验证位点准确性后,分析对样本具有诊断价值的变异位点信息进行疑似病因判定,评价高通量测序的检测和诊断效能.结果 高通量测序结果和既往部分样品的一代测序结果完全吻合.70例样本中,5例为PAH和PTPS纯合突变,53例检测出PAH或PTPS单个基因2～3个杂合突变位点,还有2例检出HPA信号通路相关的SPR基因或GCH 1基因各1个突变.检测结果中c.158G>A、c.728G>A、c.1068C>A、c.1238G>C、c.611A>G位点为PAH基因频率最高的5个突变.结论 通过高通量测序技术,可准确检测基因突变,提供病因解释,为后续召回和临床诊断提供重要参考.

摘要： 目的 分析2013～2019年青岛市新生儿高苯丙氨酸血症(HPA)筛查情况及基因突变情况.方法 选择2013年1月1日～2019年12月31日在青岛市具有接产资格的96家医院出生并参加HPA筛查的新生儿375697例,采集足跟血,采用串联质谱非衍生化法进行新生儿HPA筛查,应用DNA质谱基因分析技术对患儿苯丙酸羟化酶(PAH)及BH4合成代谢相关基因(PTS、GCH1)的184个突变位点进行检测.结果 参加HPA筛查的375697例新生儿中,确诊HPA 69例,PAH缺乏症64例、四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症5例,PAH缺乏症患儿中轻度HPA 23例、轻度苯丙酮尿症(PKU)22例、经典PKU 19例.2013～2019年HPA发病率比较P均>0.05,平均发病率为1.84/万.54例HPA患儿行基因突变位点检测,其中纯合突变1例、杂合突变7例、复合杂合突变46例,存在PAH基因突变50例、BH4基因(PTS基因)突变4例.PAH基因最常见的变异位点为p.R53H(18.95％)、p.R243Q(17.89％)、p.Y356X(7.37％)、p.R241C(6.32％)、p.A434D(5.26％)、p.R111X(5.26％).结论 2013～2019年青岛市新生儿HPA平均发病率为1.84/万,PAH基因最常见的变异位点为p.R53H、p.R243Q,并存在等位基因异质性.

摘要： 目的 构建苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症患儿的PAH基因变异谱,研究基因型和表型的关系.方法 回顾分析76例经新生儿筛查确诊的PAH缺乏症患儿的PAH基因变异位点,建立基因型-表型预测模型.对等位基因进行赋值,设定变异位点特定值(AV),并计算AV评分之和,进而预测临床表型.结果 应用第二代高通量测序技术和多重连接酶探针依赖扩增检测(MLPA)技术,在76例新生儿152个PAH等位基因中共检测出146个变异位点,频率为96.1％.70例新生儿检测出2个变异等位基因,其中3例纯合变异,67例复合杂合变异;另外6例检测出1个变异等位基因.共检测出变异类型45种,变异频率较高的位点为c.728 G>A(26/146,17.8％)、c.158 G>A(13/146,8.9％)、c.1068 C>A(11/146,7.5％)、c.721 C>T(10/146,6.8％),c.1238 G>C(8/146,5.5％)、c.331 C>T(8/146,5.5％)、c.1301 C>A(7/146,4.8％).其中c.95 A>G位点未曾被BIOPKU数据库报道.患儿治疗前血苯丙氨酸(Phe)浓度与AV评分之和呈显著负相关(r=-0.83,P<0.001).随访发现2例轻度高苯丙氨酸血症患儿血Phe浓度<120μmol/L者无需治疗.结论 构建常见PAH基因变异谱,验证了PAH基因突变和表型的相关性,有助于PAH确诊及分型、早期判断预后以及遗传咨询.

摘要： 本文旨在分析高苯丙氨酸血症(HPA)患者的脑电图(EEG)变化,了解EEG在HPA患者的应用价值和意义。指出，HPA患者以额、顶叶功能受损为著。年龄和血Phe浓度可影响脑损伤的程度，早期诊治和控制血浓度是HPA患者防治脑损伤的关键。EEG是反映脑功能的敏感指标，但一次检查并不能完全反映患者的实际情况，动态监测更有意义。

摘要： 目的：进一步探讨持续性高苯丙氨酸血症的诊治。rn 方法：通过Guthrie细菌抑制法进行新生儿苯丙酮尿症筛查，可疑者采用毛细血管电泳法测定血苯丙氨酸(Phe)和酪氨酸(tyr)。自1993～2001年6月北京地区共筛查新生儿658 572名，确诊经典型PKU 48例、高苯丙氨酸血症(HPA)11例，PKU/HPA48/ll=4.36、四氢生物喋呤(BH4)缺乏症4例。rn 结果：11例HPA定期随访6个月～6年，9例血Phe浓度维持在O.12—0.36mmol/L，智能发育正常，2例血Phe浓度维持在O.48～0.60mmol/L，偶有0.72mmol/L出现了智能发育落后，而且11例患儿的Phe耐受量不尽相同。rn 结论： HPA的定期随访监测十分必要，若血Phe>0.48mmol/L应给予低苯丙氨酸饮食治疗。治疗不仅依据血苯丙氨酸浓度还要考虑其苯丙氨酸的耐受量才能使治疗更趋于合理。

摘要： 本文目的是应用氢质子磁共振波谱(1IHMRS)检测高苯丙氨酸血症(HPA)患儿的脑苯丙氨酸(Phe)浓度，了解血Phe与脑Phe的关系，Phe的血-脑代谢特点及对HPA患儿智力损伤的影响，探讨1HMRS的临床应用价值和意义。

摘要： 高苯丙氨酸血症是常见的常染色体隐性遗传病,主要是有苯丙氨酸羟化酶或BH4合成或再循环所需的酶缺乏导致.引起高苯丙氨酸血症少见的原因是苯丙氨酸羟化酶的辅酶(BH4)的缺乏,BH4缺乏可通过BH4和神经递质(多巴胺和5羟色胺)的联合使用来进行治疗.山东省自2004年开始进行BH4缺乏症的鉴别诊断,本研究就是以自2004-2012年以来山东省济南市妇幼保健院进行鉴别诊断和治疗的BH4缺乏患者为研究对象,观察患儿的临床表现,治疗后症状的改善情况,并对确诊患儿进行基因检测、突变分析,定期监测患儿的血苯丙氨酸浓度,神经系统症状,以及智力发育评估,并对长期随访的患儿的病例进行总结,并期望降低BH4患儿的神经系统损害,大大提高BH4患儿的预后,达到保证其健康成长的目的.

摘要： 高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)是一种以神经系统损害和智能障碍为特征的常染色体隐性遗传病,它是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)及其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺陷造成苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)不能正常代谢,Phe及其继发代谢产物在体内蓄积而引发.其中由四氢生物蝶呤(BH4)合成或代谢途径中某些酶的先天性缺陷引起的称之为BH4缺乏症.BH4缺乏症发病率在不同种族与不同地区间均有差异，据受累的酶的不同可分为5型，其中PTPS缺乏最常见，DHPR缺乏次之，由于BH4缺乏症的发病率低，患病人数少，其他酶缺陷的基因突变鲜有报道。BH4缺乏症主要损害神经系统，引起智能障碍，加强基因的研究有助于提高产前诊断，对减少患儿的出生率、提高人口素质具有重要意义。

摘要： 我国21省市新生儿筛查资料表明，我国高苯丙氨酸血症(HPA)的发病率为1/11000。在我们提供产前诊断的患者中常常见到患者已故、诊断不明确的病例。为了提高产前诊断的准确性，避免差错，我们规定凡欲进行产前诊断的病例必须提供鉴别诊断的诊断证明，并联合应用PAH基因的多态性连锁分析和PAH基因突变检测，对产前诊断的质量双保险。

摘要： 18年的苯丙酮尿症(PKU)筛查、临床诊治所得经验证实了部分非典型PKU或高苯丙氨酸血症(HPA)者由于苯丙氨酸羟化酶(PAH)的辅－－四氢生物碟呤(BH)缺乏，致酶稳定性下降，功能减低而影响苯丙氨酸(Phe)代谢及脑内神经递持（如多巴胺、5－羟色胺）的合成所导致一种类似于经典型PKU的临床症候群，易误诊为PKU。BH缺乏常见于其合成代谢途径中6－丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏所致。BH缺乏后果比经典型PKU更严重，预后更差，而治疗方法又不同于PKU。对血苯丙氨酸增高者进行BH缺乏症(BHD)的筛查至关重要。该文总结了十余年来对部分PKU患儿进行BHD的筛查诊断、基因突变分析、特殊药物疗效和临床诊治的经验。

摘要： 目的：分析和总结北京市苯丙酮尿新生儿筛查状况。rn 方法：婴儿出生喂奶72小时后采取足跟随血，滴渗在规定的滤纸片上。采用Guthrie细菌抑制法测定血苯丙氨酸含量。rn 结果：北京市自1993年开展苯酮尿症新生儿筛查，筛查率逐年提高，截止到1997年到8月达89.1％。几年来共筛查250 227名新生儿，确诊苯丙酮尿症患儿24名，检出率1∶11 705。24名患儿中有17名积极配合治疗智能发育正常、有4名出现不同程度智力异常、另有3名放弃治疗。rn 结论：新生儿筛查能使苯丙酮尿症患儿得到早期诊断和治疗，防止智力低下的发生。

摘要： 目的：分析和总结北京市苯丙酮尿新生儿筛查状况。rn 方法：婴儿出生喂奶72小时后采取足跟随血，滴渗在规定的滤纸片上。采用Guthrie细菌抑制法测定血苯丙氨酸含量。rn 结果：北京市自1993年开展苯酮尿症新生儿筛查，筛查率逐年提高，截止到1997年到8月达89.1％。几年来共筛查250 227名新生儿，确诊苯丙酮尿症患儿24名，检出率1∶11 705。24名患儿中有17名积极配合治疗智能发育正常、有4名出现不同程度智力异常、另有3名放弃治疗。rn 结论：新生儿筛查能使苯丙酮尿症患儿得到早期诊断和治疗，防止智力低下的发生。

摘要： 目的：分析和总结北京市苯丙酮尿新生儿筛查状况。rn 方法：婴儿出生喂奶72小时后采取足跟随血，滴渗在规定的滤纸片上。采用Guthrie细菌抑制法测定血苯丙氨酸含量。rn 结果：北京市自1993年开展苯酮尿症新生儿筛查，筛查率逐年提高，截止到1997年到8月达89.1％。几年来共筛查250 227名新生儿，确诊苯丙酮尿症患儿24名，检出率1∶11 705。24名患儿中有17名积极配合治疗智能发育正常、有4名出现不同程度智力异常、另有3名放弃治疗。rn 结论：新生儿筛查能使苯丙酮尿症患儿得到早期诊断和治疗，防止智力低下的发生。

摘要： 本发明涉及一种通过拆分外消旋化合物N-乙酰基-(D，L)-4-氰基苯丙氨酸乙酯来制备N-乙酰基-(L)-4-氰基苯丙氨酸的新方法，还涉及一种用N-乙酰基-(L)-4-氰基苯丙氨酸中间体来制备Ac-(L)-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2的立体异构体的新方法。

摘要： 本发明的特征在于通过给药墨蝶呤或其药学上可接受的盐来降低受试者的血液苯丙氨酸浓度的方法。

摘要： 本发明涉及一种通过拆分外消旋化合物N－乙酰基－(D,L)－4－氰基苯丙氨酸乙酯来制备N－乙酰基－(L)－4－氰基苯丙氨酸的新方法,还涉及一种用N－乙酰基－(L)－4－氰基苯丙氨酸中间体来制备Ac-(L)-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2的立体异构体的新方法。

摘要： 本发明公开了一种高效生产L‑高苯丙氨酸的方法及一种产L‑高苯丙氨酸的菌株，本发明设计了一条以廉价的苯甲醛和丙酮酸为原料，利用级联酶法合成L‑高苯丙氨酸的新路线，通过将路径酶构建到同一株大肠杆菌中，利用获得的重组大肠杆菌进行催化，在5L反应器中进行反应，产量在100.9g/L，转化率在94％，ee99％。与目前主要的生产L‑HPA的方法相比，极大的降低了L‑高苯丙氨酸的生产成本，具有很好的应用前景。

摘要： 本发明涉及如说明书中所限定的式(I)的化合物，其用作对苯丙氨酸羟化酶(PAH)具有稳定作用的药物分子伴侣，用于治疗高苯丙氨酸血症(HPA)，特别是苯丙酮尿(PKU)。化合物包括三甲氧苄二氨嘧啶以及其类似物和衍生物。

摘要： 本发明公开一种高苯丙氨酸血症基因检测试剂盒，由PCR扩增引物、质谱延伸引物、PCR反应缓冲液、dNTP Mix、MgCl2、Taq酶、SAP反应缓冲液、SAP酶、iPlex反应缓冲液、MassARRAY芯片等组成。本发明试剂盒能检测高苯丙氨酸血症45种热点基因变异位点，其中包括PAH基因39种变异位点，PTS基因6种变异位点，检测基因位点覆盖度高，高通量，用时短，低成本，高准确性。因此，该试剂盒应用潜力大。

摘要： 公开了遗传工程化细菌、其药物组合物以及调节和治疗与高苯丙氨酸血症相关的疾病的方法。

摘要： 本发明公开一种高苯丙氨酸血症基因检测试剂盒，由PCR扩增引物、质谱延伸引物、PCR反应缓冲液、dNTP Mix、MgCl2、Taq酶、SAP反应缓冲液、SAP酶、iPlex反应缓冲液、MassARRAY芯片等组成。本发明试剂盒能检测高苯丙氨酸血症45种热点基因变异位点，其中包括PAH基因39种变异位点，PTS基因6种变异位点，检测基因位点覆盖度高，高通量，用时短，低成本，高准确性。因此，该试剂盒应用潜力大。

摘要： 本发明涉及如说明书中所限定的式(I)的化合物，其用作对苯丙氨酸羟化酶(PAH)具有稳定作用的药物分子伴侣，用于治疗高苯丙氨酸血症(HPA)，特别是苯丙酮尿(PKU)。化合物包括三甲氧苄二氨嘧啶以及其类似物和衍生物。

摘要： 本发明提供一种快速构建高苯丙氨酸血症相关基因外显子突变测序文库的方法，针对高苯丙氨酸血症两个相关基因PAH和PTS设计了23对PCR引物，以待测样本DNA为模板，进行多重PCR反应，再将反应产物作为模板，以传统PCR方法生成二代测序文库从而完成高通量的深度测序。对二代测序数据的分析可以精确地搜索并确认该疾病在不同患者/携带者中的家族特异性突变标签，评估待测者的患病风险。测序结果显示各个样本对该遗传疾病预测的基因区间覆盖完全，从而达到精确确认基因突变体的测序深度要求。本发明方法与现有的全外显子测序技术相比，具有操作简单，操作周期短，试剂耗材消耗少等优点，可用于样本的大批量测序文库的快速制备和同步检测。