苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿基因型和表型关系及其临床应用的研究

摘要

目的 构建苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症患儿的PAH基因变异谱,研究基因型和表型的关系.方法 回顾分析76例经新生儿筛查确诊的PAH缺乏症患儿的PAH基因变异位点,建立基因型-表型预测模型.对等位基因进行赋值,设定变异位点特定值(AV),并计算AV评分之和,进而预测临床表型.结果 应用第二代高通量测序技术和多重连接酶探针依赖扩增检测(MLPA)技术,在76例新生儿152个PAH等位基因中共检测出146个变异位点,频率为96.1％.70例新生儿检测出2个变异等位基因,其中3例纯合变异,67例复合杂合变异;另外6例检测出1个变异等位基因.共检测出变异类型45种,变异频率较高的位点为c.728 G>A(26/146,17.8％)、c.158 G>A(13/146,8.9％)、c.1068 C>A(11/146,7.5％)、c.721 C>T(10/146,6.8％),c.1238 G>C(8/146,5.5％)、c.331 C>T(8/146,5.5％)、c.1301 C>A(7/146,4.8％).其中c.95 A>G位点未曾被BIOPKU数据库报道.患儿治疗前血苯丙氨酸(Phe)浓度与AV评分之和呈显著负相关(r=-0.83,P<0.001).随访发现2例轻度高苯丙氨酸血症患儿血Phe浓度<120μmol/L者无需治疗.结论 构建常见PAH基因变异谱,验证了PAH基因突变和表型的相关性,有助于PAH确诊及分型、早期判断预后以及遗传咨询.