胰淀素

摘要： 从胰淀素受体表达、信号中通路及对神经元和认知功能调控等方面,分析胰淀素受体在中枢多巴胺系统、去甲肾上腺素系统和5羟色胺系统中的表达,推测其调控大脑儿茶酚胺浓度进而影响神经元活动的作用.探讨胰淀素激活ERK、AMPK、STAT3、Akt等信号通路对神经元活动特性的影响.总结胰淀素在重要脑区对认知功能的调节,同时展望胰淀素在辅助治疗认知功能障碍上的治疗前景.

摘要： 人胰淀素(Amylin﹚是一种由37个氨基酸构成的神经肽样分子,相对分子量为3.85 kD.正常情况下,与胰岛素(Insulin)共同存储于胰岛β细胞的分泌囊泡中,进食或者受葡萄糖刺激后以1:100的比例分泌.经研究发现,Amylin不仅可降低血糖及糖化血红蛋白水平,维持血糖稳态,且是一个饱胀因子,可产生饱胀感,延缓胃排空,还可加强肝细胞及血浆甘油三脂(TG﹚代谢,减少肝脏脂肪组织和脂质沉积及血浆甘油三脂波动.而2型糖尿病、肥胖症患者常合并有脂代谢异常尤其是血脂异常,因此,有人提出对糖尿病患者采用胰淀素替代疗法以调节脂质失衡,可作为糖尿病患者脂代谢紊乱所致并发症的预防和辅助治疗.

摘要： 目的 观察胰淀素短时间作用对高糖刺激的大鼠胰岛细胞瘤细胞系Ins-1的ATP敏感性钾通道(KATP通道)的影响.方法 以Ins-1细胞为研究对象,随机分为16.7 mmol/L葡萄糖处理组及0.1、1、10 μmol/L胰淀素预处理组,采用全细胞膜片钳技术分析不同浓度胰淀素短时间作用对高糖刺激下Ins-1细胞KATP通道电生理学特性的影响,同时收集细胞培养上清液应用酶联免疫吸附法(ELISA)测定孵育液中的胰岛素含量.组间数据比较采用t检验.结果 与16.7 mmol/L葡萄糖组相比,0.1 μmol/L胰淀素预处理组胰岛素释放量及KATP通道半数激活电压(V0.5)差异均无统计学意义[分别为(5.57±0.93)比(4.95 ±0.49) μg/L和(9.4±1.4)比(13.0±2.4)mV,t=1.022、-2.244,均P＞0.05];而1 μmol/L及10 μmol/L胰淀素预处理组胰岛素释放量分别显著下降为(3.44±0.32)和(2.23±0.55)μg/L(t=3.751、5.354,均P＜0.05),而V0.5则分别显著提高到(28.2±2.7)和(33.3±2.1)mV(t=-5.053、-10.707,均P＜0.05).结论 高浓度胰淀素短时间作用可通过抑制高糖对KATP通道的关闭作用进而抑制Ins-1细胞胰岛素分泌.%Objective To observe the effects of islet amyloid polypeptide (IAPP) on KATP channel in rat islet cell tumor cell line Ins-1 stimulated by high concentration of glucose.Methods Ins-1 cells,as the research object,were randomly divided into 16.7 mmol/L glucose control group and 0.1,1,10 μmol/L amylin pretreatment group.Whole cell patch clamp technique was employed to study the influences of short exposure to IAPP on electrophysiological characteristics of KATP channel upon glucose stimulation.Meanwhile,insulin secretion was measured by enzyme-linked immunoassay.Group data were compared by using t test with the P value set at 0.05.Results The insulin secretion and half-maximal activation voltage (V0.5) of KATP in cells incubated with 16.7 mmol/L glucose were (5.57 ± 0.93) μg/L and (9.4 ± 1.4) mV,respectively; and those were (4.95±0.49)μg/L and (13.0±2.4) mV in cells pretreated with 0.1 μ mol/L amylin;and there was no significant differences between the two groups(t=1.022,-2.244,both P＞0.05).While the insulin secretion in cells pretreated with 1 μmol/L and 10 μmol/L amylin significantly decreased ((3.44±0.32)μg/L and (2.23±0.55) μg/L,respectively) and the V0.5 increased significantly((28.2±2.7) mV and (33.3±2.1) mV,respectively) when compared with those in cells treated with 16.7 mmol/L glucose (t=3.751,5.354,-5.053,-10.707,all P＜0.05).Conclusions Short-term exposure to high concentration of amylin inhibites the closure of ATP-sensitive potassium channels upon glucose stimulation,thus may ultimately lead to the reduction of insulin secretion in Ins-1 cells.

摘要： 目的：鉴定三种胰淀素受体在大鼠胰岛β细胞中的表达，探讨其在人胰淀素对β细胞的毒性作用中的影响。方法采用逆转录聚合酶链反应，免疫荧光方法检测大鼠胰岛素瘤细胞系INS-1和正常大鼠胰岛β细胞中胰淀素受体表达。人胰淀素孵育INS-1细胞24 h，实时定量逆转录聚合酶链反应及免疫荧光法检测胰淀素孵育对受体活性修饰蛋白（RAMP）mRNA转录及细胞表面表达的影响。在细胞毒性试验中，首先用胰淀素、胰淀素受体拮抗剂AC253单独或二者联合孵育INS-1细胞24～48 h，再用不同浓度RAMP1抗体与胰淀素联合孵育24 h，检测细胞存活率变化。组间数据比较采用t检验。结果逆转录聚合酶链反应、免疫荧光染色均证实三种胰淀素受体在大鼠胰岛β细胞中的表达。胰淀素孵育24 h使INS-1细胞RAMP2和RAMP3的mRNA分别下降至0.77±0.10（t=2.546，P<0.05）和0.66±0.09（t=4.559，P<0.05），而RAMP1的mRNA有轻度升高趋势，升至1.25±0.17（t=-3.084， P<0.05），并且RAMP1在细胞表面分布增加。细胞毒性实验中，人胰淀素孵育24 h组细胞存活率为70%±13%，较对照组（100%±14%）明显下降（t=4.409，P<0.05），胰淀素受体拮抗剂AC253与人胰淀素同时作用24 h组细胞存活率为94%±16%，较胰淀素单独孵育24 h组明显升高（t=-3.341，P<0.05）。但对胰淀素作用48 h诱导的细胞死亡未有明显缓解。RAMP1受体在1∶500和1∶1000稀释度下与人胰淀素同时孵育24 h组的细胞存活率分别为94%±12%和96%±11%，较胰淀素单独作用组也有明显升高（t=-4.904、-5.565，P<0.05），也可抑制人胰淀素的毒性作用，而同型IgG对人胰淀素作用无影响。结论本研究证实了三种胰淀素受体均在大鼠胰岛β细胞中表达，并发现胰淀素受体尤其是RAMP1蛋白可能参与人胰淀素对β细胞的毒性作用。%Objective To determine the expression of three types of amylin receptors in rat isletβcells and explore their possible roles in cytotoxic effect of human amylin. Methods Reverse transcription-polymerase chain reaction(RT-PCR), immunofluorescent staining were used to determine expression of amylin receptors in rat islet β cell line INS-1 and normal β cells. The influence of amylin incubation on mRNA transcription of three receptor activity-modifying proteins (RAMPs) was observed by real time RT-PCR, and change of RAMP1 distribution on cell membrane was observed by immunofluorescent staining. In cytotoxicity experiment, INS-1 cells were first incubated with amylin or amylin receptor antagonist AC253 alone or the two reagents together for 24 hours or 48 hours, and survival rate of the cell was measured by MTT test. RAMP1 antibody at different concentrations together with amylin were also applied to incubate cells for 24 hours and then MTT test was carried out. Group data were compared by using t test with the P value set at 0.05. Results RT-PCR and immunofluorescent staining demonstrated that three types of amylin receptor presented in rat islet βcells. RAMP2 and RAMP3 mRNA transcription decreased to 0.77 ± 0.10 (t=2.546, P<0.05) and 0.66 ± 0.09 (t= 4.559, P<0.05) respectively, while, RAMP1 mRNA was slightly increased to 1.25±0.17(t=-3.084, P<0.05) after 24 hours′treatment with human amylin. Cell membrane distribution of RAMP1 was also slightly increased. Treatment with human amylin for 24 h significantly evoked cell death with cell viability decreased to 70%±13%(t=4.409, P<0.05). Application of amylin receptor antagonist AC253 significantly promoted cell viability to 94%± 16%compared with cells that incubated with human amylin alone (t=-3.341, P<0.05). While for cells treated for 48 hours, no obvious increase of cell survival was detected. Application of RAMP1 antibody diluted at 1∶500 and 1∶1 000 with human amylin also significantly promoted cell viability to 94%±12%and 96%±11%respectively when compared with incubation with human amylin alone (t=-4.904,-5.565, both P<0.05). Isotype IgG had no such effect. Conclusions Three amylin receptors are expressed in rat islet β cells. Amylin receptor, especially RAMP1, may involve in cytotoxicity of human amylin.

摘要： Objective To observe the effects,and study the mechanism of islet amyloid polypeptide (IAPP) on insulin secretion in INS-1 cells stimulated by glibenclamide.Methods Whole cell patch clamp technique was employed to study the influences of short exposure to IAPP on electrophysiological characteristics of ATP-sensitive K+ channel(KATP channel) upon sulfonylurea stimulation.Intracellular free calcium changes in this process was observed by laser scanning confocal microscope.Insulin was measured by enzyme-linked immunoassay.Results (1)Insulin secretion stimulated by 1 μmol/L glibenclamide was significantly decreased from (11.43 ± 1.22) μg/L to (9.40 ± 0.87) μg/L and to (7.11 ± 1.85) μg/L after 1 μmol/L and 10 μmol/L IAPP incubation,respectively.(2)Glibenclamide-stimulated calcium influx was dose dependently inhibited by IAPP from 1 μmol/L to 10 μmol/L,with the AUC of fluorescence intensity-time reduced from 427.78 ± 2.32 to 380.59 ± 1.49,and to 246.53 ± 8.41,respectively.(3) Compared with that in control cells (14.59 ± 0.69) mV,the half activation voltage of KATP channel in response to glibenclamide was significantly increased to (28.75 ±0.77) mV and to (46.95 ± 1.81) mV in cells pretreated with 1 μmol/L and 10 μmol/L IAPP,implicating an inhibitory effect of IAPP on activation of KATP channel.Conclusion Short-term exposure to high concentration of IAPP inhibited glibenclamideinduced closure of KATP,channels and decreased calcium influx,which may ultimately lead to the reduction of insulin secretion in INS-1 cells.%目的 研究胰淀素短时间条件下对格列苯脲刺激INS-1细胞胰岛素分泌的影响及机制.方法 分别采用全细胞膜片钳技术、激光共聚焦显微镜技术及ELISA分析不同浓度胰淀素短时间孵育前后格列苯脲刺激下INS-1细胞ATP敏感性钾通道(KATP通道)电生理学特性、细胞内钙离子浓度([Ca2+]i)及胰岛素含量变化.结果 (1) ELISA结果显示:与1μmol/L格列苯脲刺激下胰岛素释放量(11.43 ±1.22) μg/L比较,0.1μmol/L胰淀素预处理组[(11.45 ±1.20) μg/L]无明显差异,而1 μmol/L及10 μmol/L胰淀素预处理组均显著下降,分别为(9.40±0.87)μg/L和(7.11±0.85) μg/L,且呈剂量相关性(P＜0.05);(2)激光共聚焦显微镜测钙结果显示:1μmol/L格列苯脲刺激后[Ca2+]i荧光强度变化的AUC为427.78±2.32,0.1μmol/L胰淀素预处理组(424.09 ±2.21)与之差异无统计学意义;而1 μmol/L及10 μmol/L胰淀素预处理组均可使其AUC显著降低(分别为380.59 ±1.49和246.53±8.41),并呈剂量相关性(P＜0.05);(3)全细胞膜片钳结果显示:在1μmol/L、10 μmol/L胰淀素预处理组中,1μmol/L格列苯脲刺激下KATP通道半数激活电压(V0.5)分别为(28.75 ±0.77)mV和(46.95 ±1.81)mV,均显著高于单纯格列苯脲组(14.59±0.69)mV,并呈剂量相关性(P＜0.05).结论 高浓度胰淀素短时间作用可抑制格列苯脲对KATP通道的关闭,进而抑制[Ca2+]i增加,推测这种作用是INS-1细胞胰岛素分泌减少的机制之一.

摘要： 目的 分析胰淀素受体在胰淀素抑制胰岛β细胞功能中的作用. 方法 胰淀素、胰淀素受体拮抗剂AC253单独及联合短时间作用于大鼠胰岛β细胞系INS-1细胞后,ELISA及RT-PCR检测葡萄糖刺激胰岛素分泌及mRNA转录情况,共聚焦显微镜下观察高糖、磺脲类药物及KCl刺激下细胞内Ca2+浓度的变化,RT-PCR检测胰淀素短时间作用对胰淀素受体成分受体活性修饰蛋白(RAMP) mRNA表达的影响. 结果 胰淀素短时间孵育高糖刺激下胰岛素分泌由(2.08±0.35) ng/ml降至(0.73±0.24)ng/ml(P＜0.01),mRNA转录由(1.00±0.12)降至(0.39±0.09)(P＜0.01),加用AC253后胰岛素分泌升至(1.41±0.32)ng/ml,mRNA转录升至(0.62±0.08),与单用胰淀素组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).AC253可缓解胰淀素对高糖刺激下Ca2+升高的抑制作用,Ca2+总体变化水平和峰值由(650.155±4.818)和(1.154±0.011)升至(769.795±4.956)和(1.589±0.013)(P均＜0.01),同样AC253也可缓解胰淀素对磺脲类药物及KCl刺激下细胞内Ca2+升高的抑制作用.胰淀素短时间孵育未改变RAMP mRNA的表达. 结论 胰淀素受体可能参与了胰淀素抑制胰岛β细胞的胰岛素分泌、合成及对细胞内Ca2+浓度的调节.

摘要： The pathogenic mechanism of type 1 diabetes mellitus (T1 DM) is absolute deficit of insulin, and insulin remains the cornerstone of T1DM management.Amylin, incretin and autoimmune response may play roles in the development of T1DM.Insulin sensitizing agents, α-glucosidase inhibitors,amylin, incretin-based therapies and immunotherapeutic agents adjuvant to insulin in patients with T1DM may reduce blood glucose and the dose of insulin, whereas, the benefits and risks are still under evaluation.%1型糖尿病的病理特征为胰岛素的绝对缺乏,胰岛素治疗是目前1型糖尿病治疗的基石.胰淀素、肠促胰素、自身免疫反应等因素参与了1型糖尿病的发展.1型糖尿病患者胰岛素治疗联合胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂、胰淀素、肠促胰素及免疫抑制剂可能在降低血糖、减少胰岛素用量方面获益,但益处和风险仍需进一步研究证实.

摘要： 探讨胰淀素与初发2型糖尿病的相关性.观察初发2型糖尿病35例与健康人30例的血胰淀素水平及其他糖脂代谢指标.与对照组相比,糖尿病组血清胰淀素水平高于对照组;胰淀素与体重、腰围、血压、血尿酸、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、糖尿病程、血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗指数、代谢紊乱分级呈正相关;与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关;多元逐步回归分析显示血清胰淀素与代谢紊乱分级、血尿酸显著相关.可以得出:糖尿病患者血清胰淀素水平增高,并与代谢指标异常有关.

摘要： 胰淀素(Amylin)，也称胰岛淀粉样多肽(istlet amyloid-likepolypeptide,IAPP)，其分子结构是一个含37个氨基酸的肽，分子量为3.85KD。胰淀素和胰岛素一起表达、合成、分泌，被认为是胰岛素的孪生兄弟，以旁分泌方式负性调节胰岛素的分泌。目前认为，胰淀素作为胰岛第3种重要的活性激素，与胰岛素协同调节体内血糖平衡。正常情况下，胰淀素和胰岛素共同存在于胰岛B细胞中，在生理量的葡萄糖刺激下二者同步分泌，但当胰淀素表达、分泌异常，局部水平升高，形成胰岛淀粉样蛋白，将沉积在胰岛细胞内及其周围，使胰岛β细胞团及胰岛素分泌减少，这是导致β细胞功能障碍的一个重要因，胰岛淀粉样蛋白沉积程度与2型D M的临床严重性呈正相关。rn 由于其参与了糖尿病的发病，因此，近年在糖尿病领域对胰淀素的研究不断深入。

摘要： 本发明涉及胰淀素类似物及其在治疗或预防包括以下的多种疾病、病症或障碍中的用途：肥胖、过量摄食及相关代谢性疾病(例如糖尿病)。所述类似物具有良好的物理和化学稳定性、良好的溶解度和长的作用持续时间，并且非常适合以液体制剂的形式使用。

摘要： 本发明涉及可注射溶液形式的组合物，其包含：胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；至少一种离子物质；以及两亲化合物，其包含被至少一个式(I)疏水基团‑Hy取代的亲水骨架HB。本发明还涉及根据本发明的组合物，特征在于，其还包含餐时胰岛素。在一个实施方案中，所述组合物还包含GLP‑1、GLP‑1类似物和通常称为GLP‑1RA的GLP‑1受体激动剂。

摘要： 本发明涉及一种呈可注射水溶液形式的组合物，其中pH包括6.0至8.0，所述组合物包含至少：a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；b)带有羧酸根电荷和疏水基Hy的共聚氨基酸，其特征在于，所述组合物不包含其中等电点pI包括5.8至8.5的基础胰岛素。本发明还涉及一种组合物，其特征在于，其还包含餐时胰岛素。

摘要： 本发明涉及呈可注射水溶液形式的组合物，其pH包括6.0至8.0，至少包含：a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；b)带有羧酸根电荷及疏水基Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基Hy根据如下所定义的式X选择：c)其特征在于，组合物不包含等电点IP包括5.8至8.5的基础胰岛素。其还涉及一种组合物，其特征在于，其还包含餐时胰岛素。

摘要： 本发明涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；b)带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元形成且所述疏水基团Hy具有下式I：

摘要： 本公开涉及胰淀素、胰淀素拟似化合物的非聚集生物缀合物以及包含它们的组合，其中所述生物缀合物含有至少一个酰基单元。本文提供了制备和使用方法。在一些实施方案中，本发明的非聚集胰淀素生物缀合物可以用于治疗导致全身器官如胰腺或脑功能障碍或衰竭的与天然产生胰淀素的缺乏和/或细胞外淀粉样蛋白纤维的沉积或累积有关的疾病。

摘要： 公开了治疗精神病和精神障碍的方法和组合物。为了治疗精神病和精神障碍以及与精神病和精神障碍相关的病症，提供的方法通常包括将胰淀素或胰淀素激动剂给药于患者。

摘要： 公开了治疗精神病和精神障碍的方法和组合物。为了治疗精神病和精神障碍以及与精神病和精神障碍相关的病症，提供的方法通常包括将胰淀素或胰淀素激动剂给药于患者。

摘要： 本发明涉及作为人类胰淀素类似物的分离的多肽。所公开的胰淀素类似物多肽相对于内源性胰淀素具有有利的物理化学特性，例如更长的消除半衰期(t1/2)和改进的溶解性和热稳定性。本发明还涉及在多种治疗适应症中使用本文公开的胰淀素类似物多肽的方法，以及其制造方法。所公开的胰淀素类似物多肽特别可用于治疗代谢疾病或病症如1型和2型糖尿病以及提供体重减轻的方法中。

摘要： 本发明涉及胰淀素模拟肽类似物及其衍生物，其中每个肽的N‑末端通过非肽基环化桥接元素而共价连接至内部氨基酸侧链硫醇官能团。硫醚环化的胰淀素模拟物类似物及其衍生物可包含一种或多种改变(包括置换、插入、缺失和修饰)，并且可任选地包含血清白蛋白结合元素诸如至少14个碳原子的烷基链，该烷基链任选地带有另外的侧基羧酸根部分或半衰期延长的生物部分诸如HSA、非靶向mAb或Fc。此外，本发明涉及其组合物和治疗响应于胰淀素受体调节的病症的方法。