法尼醇X受体

摘要： 法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是核受体超家族的重要成员,以作为胆汁酸受体被大家所熟知。除了调节胆汁酸的合成和转运,FXR在调控葡萄糖代谢、甘油三酯代谢、炎症、凝血等方面也发挥重要作用。肝纤维化是慢性肝脏疾病发展成肝硬化的共同途径,终末期肝纤维化将导致肝硬化、肝衰竭,甚至危及生命。肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)活化是导致肝纤维化的重要原因。越来越多的证据表明FXR的内生性功能在生理和病理条件下调控HSCs的功能并影响肝纤维化,因此FXR可能成为治疗肝纤维化的重要靶点。本篇主要介绍FXR在肝星状细胞及其在肝纤维化中的作用。

摘要： 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤[1],组织病理学特征从肝组织单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH),再到晚期纤维化和肝硬化的严重阶段。新的国际专家共识将NAFLD更名为代谢相关性脂肪性肝病(MAFLD),更强调了代谢因素在发病过程中的关键作用。

摘要： 动脉粥样硬化(AS)是一种以脂质和复合糖类等血液成分的沉积为特征的血管退行性疾病。目前,AS引起的冠心病、脑梗死等众多中老年心脑血管疾病的发病率逐年增高,已成为目前人类致死、致残的主要原因[1],严重威胁着人类的生命健康。在我国因动脉粥样硬化性心血管疾病所致的死亡人数约占总死亡人数的25%[2],并且,其患病率仍在持续上升,据推算,我国心血管疾病现患病人数达2.9亿人,给社会经济带来了巨大负担,这表明AS已成为目前威胁人类健康的主要疾病之一。

摘要： 目的探讨枸杞多糖(LBP)联合益生菌对非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)大鼠的干预效果及其作用机制。方法50只健康雄性SPF级SD大鼠(200±20)g,按体质量随机分为对照组(NC组)、模型组(MC组)、LBP组、益生菌组(Pro组)、联合组(COM组),每组10只。除NC组外,其余4组给予高脂饮食造模。第13周开始干预,分别给予LBP组LBP 100 mg·kg^(-1)、Pro组益生菌(2.0×10^(7))CFU·d^(-1)、COM组LBP 100 mg·kg^(-1)+益生菌(2.0×10^(7))CFU·d^(-1),灌胃给药。观察各组大鼠肝脏组织病理改变,检测血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)水平;Western blot法检测肝脏法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)蛋白表达水平。结果MC组大鼠肝小叶结构紊乱,视野中有大量脂滴空泡,而各干预组脂肪变性均有不同程度减轻。与NC组相比,MC组AST、ALT、TC、TG、LDL-C、TNF-α、IL-6水平均升高,HDL-C水平降低(P均<0.05);与MC组相比,各干预组AST、ALT、TC、TG、LDL-C、TNF-α、IL-6水平均降低,HDL-C水平升高(P均<0.05),其中COM组的干预效果优于单独干预组。MC组肝脏FXR蛋白表达水平较NC组降低,各干预组FXR蛋白表达水平较MC组均升高(P<0.05),COM组升高水平优于LBP组(P<0.05)。结论LBP联合益生菌可降低NAFLD大鼠血脂及其炎性因子水平。肝脏FXR蛋白表达可能在NAFLD发生、发展中扮演着关键的角色。

摘要： 目的观察去脂软肝方对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型大鼠法尼醇X受体(FXR)-成纤维细胞因子19(FGF19)通路的影响。方法雄性SD大鼠随机分为正常组(Control组,n=8)、模型组(HFD组,n=12)、辛伐他汀组(Simvastatin组,n=8)、去脂软肝方高剂量组(QH组,n=8)、去脂软肝方低剂量组(QL组,n=8),Control组给予普通饲料喂养,其余组高脂饲料喂养。10周末取材,观察大鼠肝脏病理切片变化,检测各组血清肝功能指标、肝脏与小肠FGF19、肝脏中胆汁酸(BA)。检测小肠FXR、肝脏胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)表达情况。多组间比较采用单因素方差分析,进一步两组间比较采用LSD-t检验。结果与Control组相比,HFD组病理表现出明显炎性病变和脂肪变性。与HFD组相比,各用药组的HDL-C显著升高,ALT、AST、TC、TG、LDL-C均显著下降(P值均<0.05)。与Control组相比,HFD组大鼠小肠FGF19显著下降、肝脏BA显著升高(P值均<0.05)。与HFD组相比,各用药组的小肠中FGF19显著升高,肝脏BA显著下降(P值均<0.05)。与Control组相比,HFD组大鼠小肠FXR mRNA显著下降,肝脏CYP7A1 mRNA显著升高(P值均<0.05)。与HFD组相比,QH组小肠FXR mRNA显著升高,QL组显著降低(P值均<0.05);QH组肝脏CYP7A1 mRNA显著下降(P<0.05)。与Control组相比,HFD组大鼠小肠FXR阳性率显著下降,肝脏CYP7A1阳性率显著上升(P值均<0.05)。与HFD组相比,Simvastatin组、QH组小肠FXR阳性率显著升高(P值均<0.05),Simvastatin组、QH组、QL组肝脏CYP7A1阳性率显著下降(P值均<0.05)。结论去脂软肝方可激活NASH大鼠FXR-FGF19通路,并可能通过该途径对NASH产生防治作用。

摘要： 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)作为患病率较高的一种肝病,严重危害人类健康。近年来,法尼醇X受体相关药物在调节胆汁酸、糖脂代谢以及抑制炎症方面发挥了重要作用。总结了不同种类的法尼醇X受体激动剂在NASH治疗中的应用,为NASH的防治提供一定的依据。

摘要： 目的:通过生物信息学分析寻找对乙酰氨基酚(APAP)诱导药物性肝损伤(DILI)过程中的关键基因,并研究在APAP、硫代乙酰胺(TAA)介导的小鼠肝细胞药物性损伤中,CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBPβ)对法尼醇X受体(FXR)的调控机制。方法:采用生信分析筛选APAP诱导的DILI模型中的关键基因;通过RT-qPCR、Western blot法检测不同浓度的TAA(0、13、33 mmol/L)、APAP(0、2、5μmol/L)对小鼠肝细胞AML12中C/EBPβ及FXR的mRNA及蛋白水平表达的影响。针对C/EBPβ基因设计两条不同的shRNA,并分别克隆至pLKO载体,用于构建C/EBPβ稳定敲低的AML12细胞系;通过流式细胞术分析TAA、APAP对AML12细胞凋亡的影响。结果:(1)FXR是APAP所致DILI模型中的关键性基因;(2)TAA和APAP导致AML12小鼠肝细胞损伤中FXR的mRNA及蛋白表达水平均显著降低;(3)TAA和APAP导致AML12小鼠肝细胞损伤中C/EBPβ蛋白表达水平显著降低;(4)C/EBPβ稳定敲低的AML12细胞系中FXR的mRNA水平显著下调。(5)奥贝胆酸(OCA)可以抑制凋亡基因聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的表达。结论:在TAA及APAP诱导的肝细胞损伤中,C/EBPβ可能是调控FXR的关键基因。

摘要： 胆汁酸代谢异常是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发生、发展的一个关键因素。近年来的一些研究发现,部分胆汁酸可以作为配体与法尼醇X受体(FXR)结合,从而干扰糖、脂肪和胆固醇代谢稳态,最终导致肝脏脂肪变性和肝细胞的程序性死亡。本文概述了胆汁酸代谢异常干扰FXR信号通路在NAFLD病程进展中的作用及其机制,为今后的相关研究及治疗提供理论参考依据。

摘要： 目的探讨亚砷酸钠(NaAsO_(2))对小鼠肝细胞AML12损伤作用的机制。方法取对数生长期的小鼠正常肝细胞AML12,设置6个NaAsO_(2)浓度[0(对照)、10、15、20、25及30μmol/L]组,分别用相应浓度的NaAsO_(2)处理AML12细胞24 h;采用化学比色法和油红O染色法检测各组AML12细胞内丙二醛(MDA)和脂质含量水平,采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)和Western blot法分别检测各组小鼠AML12细胞内法尼醇X受体(FXR)、小异二聚体伴侣(SHP)mRNA和FXR、SHP、Bcl-2相关X蛋白(Bax)蛋白的表达。结果与对照组相比,10-30 μmol/L NaAsO_(2)组小鼠AML细胞内MDA含量升高、但FXR和SHP mRNA及FXR蛋白相对表达量下降(P<0.05),2-33 pmol/L NaAsO_(2)组小鼠AML细胞内脂滴含量增加(P<0.05),20-30 μmol/L NaAsO_(2)组小鼠AML细胞内SHP蛋白相对表达量降低(P<0.05),25-30 μmol/L NaAsO_(2)组小鼠AML细胞内BAX蛋白相对表达量增高(P<0.05)。结论NaAsO_(2)可致小鼠肝细胞AML12损伤,其机制可能与FXR-SHP信号通路的失调有关。

摘要： 结直肠癌是世界上第三大恶性肿瘤和第二大恶性肿瘤相关死亡原因。除遗传因素外,环境因素也参与结直肠癌发病过程。高脂饮食已被证实是结直肠癌发病的危险因素,可诱导肠道内胆汁酸水平升高。近年来研究发现,胆汁酸不仅参与脂质消化、吸收、能量代谢和维持肠道稳态,还与肠道肿瘤形成密切相关。本文将从胆汁酸及其受体在结直肠癌发生发展中发挥的作用及其机制进行简要阐述。

摘要： 目的:通过观察高果糖喂养大鼠肾组织中法尼醇X受体(FXR)及小异源二聚体伴侣(SHP)的表达,探讨高果糖致肾损伤的机制.通过鹅去氧胆酸的干预,初步探讨其保护作用机制.方法:将48只健康雄性Wiastar大鼠分为正常对照组,高果糖组及高果糖加鹅去氧胆酸组,每组16只.正常组给予基础饲料,其余两组给予高果糖饮食,高果糖加鹅去氧胆酸组给予鹅去氧胆酸100mg/Kg灌胃.结果：与对照组比较，8周及16周高果糖组大鼠左肾重/体重、UA,TG,VLDL及24h尿微量白蛋白(UMA)明显升高(P<0.01);肾皮质TG含量明显增加;FXR在近曲小管表达显著下调;肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达明显减少(P<0.01);上述指标随时间延长加重(P<0.01)。鹅去氧胆酸干预后，上述指标明显好转(P<0.01)。结论：鹅去氧胆酸可上调高果糖喂养大鼠肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达，减轻肾损伤。

摘要： 目的:通过观察高果糖喂养大鼠肾组织中法尼醇X受体(FXR)及小异源二聚体伴侣(SHP)的表达,探讨高果糖致肾损伤的机制.通过鹅去氧胆酸的干预,初步探讨其保护作用机制.方法:将48只健康雄性Wiastar大鼠分为正常对照组,高果糖组及高果糖加鹅去氧胆酸组,每组16只.正常组给予基础饲料,其余两组给予高果糖饮食,高果糖加鹅去氧胆酸组给予鹅去氧胆酸100mg/Kg灌胃.结果：与对照组比较，8周及16周高果糖组大鼠左肾重/体重、UA,TG,VLDL及24h尿微量白蛋白(UMA)明显升高(P<0.01);肾皮质TG含量明显增加;FXR在近曲小管表达显著下调;肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达明显减少(P<0.01);上述指标随时间延长加重(P<0.01)。鹅去氧胆酸干预后，上述指标明显好转(P<0.01)。结论：鹅去氧胆酸可上调高果糖喂养大鼠肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达，减轻肾损伤。

摘要： 目的:通过观察高果糖喂养大鼠肾组织中法尼醇X受体(FXR)及小异源二聚体伴侣(SHP)的表达,探讨高果糖致肾损伤的机制.通过鹅去氧胆酸的干预,初步探讨其保护作用机制.方法:将48只健康雄性Wiastar大鼠分为正常对照组,高果糖组及高果糖加鹅去氧胆酸组,每组16只.正常组给予基础饲料,其余两组给予高果糖饮食,高果糖加鹅去氧胆酸组给予鹅去氧胆酸100mg/Kg灌胃.结果：与对照组比较，8周及16周高果糖组大鼠左肾重/体重、UA,TG,VLDL及24h尿微量白蛋白(UMA)明显升高(P<0.01);肾皮质TG含量明显增加;FXR在近曲小管表达显著下调;肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达明显减少(P<0.01);上述指标随时间延长加重(P<0.01)。鹅去氧胆酸干预后，上述指标明显好转(P<0.01)。结论：鹅去氧胆酸可上调高果糖喂养大鼠肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达，减轻肾损伤。

摘要： 目的:通过观察高果糖喂养大鼠肾组织中法尼醇X受体(FXR)及小异源二聚体伴侣(SHP)的表达,探讨高果糖致肾损伤的机制.通过鹅去氧胆酸的干预,初步探讨其保护作用机制.方法:将48只健康雄性Wiastar大鼠分为正常对照组,高果糖组及高果糖加鹅去氧胆酸组,每组16只.正常组给予基础饲料,其余两组给予高果糖饮食,高果糖加鹅去氧胆酸组给予鹅去氧胆酸100mg/Kg灌胃.结果：与对照组比较，8周及16周高果糖组大鼠左肾重/体重、UA,TG,VLDL及24h尿微量白蛋白(UMA)明显升高(P<0.01);肾皮质TG含量明显增加;FXR在近曲小管表达显著下调;肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达明显减少(P<0.01);上述指标随时间延长加重(P<0.01)。鹅去氧胆酸干预后，上述指标明显好转(P<0.01)。结论：鹅去氧胆酸可上调高果糖喂养大鼠肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达，减轻肾损伤。

摘要： 目的:通过观察高果糖喂养大鼠肾组织中法尼醇X受体(FXR)及小异源二聚体伴侣(SHP)的表达,探讨高果糖致肾损伤的机制.通过鹅去氧胆酸的干预,初步探讨其保护作用机制.方法:将48只健康雄性Wiastar大鼠分为正常对照组,高果糖组及高果糖加鹅去氧胆酸组,每组16只.正常组给予基础饲料,其余两组给予高果糖饮食,高果糖加鹅去氧胆酸组给予鹅去氧胆酸100mg/Kg灌胃.结果：与对照组比较，8周及16周高果糖组大鼠左肾重/体重、UA,TG,VLDL及24h尿微量白蛋白(UMA)明显升高(P<0.01);肾皮质TG含量明显增加;FXR在近曲小管表达显著下调;肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达明显减少(P<0.01);上述指标随时间延长加重(P<0.01)。鹅去氧胆酸干预后，上述指标明显好转(P<0.01)。结论：鹅去氧胆酸可上调高果糖喂养大鼠肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达，减轻肾损伤。

摘要： 目的:通过观察高果糖喂养大鼠肾组织中法尼醇X受体(FXR)及小异源二聚体伴侣(SHP)的表达,探讨高果糖致肾损伤的机制.通过鹅去氧胆酸的干预,初步探讨其保护作用机制.方法:将48只健康雄性Wiastar大鼠分为正常对照组,高果糖组及高果糖加鹅去氧胆酸组,每组16只.正常组给予基础饲料,其余两组给予高果糖饮食,高果糖加鹅去氧胆酸组给予鹅去氧胆酸100mg/Kg灌胃.结果：与对照组比较，8周及16周高果糖组大鼠左肾重/体重、UA,TG,VLDL及24h尿微量白蛋白(UMA)明显升高(P<0.01);肾皮质TG含量明显增加;FXR在近曲小管表达显著下调;肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达明显减少(P<0.01);上述指标随时间延长加重(P<0.01)。鹅去氧胆酸干预后，上述指标明显好转(P<0.01)。结论：鹅去氧胆酸可上调高果糖喂养大鼠肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达，减轻肾损伤。

摘要： 目的:通过观察高果糖喂养大鼠肾组织中法尼醇X受体(FXR)及小异源二聚体伴侣(SHP)的表达,探讨高果糖致肾损伤的机制.通过鹅去氧胆酸的干预,初步探讨其保护作用机制.方法:将48只健康雄性Wiastar大鼠分为正常对照组,高果糖组及高果糖加鹅去氧胆酸组,每组16只.正常组给予基础饲料,其余两组给予高果糖饮食,高果糖加鹅去氧胆酸组给予鹅去氧胆酸100mg/Kg灌胃.结果：与对照组比较，8周及16周高果糖组大鼠左肾重/体重、UA,TG,VLDL及24h尿微量白蛋白(UMA)明显升高(P<0.01);肾皮质TG含量明显增加;FXR在近曲小管表达显著下调;肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达明显减少(P<0.01);上述指标随时间延长加重(P<0.01)。鹅去氧胆酸干预后，上述指标明显好转(P<0.01)。结论：鹅去氧胆酸可上调高果糖喂养大鼠肾组织FXR及SHP的基因及蛋白表达，减轻肾损伤。

摘要： FXR最初于1995年被克隆并被命名为法尼醇X受体，FXR属于一个代谢的受体亚家族，FXR以单体形式或与黄醇类X受体(RXR，NR2B1)构成异二聚体的形式与DNA相结合，抑制或激活相关基因的表达，然后调节胆汁酸(BA)，脂类，葡萄糖的新陈代谢。本文概括了FXR的基本性质包括它的配体和靶基因，并着重讨论了FXR在肝再生和肝脏肿瘤形成中的作用。

摘要： FXR最初于1995年被克隆并被命名为法尼醇X受体，FXR属于一个代谢的受体亚家族，FXR以单体形式或与黄醇类X受体(RXR，NR2B1)构成异二聚体的形式与DNA相结合，抑制或激活相关基因的表达，然后调节胆汁酸(BA)，脂类，葡萄糖的新陈代谢。本文概括了FXR的基本性质包括它的配体和靶基因，并着重讨论了FXR在肝再生和肝脏肿瘤形成中的作用。

摘要： FXR最初于1995年被克隆并被命名为法尼醇X受体，FXR属于一个代谢的受体亚家族，FXR以单体形式或与黄醇类X受体(RXR，NR2B1)构成异二聚体的形式与DNA相结合，抑制或激活相关基因的表达，然后调节胆汁酸(BA)，脂类，葡萄糖的新陈代谢。本文概括了FXR的基本性质包括它的配体和靶基因，并着重讨论了FXR在肝再生和肝脏肿瘤形成中的作用。

摘要： 本发明涉及一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途。本发明还涉及一种法尼醇X受体激动剂联合κ阿片受体激动剂在制备治疗门静脉高压、胆汁淤积性肝病、原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻或非酒精性脂肪肝的药物中的用途。

摘要： 本发明公开的是法尼醇X受体的抑制剂，例如式(I)的抑制剂，其中R1，R2，R4，X，Y，Z，m，和n如本文中所限定，其可用于在需要其的哺乳动物中治疗或预防肥胖，2型糖尿病/胰岛素抗性和非酒精性脂肪肝病。还公开的是包含药用载体和至少一种本发明的化合物的组合物，抑制哺乳动物中法尼醇X受体的方法，和治疗或预防哺乳动物中的肥胖的方法。

摘要： 提供了可以充当类法尼醇X受体(FXR)的调节剂并且可以用于治疗与所述FXR相关的疾病和/或病症的化合物。还提供了包含这样的化合物的组合物以及用于制备本发明化合物的方法及其用途。

摘要： 本发明涉及一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途。本发明还涉及一种法尼醇X受体激动剂联合κ阿片受体激动剂在制备治疗门静脉高压、胆汁淤积性肝病、原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻或非酒精性脂肪肝的药物中的用途。

摘要： 本发明部分涉及多羟基化胆汁酸和法尼醇X受体激动剂的联合疗法。本发明还部分地提供了在制备用于治疗胆道疾病或胃肠道疾病的药物中包含法尼醇X受体激动剂和多羟基化胆汁酸的药物组合物。

摘要： 本公开提供了在需要其的受试者中通过将治疗有效量的包含至少一种从牛樟芝(樟芝)中获得的选择性法尼醇X受体(FXR)激动剂的提取物施用至受试者治疗疾病或紊乱的方法。所述疾病或紊乱包括肝疾病、肥胖症、糖尿病、腹泻、腹痛、高血压、皮肤瘙痒、肝癌、肝炎、胆汁性胆管炎、非酒精性脂肪肝炎、原发性硬化性胆管炎、炎症和纤维化。

摘要： 提供了化合物，其可以作为类法尼醇X受体(FXR)的调节剂并且可用于治疗与FXR相关的疾病和/或障碍。还提供了包括这样的化合物的组合物以及制备本发明的化合物的方法及其用途。

摘要： 本发明涉及一种作为法尼醇X受体激动剂的化合物的制备方法，具体地，本发明提供一种式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：化合物6与化合物7发生取代反应得到化合物8；化合物8水解得到式I化合物。

摘要： 公开了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q是具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂环基或5元杂芳基，其被0至4个R1取代；并且A、X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、R1、R2、R3a、R3b、a、b和d是本文中定义的。还公开了使用这些化合物调节类法尼醇X受体(FXR)的活性的方法；包含这些化合物的药物组合物；以及通过使用所述化合物和药物组合物治疗与FXR失调相关的疾病、障碍或病症，诸如病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症、和炎性障碍的方法。

摘要： 公开了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中Q是C2‑6烯基或C2‑6炔基，各自被零至2个R1取代；并且其他变量是如本文所定义的。这些化合物调节类法尼醇X受体(FXR)的活性，例如作为激动剂。还公开了包含这些化合物的药物组合物和通过使用所述化合物和药物组合物治疗与FXR调节异常相关的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症例诸如病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症和炎性障碍。