奥希替尼

摘要： 肺癌是我国发病率、死亡率最高的肿瘤[1],其中大约80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[2]。随着药物治疗的不断发展,2021版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南将靶向治疗药物奥希替尼纳入表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变的晚期NSCLC患者的一线治疗中[3]。

摘要： 目的基于转录组学探讨NSCLC细胞奥希替尼(osimertinib,Osi)获得性耐药的关键基因,并分析其在耐药细胞中的意义。方法体外培养人肺癌H1975细胞和Osi耐药H1975/OR细胞,CCK-8法检测Osi和铁死亡诱导剂对两种细胞存活率的影响;转录组学检测两种细胞的基因表达差异情况;Western blot检测人肺成纤维细胞HLF-1与两种肺癌细胞的铁死亡相关蛋白表达水平差异。结果不同浓度的Osi可抑制H1975细胞和H1975/OR细胞的增殖,且H1975细胞更敏感。通过转录组学分析,两种细胞在基因表达水平存在着较大差异,其中铁死亡通路差异较为显著。Western blot结果验证HLF-1、H1975和H1975/OR细胞在铁死亡相关蛋白的表达水平上存在着不同程度的差异。铁死亡诱导剂RSL3和Erastin处理后,耐药H1975/OR细胞对其更敏感,而H1975细胞无显著性差异。结论肺癌细胞H1975和Osi耐药细胞H1975/OR的基因表达水平存在较多差异,其中铁死亡通路对Osi的获得性耐药有着较为重要的作用。

摘要： 目的探讨奥希替尼靶向药联合培美曲塞、顺铂方案化疗对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者无进展生存期及总生存期的影响。方法选取收治的82例晚期NSCLC患者作为研究对象,采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组,每组各41例。对照组予以培美曲塞联合顺铂化疗,观察组在对照组基础上联合奥希替尼化疗。比较两组临床疗效、毒副反应,治疗前、治疗后评估两组患者血清肿瘤标志物[糖类抗原50(CA50)、癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)]、免疫功能,随访观察患者预后状况。结果观察组治疗总有效率更高(P0.05)。结论奥希替尼靶向药联合培美曲塞、顺铂方案化疗对延长晚期NSCLC患者生存期具有积极作用,有临床应用价值。

摘要： 1例EGFR 21外显子L858R错义突变的Ⅳ期肺腺癌患者服用埃克替尼16个月后疾病进展,基因检测结果为T790M突变。改用第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)奥希替尼治疗4个月后出现行为异常,6个月后返院复查脑部MRI示脑转移瘤较前减少并缩小,但出现脑白质疏松,后于外院就诊期间发生癫痫,经分析考虑为奥希替尼所致神经毒性。本文首次报道了奥希替尼的罕见神经毒副反应,旨在提醒临床使用奥希替尼须警惕神经毒性。

摘要： 目的探讨奥希替尼、培美曲塞、贝伐单抗三联化疗对表皮生长因子受体(EGFR)突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及安全性。方法对2016年7月至2018年12月威海市中心医院收治并确诊的106例EGFR突变型NSCLC患者临床资料进行回顾性分析,根据资料中患者的治疗方法不同纳入对照组和观察组,各53例。对照组男31例、女22例,年龄(60.37±3.54)岁,给予培美曲塞和贝伐单抗治疗。观察组男26例、女27例,年龄(60.82±3.57)岁,给予奥希替尼、培美曲塞、贝伐单抗联合治疗。比较两组患者化疗疗效、血清肿瘤标志物、不良反应以及预后生存情况。计量资料采用独立样本t检验及配对t检验,计数资料采用χ^(2)检验。结果治疗后,观察组治疗总有效率和疾病控制率分别为81.13%(43/53)、92.45%(49/53),均明显高于对照组60.38%(32/53)、77.36%(41/53),差异均有统计学意义(χ^(2)=5.517、4.711,P=0.019、0.030)。治疗前,两组患者癌抗原125(CA125)、角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,观察组CA125、CYFRA21-1、CEA水平分别为(38.69±4.69)U/ml、(2.51±0.52)μg/L、(17.69±3.19)μg/L,均低于对照组(54.23±5.36)U/ml、(4.91±0.73)μg/L、(26.73±5.34)μg/L,差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组患者的不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ^(2)=1.485,P=0.223)。对照组患者的3年生存率为52.83%(28/53),明显低于观察组73.58%(39/53),差异有统计学意义(χ^(2)=5.972,P=0.015)。结论奥希替尼、培美曲塞、贝伐单抗三联化疗对EGFR突变型NSCLC患者的治疗效果好,且不会增加不良反应,同时能够改善患者预后。

摘要： 目的探讨贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗表皮生长因子受体-T790M(EGFR-T790M)突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床效果。方法选取2018年10月至2020年10月许昌中医院收治的64例EGFR-T790M突变的晚期NSCLC患者作为研究对象。应用随机数表法将患者分为对照组(32例)和观察组(32例)。对照组应用奥希替尼治疗,观察组应用贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗。两组患者均接受治疗3个月。比较两组客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病进展率、无进展生存期、病死率、总生存期以及不良反应。比较两组治疗前后人细胞角蛋白21-1片段(Cyfra21-1)、糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、CD4^(+)、CD3^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)。结果与对照组比较,观察组ORR、DCR较高,进展率、病死率较低,无进展生存期与总生存期较长(P0.05)。结论应用贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗EGFR-T790M突变的晚期NSCLC患者,能够提升治疗效果,延长生存期,降低体内肿瘤标志物表达水平,提升免疫功能。

摘要： 目的:探究复方苦参注射液联合奥希替尼治疗T790M突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及安全性。方法:纳入确诊的T790M突变型NSCLC患者80例,将采用奥希替尼治疗的患者纳入对照组(38例),采用复方苦参注射液联合奥希替尼治疗的患者纳入观察组(42例)。通过疾病控制率(DCR)和客观缓解率(ORR)评价药物治疗的近期疗效,通过首次无进展生存时间(PFS-1)评价药物治疗的远期疗效,检测两组患者治疗过程中CD4^(+)及CD8^(+)数值,同时评价患者治疗期间的毒副反应情况。结果:观察组DCR及ORR与对照组相比差异具有统计学意义(P0.05),同时治疗期间观察组CD4^(+)/CD8^(+)比值与对照组相比显著升高,差异有统计学意义(P<0.05)。此外化疗期间观察组患者毒副反应发生率及毒副反应分级与对照组相比显著降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:复方苦参注射液联合奥希替尼治疗T790M突变型NSCLC可提高近期疗效,提高免疫功能,减轻毒副反应。

摘要： 目的评价奥希替尼一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性、安全性及经济性。方法采用计算机检索The Cochrane Library,CRD Web,PubMed,Embase数据库,以及中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、中国生物医药(SinoMed)数据库,收集相关文献,检索时限为自建库起至2020年12月。由2名评价员根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料,采用快速卫生技术评估(HTA)清单评估纳入HTA报告的质量,采用系统评价方法学质量评价工具评估纳入系统评价/Meta分析的质量,采用卫生经济学研究质量评价量表评估纳入药物经济学研究的质量,并综合分析。结果共纳入7篇系统评价/网络Meta分析和9篇药物经济学评价。有效性方面,与其他EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)、化学治疗、靶向药物或联合治疗方案比较,奥希替尼获得最佳无进展生存期(PFS)的概率最大,累积排序概率曲线下面积(SUCRA)为0.89;与第1代和第2代EGFR-TKIs单药治疗比较,奥希替尼获得最佳中位总生存期(OS)的概率为25%,仅次于达克替尼的50%,但对于EGFR外显子19缺失及非亚裔患者,奥希替尼的OS均优于达克替尼[HR=1.25,95%CI(0.82,1.91);HR=1.40,95%CI(0.78,2.50)];与其他EGFR-TKIs单药治疗比较,奥西替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC伴脑转移患者获得最佳PFS和OS的概率均最大;所有治疗方案中奥希替尼获得最佳PFS和OS的概率分别为37%和29%,仅次于吉非替尼+培美曲塞+卡铂的57%和47%。安全性方面,EGFR-TKIs单药治疗引起的相关毒性较小,其中奥希替尼毒性最小的概率最大,SUCRA为0.96。药物经济学方面,在NSCLC总人群及脑转移亚组人群中,与第1代EGFR-TKIs比较,奥希替尼的增量成本-效果比(ICER)分别为340645.44元/质量调整寿命年(QALY)和246175.55元/QALY,均高于中国意愿支付阈值的198018.00元/QALY,不具有成本-效果优势。结论奥希替尼在EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗中具有良好的有效性与安全性,但与第1代EGFR-TKIs相比,不具有成本-效果优势。

摘要： 目的探究奥希替尼治疗表皮生长因子(EGFR)突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效、不良反应及对患者外周血循环肿瘤细胞(CTC)、血管内皮生长因子(VEGF)、糖类抗原125(CA125)表达的影响。方法以83例EGFR突变阳性NSCLC患者为研究对象,根据化疗方法不同将其分为观察组(奥希替尼治疗,41例)和对照组(铂类制剂化疗,42例),均于治疗后随访1年。比较2组临床疗效及预后;观察2组治疗前后外周血CTC、VEGF、CA125表达情况;统计2组患者化疗期间毒副作用发生情况。结果观察组疾病控制率高于对照组(P<0.05)。治疗后,观察组外周血CTC值及VEGF、CA125水平低于对照组,FEV1、FEV1/FVC值大于对照组(P<0.05)。治疗后观察组生理状况、功能状况及附加关注情况评分高于对照组(P<0.05)。观察组治疗后1年生存率高于对照组,治疗期间血小板减少症发生率低于对照组(P<0.05)。结论奥希替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC的疗效较好,可减少外周血CTC,抑制VEGF、CA125表达,并能降低毒副作用,改善生活质量。

摘要： 1文献来源Wu YL,Tsuboi M,He J,et al.Osimertinib in resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2020,383(18):1711-1723.Wu YL,John T,Grohe C,et al.Postoperative chemotherapy use and outcomes from ADAURA:Osimertinib as adjuvant therapy for resected EGFR-mutated NSCLC[J].J Thorac Oncol,2021,S1556-0864(21)03285-8.Online ahead of print.2证据水平1b。

摘要： 本发明公开抑制IGF1R/vimentin/EMT过程在制备抗肿瘤药物组合中的作用。抑制IGF1R/vimentin/EMT的药物组合中，有一个药物能与IGF1R结合并抑制其活性，与另一药物联用后能协同抑制vimentin的活性，从而抑制EMT，起到协同增效抗肿瘤的作用。Vimentin是IGF1R抑制EMT的关键中间调控点。靶向IGF1R的药物选择联用药物时，vimentin减少诱导的EMT抑制可做为筛选联用药物的新效应靶途径。

摘要： 本发明提供了一种奥希替尼AZD9291的合成方法，中间体(III)采用CoCl2/SoCl2催化合成，中间体(VIII)采用CoSO4.7H2O催化还原合成，中间体(X)的制备采用碳酸钠为傅酸剂，采用中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中成盐制备AZD9291。本发明的合成方法的收率较高，反应条件温和，后处理简单，适合工业化生产。

摘要： 本发明公开了一种甲磺酸奥希替尼的制备方法。本发明以4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺与3‑(2‑氯‑4‑嘧啶基)‑1‑甲基‑1H‑吲哚经缩合反应，再与N，N‑二甲基乙二胺发生亲核取代反应，通过Eschweiler‑Clarke胺还原烷基化得到高纯度的式(6)化合物，再以水为溶剂，醋酸等做助溶剂，经催化氢化，与丙烯酰氯发生酰胺化反应得到高纯度的奥希替尼，与甲磺酸成盐得到甲磺酸奥希替尼，相比专利CN103702990B，其操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、产品质量好，更适合于工业化生产。

摘要： 本发明属于医药制备领域，特别涉及甲磺酸奥希替尼在制备治疗真菌感染药物中的应用。甲磺酸奥希替尼对于真菌感染有治疗效果，尤其是与氟康唑联合使用时，对抗真菌感染不仅仅抑菌效果良好而且达到了杀菌的效果，此外还具有广谱的抗菌效果，对于临床上氟康唑的白色念珠菌耐药株、新型隐球菌和酿酒酵母具有良好的杀灭效果。本发明通过实验验证了甲磺酸奥希替尼的杀菌机制与破坏细胞囊泡内pH稳态相关。因此本发明从大规模筛选到机制验证的角度为开发pH稳态作为抗真菌感染药物提供了新的证据和思路。本发明发现了基因PDR5和VMA1是甲磺酸奥希替尼抗真菌感染作用的药物靶点，为真菌感染的治疗及治疗药物的研究开发提供了新的发展方向和作用机理。

摘要： 本发明公开了一种奥希替尼耐药细胞株NCI‑H1975/AR及其应用。所述耐药细胞株为非小细胞肺癌对AZD9291耐药细胞株，即人肺腺癌细胞NCI‑H1975/AR，已于2019年6月14日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏号为CCTCC NO：C201982。该耐药株耐药倍数在10倍以上，可在作用浓度为100nmol AZD9291的培养体系中稳定生长、传代，对AZD9291的耐药倍数(RI)为17.7倍，为研究非小细胞肺癌对靶向药耐药机制、寻找克服非小细胞肺癌耐药的有效治疗方法及指导临床用药提供了耐药细胞模型，具有重要的作用和良好的应用前景。

摘要： 本发明属于物质纯度分析技术领域，公开了一种奥希替尼中间体纯度的检测方法。奥希替尼中间体为N1‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑5‑甲氧基‑N1‑甲基‑N4‑[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑嘧啶基]‑1,2,4‑苯三胺，该检测方法采用高效液相色谱仪进行检测，色谱条件如下：采用流动相梯度洗脱；流动相包括流动相A和流动相B；流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈。该检测方法采用流动相为乙腈和磷酸盐缓冲液进行梯度洗脱，能够改善分离效果，使其与已知杂质、未知杂质均能实现有效分离，分离度大于1.5；该检测方法快速准确测定，具有很高的灵敏度、良好的重复性以及高的精密度。

摘要： 本发明提供了具有优异理化性质的奥希替尼‑对苯二甲酸晶体A和奥希替尼‑对苯二甲酸晶体B。所述的晶体A使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.72±0.2°，6.10±0.2°，10.23±0.2°，12.24±0.2°，21.80±0.2°，23.00±0.2°，26.22±0.2°有特征峰；所述的晶体B使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.59±0.2°，6.32±0.2°，10.54±0.2°，11.14±0.2°，16.68±0.2°，18.67±0.2°，25.07±0.2°有特征峰。本发明所述晶体可以有效的改善奥希替尼溶解度低、高引湿性和易潮解的弊端；并且所述的晶体制备方法简单、操作方便。

摘要： 本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体提供了奥希替尼共晶体及其制备方法和应用。本发明药用共晶体为奥希替尼‑苹果酸共晶体、奥希替尼‑丙二酸共晶体、奥希替尼‑香草酸共晶体或奥希替尼‑山梨酸共晶体。本发明药用共晶体的制备方法操作简便，制备的晶体纯度高，与现有奥希替尼晶型相比具有更好的溶解性和更低的吸湿性，更适合用于药物开发。

摘要： 本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体提供了奥希替尼药用盐及其制备方法和应用；本发明公开的药用盐为奥希替尼与羟基苯甲酸或二羟基苯甲酸形成的药用盐，所述羟基苯甲酸为3‑羟基苯甲酸或4‑羟基苯甲酸；二羟基苯甲酸为1,2‑二羟基苯甲酸、1,3‑二羟基苯甲酸、2,6‑二羟基苯甲酸、2,3‑二羟基苯甲酸或3,5‑二羟基苯甲酸；与现有奥希替尼晶型相比，本发明药用盐具有更低的引湿性和更高的溶解度，更适合用于药物开发。

摘要： 本发明提供了用于制备奥希替尼或其盐，特别是奥希替尼甲磺酸盐的改进工艺和方法。本发明提供的改进的方法消除了分离不稳定的式(III)苯胺中间体的必要性，并能够直接偶联形成式(II)的酰胺产物：本发明适合大规模生产，避免了不稳定中间体的分离，从而提供了高收率和高纯度的奥希替尼或其甲磺酸盐。