摘要：近几年时辰生物学和时辰药理学的发展,发现人的多种生理指标和某些疾病显示出节律性的特点,哮喘患者的呼吸困难发作呈白天-夜晚变化,凌晨为哮喘的高发期,因而支气管解痉药理想的给药模式应为凌晨12点给药并维持到清晨8点.本研究选择具药理作用强而副作用小的左旋沙丁胺醇为研究对象和模型药物,根据胃肠蠕动规律和不同部位的pH值,使制剂中主药在服用后时滞4~5小时,脉冲释放一个治疗剂量,并持续缓释约6小时.制剂由具良好可压性的速释和缓释微球组成,压片后包时滞肠溶衣,该微粒型控释系统可减少胃肠道因素对药物释放吸收的影响,减小个体差异.通过考察静态吸附法和动态吸附法对树脂上药率的影响,确定了选用动态吸附法将沙丁胺醇吸附在离子交换树脂上形成药物树脂复合物.采用球形结聚技术将药物-树脂复合物分散在高分子材料基质中,形成基质型微小球状实体的固体骨架物,通过考察微球骨架材料的种类及用量,附加剂的种类和用量对微球释放行为的影响,制备符合不同释放要求的缓释微球;同时对缓释微球的释放机理进行探讨.采用薄膜包衣法,选用低渗型和pH依赖型的丙烯酸树脂为复合包衣材料,制备了脉冲控释片.考察了影响树脂吸附量的因素;影响微球释放的因素;包衣液组成及包衣厚度与药物脉冲释放时滞的关系.以高效液相色谱法测定了沙丁胺醇脉冲控释片和普通片在家兔和beagle犬体内的血药浓度,进行脉冲控释片的体内药代动力学和生物利用度研究.试验结果表明:脉冲控释片体外延迟释放时间T<,10>为3.2小时,间T<,rm-10>可维持释药6小时,累积释药达95﹪以上.其体内的不超过30分钟,有爆破式释药的效果,并延迟释放时间T<,lag>约为3.6小脉冲释放时时,达峰时间T<,max>约为6.5小时,半衰期T<,1/2β>约为6小时,体内消除分数k<,e>为0.12,均与参比制剂(普通片)有显著性差异(P<0.01).脉冲控释片在家兔体内的相对生物利用度为93.39﹪,在beagle犬体内的相对生物利用度为96.74﹪.对体外溶出度和体内吸收百分数进行拟合,表明本脉冲制剂的体内外相关系数均大于临界值γ<,0.05>,说明体内外相关性良好,具有脉冲控释特性.
