Tim-3

摘要： 目的:建立多参数流式检测胸腺细胞选择相关高迁移率族蛋白(TOX)在PD-1、Tim-3和CD244耗竭性T细胞中的免疫表型法,以及其在1例罕见CD4-CD56^(+)表型的血液恶性肿瘤母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)患者中的应用分析。方法:收集1例BPDCN患者骨髓(BM)和外周血(PB),2例非肿瘤手术患者和1例健康者BM以及11例健康者(HI)PB分别作为BM和PB对照组,利用多色流式单抗CD45、CD3、CD4、CD8、CD25、FoxP3、TOX、PD-1、Tim-3、CD244及相应同型对照进行流式细胞检测。结果:流式检测结果提示,BPDCN患者BM和PB中TOX^(+)CD3^(+)、TOX^(+)CD4^(+)和TOX^(+)CD8^(+)T细胞比例均比对照组升高;BPDCN患者BM和PB中TOX^(+)PD-1^(+)CD8^(+)、TOX^(+)Tim-3^(+)CD8^(+)和TOX^(+)CD244^(+)CD8^(+)耗竭性T细胞中的分布比例也显著高于对照组。此外,在BPDCN患者BM和PB的CD4^(+)CD25^(+)FoxP3^(+)Treg细胞中TOX^(+)细胞分布比例高于对照组;同时TOX^(+)细胞在PD-1^(+)CD4^(+)CD25^(+)FoxP3^(+)Treg、Tim-3^(+)CD4^(+)CD25^(+)FoxP3^(+)Treg和CD244^(+)CD4^(+)CD25^(+)FoxP3^(+)Treg耗竭性T细胞中的分布比例也明显高于对照组。结论:成功建立多参数流式细胞术检测PD-1、Tim-3和CD244耗竭性T细胞亚群中TOX免疫表型法,TOX可能是BPDCN患者T细胞免疫调节的重要转录因子。

摘要： 目的探讨经典型骨肉瘤(conventional osteosarcoma,COS)中TIM-3蛋白表达及临床意义。方法采用免疫组化EnVision法检测50例COS中TIM-3蛋白表达,分析TIM-3表达与临床病理特征的关系及与预后的相关性。结果TIM-3主要表达于淋巴细胞及组织细胞胞膜。50例COS中TIM-3高表达13例(26%),低表达37例(74%)。TIM-3高表达患者肿瘤体积更大(P=0.024)、术后复发率更高(P=0.042)。TIM-3表达与患者生存期无关。结论COS中TIM-3蛋白存在不同程度的表达,其表达强度与肿瘤体积及复发率呈正相关,与总生存期和无瘤生存期无明显相关性。

摘要： 目的探讨PD-1/PD-L1、TIM-3表达与食管癌临床病理特征及预后的关系。方法收集2008年1月1日至2012年12月31日该院收治的行根治性手术治疗的104例食管癌患者术后病理标本,采用免疫组织化学法检测PD-1、PD-L1、TIM-3表达,对比癌组织、癌旁组织相关蛋白表达情况,分析其与临床病理特征的关系,并采用Kaplan-Meier与Cox回归模型分析相关因素与无进展生存期(PFS)的关系。结果与癌旁组织比较,癌组织PD-1、PD-L1、TIM-3阳性表达例数均明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。PD-1、PD-L1、TIM-3表达与性别、年龄、族别、吸烟史、饮酒史无关,病理TNM分期越高癌组织三者表达水平越高,且PD-1表达水平可能与病变部位有关,肿瘤浸润程度越深、伴淋巴结转移者PD-L1、TIM-3表达水平越高,TIM-3可能与肿瘤分化程度有关。随访至2014年12月31日,PD-1、TIM-3对患者中位PFS有影响,PD-L1对患者中位PFS无影响,PD-1、TIM-3高表达可能是患者不良预后的独立影响因素。结论癌组织PD-1、TIM-3表达可能影响患者预后。

摘要： 目的探讨慢性HBV感染者和肝细胞癌患者细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)和T细胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3(T cell immunoglobulin and mucin domain-3,TIM-3)的基因多态性分布,以及二者的联合作用。方法通过病例对照研究方法,提取439例慢性HBV感染者(无症状携带者48例,慢性肝炎154例,肝硬化134例和肝癌103例)和220例健康对照者的基因组DNA,限制性片段长度多态性聚合酶链反应(PCR-RFLP)技术检测所有患者DNA的CTLA-4+49 A/G和TIM-3-1516 G/T基因型分布频率,采用χ^(2)检验分析基因型频率、等位基因频率在HBV感染组与对照组的分布情况以及在肝癌组与非肝癌组的分布情况。结果HBV感染组的CTLA-4+49含A基因型(GA+AA)频率高于对照组(P<0.001,OR=1.924)。HBV感染组的TIM-3-1516含T基因型(GT+TT)频率高于对照组(P=0.002,OR=2.263)。CTLA-4+49 GG/TIM-3-1516 GG基因型组合在HBV感染组中的分布频率低于对照组(P<0.001,OR=0.242)。非肝癌组(无症状携带者、慢性肝炎和肝硬化患者)的CTLA-4+49 GA和AA基因型频率高于肝癌组(分别为P<0.001,OR=2.433和P=0.003,OR=2.798)。非肝癌组的TIM-3-1516 GG基因型频率高于肝癌组(P=0.042,OR=1.725)。CTLA-4+49 GA/TIM-3-1516 GG和CTLA-4+49 AA/TIM-3-1516 GG基因型组合在非肝癌组的分布频率高于肝癌组(分别为P=0.001,OR=3.728和P=0.003,OR=4.032)。结论CTLA-4+49含A基因型和TIM-3-1516含T基因型可能是慢性HBV感染的危险因素,基因型组合增加了慢性HBV感染的发病风险。CTLA-4+49 GG基因型和TIM-3-1516 GT+TT基因型可能与HCC发生相关,基因型组合也增加了HCC发生的风险。CTLA-4和TIM-3基因多态性可能各自并联合地增加慢性HBV感染和肝细胞癌的风险。

摘要： 放射治疗已被证明具有诱导免疫原性细胞死亡(immunogenetic cell death, ICD)和促进全身免疫应答的作用,因此放射治疗与免疫治疗的结合成为近年来的研究热点。T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域3 (TIM-3)是一种免疫检查点分子,可以影响肿瘤微环境(TME),在肿瘤进展和调控中发挥重要作用。有证据表明,靶向TIM-3是当前免疫治疗中一种很有前途的治疗方法,特别是与其他免疫检查点阻断剂的新组合。放疗与抗TIM-3或双重免疫治疗是否能取得更好的效果,仍需进一步探讨。本文综述肿瘤放射治疗与TIM-3的关系,为放射治疗与免疫治疗的结合提供新的思路。

摘要： 目的:探讨干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-4(IL-4)及可溶性T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim-3)与布鲁菌病病情、治疗效果的相关性。方法:选取2017年4月—2020年4月本院收治的布鲁菌病患者87例,并将其归为研究组。另选取同期于我院体检的健康志愿者75例设为对照组。对比研究组和对照组IFN-γ、IL-4及Tim-3表达水平及急性和慢性布鲁菌患者IFN-γ、IL-4、Tim-3表达水平;根据治疗效果将布鲁菌病患者分为有效组和无效组,对比两组IFN-γ、IL-4及Tim-3表达水平;采用多元Logistic回归分析影响布鲁菌病患者治疗效果的危险因素。结果:(1)研究组IFN-γ水平低于对照组,IL-4及Tim-3水平高于对照组(P<0.05);(2)急性组IFN-γ水平低于慢性组,IL-4及Tim-3水平高于慢性组(P<0.05);(3)87例布鲁菌病患者中,治疗有效67例(77.01%),治疗无效20例(22.99%);有效组IFN-γ水平高于无效组,IL-4及Tim-3水平低于无效组(P<0.05);(4)经Logistic回归模型分析显示,IFN-γ(异常降低)、IL-4(异常升高)、Tim-3(异常升高)是影响布鲁菌病患者治疗效果的独立危险因素(P<0.05)。结论:布鲁菌病患者IFN-γ呈低表达,IL-4及Tim-3呈高表达,其可能参与了布鲁菌病病情发生、发展的过程,检测上述因子水平有助于评估治疗效果。

摘要： 目的:分析TIM-3 rs4704853、rs1036199和rs10515746基因多态性是否与肝细胞癌(HCC)易感性存在关联。方法:纳入HCC患者342例,健康对照组350例。采用血液基因组提取试剂盒(离心柱法)提取全基因组DNA。SNP分型采用多重扩增及高通量测序技术,采用多元Logistic回归方法分析TIM-3基因多态性与HCC易感性的关联性;采用多个独立样本秩和检验分析TIM-3基因多态性与HCC临床指标的关联。结果:TIM-3基因rs4704853、rs1036199和rs10515746存在完全连锁不平衡,以上3个SNP位点杂合子(OR=6.378,95%CI=1.414~28.776,P=0.016)或突变等位基因(OR=6.270,95%CI=1.396~28.165,P=0.017)患肝癌风险增加,且杂合子组血清TBA(总胆汁酸)水平明显高于野生纯合子组(P<0.05)。结论:TIM-3 rs4704853、rs1036199和rs10515746基因多态性可能与HCC的发生和TBA水平具有关联性。

摘要： 随着免疫检查点分子的发现以及相关研究的不断发展,免疫检查点阻断治疗成为肿瘤免疫治疗的重点研究之一。免疫检查点T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(TIM-3)是属于TIM家族的跨膜蛋白,表达于多种免疫细胞和非免疫细胞,是免疫负调控的重要分子之一。TIM-3不仅能降低炎症反应、介导器官移植免疫耐受、抑制自身免疫性疾病,还可引起肿瘤发生免疫逃逸。其可通过与配体相互作用激活免疫负调控通路,抑制免疫细胞活化以至于下调了免疫系统对肿瘤的杀伤作用。通过阻断TIM-3与配体的结合可恢复免疫细胞抗肿瘤免疫活性,减小肿瘤灶大小,提高肿瘤清除率。本文简要综述了近年来TIM-3在肿瘤免疫以及肿瘤免疫治疗的相关研究。

摘要： 目的:检测系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血T淋巴细胞上PD-1和Tim-3表达水平,探讨其在SLE中的作用。方法:采用流式细胞术检测41例SLE患者、33例健康对照者(HC)外周血T淋巴细胞上PD-1和Tim-3的表达情况。分析SLE患者外周血T淋巴细胞上PD-1和Tim-3的共表达与实验室检查、临床表现、治疗的关系。结果:(1)SLE患者组PD-1~+T淋巴细胞百分比、Tim-3~+T淋巴细胞百分比和T淋巴细胞PD-1表达的平均荧光强度(MFI)均显著高于HC组,差异具有统计学意义;(2)SLE患者组PD-1~+Tim-3~-、PD-1~+Tim-3~+、PD-1~-Tim-3~+T淋巴细胞百分比和PD-1~+Tim-3~-T淋巴细胞PD-1表达的MFI显著高于HC组,差异具有统计学意义;(3)anti-nucleosome、anti-Ro52阳性的SLE患者PD-1~+Tim-3~-T淋巴细胞PD-1表达MFI明显高于阴性者,差异具有统计学意义;(4)PD-1~+Tim-3~+T淋巴细胞百分比与L呈负相关;PD-1~+Tim-3~-T淋巴细胞PD-1表达MFI与WBC、RBC、HGB、HCT、L、N、C3、C4呈负相关,与PLR、RDW呈正相关;(5)低红细胞血症组、贫血组SLE患者PD-1~+Tim-3~-T淋巴细胞PD-1表达MFI明显高于阴性者,差异有统计学意义;(6)治疗后SLE患者PD-1~+Tim-3~-T淋巴细胞PD-1表达MFI明显低于治疗前,差异具有统计学意义。结论:SLE患者PD-1~+Tim-3~-T淋巴细胞百分比和PD-1表达MFI明显升高,且与自身抗体的产生、疾病的严重程度和治疗密切相关。

摘要： 旨在系统分析伯氏疟原虫感染引起宿主T细胞、NK细胞、Tim-3表达及细胞因子的变化。选取64只雌性C57BL/6小鼠随机分为8组,每组8只,分别于感染后0、4、7、9、11、13、16和19 d获取小鼠脾及外周血免疫细胞,利用流式细胞术检测小鼠主要免疫细胞亚群及免疫检查点分子Tim-3表达水平的变化;同时检测血清中细胞因子的变化。结果表明,感染疟原虫后,小鼠脾CD3^(+)CD4^(+) T细胞、CD3^(+)CD8^(+) T细胞及NK细胞的比例均逐渐降低(P<0.01),且伴随着3种细胞Tim-3表达量的升高(P<0.01)。小鼠外周血CD3^(+)CD4^(+) T细胞的比例呈先降低后升高趋势,CD3^(+)CD8^(+) T细胞的比例呈先升高后降低趋势(P<0.05);小鼠外周血CD3^(-)NK1.1^(+)细胞的比例呈先降低后升高趋势,但感染末期,其比例仍低于未感染组(P<0.05)。Tim-3分子在外周血CD3^(+)CD4^(+) T细胞、CD3^(+)CD8^(+) T细胞及CD3^(-)NK1.1^(+)细胞的表达均显著升高(P<0.05)。感染疟原虫后,小鼠血清中促炎细胞因子IL-2的分泌量均显著高于未感染组(P<0.05);促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α和IL-6在血清中分泌均呈先升高后降低趋势(P<0.05);具有免疫抑制作用的细胞因子IL-10呈逐渐升高趋势,且感染后期急剧升高(P<0.001)。以上结果表明,感染疟原虫后,小鼠的特异性免疫反应发挥了一定的杀伤作用,但由于Tim-3免疫检查点分子及一些发挥免疫抑制作用的细胞因子(IL-10)的过度表达,有利于疟原虫逃避宿主的免疫捕杀作用。该研究提示了从宿主免疫抑制角度研究疟原虫感染的重要性。

摘要： 本发明涉及在主体中调控免疫应答的方法，如通过对主体施用调控tim-1、tim-2、或tim-4活性，或调控tim-1和tim-4间，或tim-2和tim-2配基间物理交互作用的药物。免疫应答包括，但不局限于，自身免疫失调，移植耐收，及Th1和Th2-介导的应答和失调。本发明还涉及新的鉴定调节tim-1和tim-4间物理交互作用的药物的方法。此外，本发明涉及新的可溶性tim-4多肽和其编码核酸。

摘要： 本发明基于CRISPR系统，提供了一种特异性靶向人‑TIM3基因的sgRNAs和特异性敲除人类细胞中TIM‑3基因的方法。利用本发明提供的sgRNA能够精确有效的靶向人TIM‑3基因并实现基因的精准敲除，具有效率高、周期短、成本低的优异特性。所述方法能够用于制备TIM‑3免疫检查点敲除的人类T细胞，进而将其用于肿瘤免疫治疗。

摘要： 本发明公开了一种能阻断Tim‑3信号通路的人Tim‑3‑Ig融合蛋白，所述的融合蛋白包括Tim‑3蛋白、人免疫球蛋白Ig片段及二者的连接序列。本发明通过人工合成方法获得人的Tim‑3‑Ig基因，构建了含Tim‑3‑Ig基因的表达载体，并对得到的融合蛋白进行了表达验证实验、结合活性实验、不同细胞系内的阻断活性实验及小鼠体内实验。本发明制备的人Tim‑3‑Ig融合蛋白可用于治疗由Tim‑3高表达所导致的免疫疾病。

摘要： 本发明涉及在主体中调控免疫应答的方法，如通过对主体施用调控TIM-1、TIM-2、或TIM-4活性，或调控TIM-1和TIM-4间，或TIM-2和TIM-2配基间物理交互作用的药物。免疫应答包括，但不局限于，自身免疫失调，移植耐收，及Th1和Th2-介导的应答和失调。本发明还涉及新的鉴定调节TIM-1和TIM-4间物理交互作用的药物的方法。此外，本发明涉及新的可溶性TIM-4多肽和其编码核酸。

摘要： 本发明涉及在主体中调控免疫应答的方法，如通过对主体施用调控tim－1、tim－2、或tim－4活性，或调控tim－1和tim－4间，或tim－2和tim－2配基间物理交互作用的药物。免疫应答包括，但不局限于，自身免疫失调，移植耐收，及Th1和Th2－介导的应答和失调。本发明还涉及新的鉴定调节tim－1和tim－4间物理交互作用的药物的方法。此外，本发明涉及新的可溶性tim－4多肽和其编码核酸。

摘要： 本发明涉及新的靶向的异源二聚体Fc融合蛋白，其包含IL‑15/IL‑15RαFc‑融合蛋白和TIM‑3抗体片段‑Fc融合蛋白。

摘要： 本发明基于CRISPR系统，提供了一种特异性靶向人‑TIM3基因的sgRNAs和特异性敲除人类细胞中TIM‑3基因的方法。利用本发明提供的sgRNA能够精确有效的靶向人TIM‑3基因并实现基因的精准敲除，具有效率高、周期短、成本低的优异特性。所述方法能够用于制备TIM‑3免疫检查点敲除的人类T细胞，进而将其用于肿瘤免疫治疗。

摘要： 本发明公开了一种能阻断Tim-3信号通路的人Tim-3-Ig融合蛋白，所述的融合蛋白包括Tim-3蛋白、人免疫球蛋白Ig片段及二者的连接序列。本发明通过人工合成方法获得人的Tim-3-Ig基因，构建了含Tim-3-Ig基因的表达载体，并对得到的融合蛋白进行了表达验证实验、结合活性实验、不同细胞系内的阻断活性实验及小鼠体内实验。本发明制备的人Tim-3-Ig融合蛋白可用于治疗由Tim-3高表达所导致的免疫疾病。

摘要： 本发明公开了一种新的多肽——人线粒体内膜移位酶Tim23(TIM23)11.11,编码此多肽的多核苷酸和经DNA重组技术产生这种多肽的方法。本发明还公开了此多肽用于治疗多种疾病的方法,如线粒体病、肿瘤、发育紊乱症、炎症、免疫性疾病等。本发明还公开了抗此多肽的拮抗剂及其治疗作用。本发明还公开了编码这种新的人线粒体内膜移位酶Tim23(TIM23)11.11的多核苷酸的用途。

摘要： 本发明公开了一种新的多肽——人线粒体内膜移位酶Tim 23(TIM23)11.66,编码此多肽的多核苷酸和经DNA重组技术产生这种多肽的方法。本发明还公开了此多肽用于治疗多种疾病的方法,如线粒体病、肿瘤、发育紊乱症、炎症、免疫性疾病等。本发明还公开了抗此多肽的拮抗剂及其治疗作用。本发明还公开了编码这种新的人线粒体内膜移位酶Tim23(TIM 23)11.66的多核苷酸的用途。