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第九届全国药物和化学异物代谢学术会议

第九届全国药物和化学异物代谢学术会议

  • 召开年：2009
  • 召开地：武汉
  • 出版时间： 2009-10-23

主办单位：中国药理学会

会议文集：第九届全国药物和化学异物代谢学术会议论文集

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  • 摘要：水蛭素是凝血酶特异性抑制剂，具有强大的抗凝血、抗血栓等药理活性。本文综述了近年来国内外关于水蛭素的体内外分析方法，为重组水蛭素的进一步研究和质量控制提供参考。
  • 摘要：目的：建立人血浆中伏立康唑的液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)，研究两种伏立康唑片的相对生物利用度。rn 方法：采用 Waters Atlantis C18柱，流动相为乙腈-O.2％冰醋酸水溶液(内含20mmol·L-1醋酸铵)(60:40，v/v)，流速为O.2mL·min-1;选择多反应离子检测(MRM)方式进行定量分析,用于监测的离子为质荷比m/z350.9→281.4(伏立康唑)和m/z 307.9→220.3(内标氟康唑)。18名健康志愿者以随机交叉方式分别单次口服伏立康唑分散片(T)或伏立康唑片(R)0.2 g后于不同时间点取血，样品以新建立的HPLC-MS/MS法测定，研究比较两制剂的药动学及相对生物利用度。rn 结果：伏立康唑与血浆中内源性杂质分离度好，伏立康唑在27.35～3500ng·mL-1浓度范围内与峰面积比线性良好，最低定量浓度为27.35 ng·mL-1。样品提取回收率为77.9％～97.3％，相对回收率为97.88％～105.69％，日内精密度(RSD)小于9.79％，日间精密度(RSD)小于9.45％。单剂量口服伏立康唑分散片(T)和伏立康唑片(R)0.2 g后两种制剂的Cmax为717.9±325.1μg·L-1、671.8±243.3μg·L-1;Tmax砒为1.1±0.5 h、1.13±O.4 h;AUCo～24 为 3729.1±1887.7 h·μg·L-1、3811.2±1836.6 h·μg·L-1;T1/2为6.7±1.9 h、6.7±1.7 h。rn 结论：该方法简单快速，灵敏度高，可用于伏立康唑的临床治疗监测。药动学参数经方差分析表明两种制剂中伏立康唑的主要药动学参数之间均无明显差异，两制剂为生物等效制剂。
  • 摘要：目的：建立血浆和尿液中美托洛尔及其代谢产物α-羟基美托洛尔(HM)的反相高效液相色谱分析方法。rn 方法：采用zorbax SB-C18色谱柱，0.5 M KH2 PO4(用磷酸调节pH至3.5)-乙腈(80:20，V/V)为流动相，流速1.0 ml·min-1;荧光检测波长 Ex=216 mn,Em=312nm。rn 结果：血浆中美托洛尔的线性范围为 10-400ng.ml-1，HM的线性范围为5～360 ng·ml-1，低、中、高三种浓度绝对回收率均大于89％，相对回收率为94％～106％，日内和日间RSD均小于6％。尿液中美托洛尔的线性范围为50～4000 ng·ml-1，HM 的线性范围为25～3600 ng·ml-1，低、中、高三种浓度绝对回收率均大于77％，相对回收卒为94％～100％，日内和日间RSD均小于9％。血浆和尿液的稳定性实验结果差异均在±10％以内。rn 结论：本方法准确可靠、专一性好、操作简便，适用于临床药代动力学及药物基因组学研究。
  • 摘要：目的：考察口服茶碱缓释片(Theo-Dur)在老年COPD患者中的群体药代动力学(PPK)特征，以及加替沙星(CAT)对茶碱PPK的影响,为调整用药方案和个体化给药提供科学依据。rn 方法：用NONMEM程序分析前瞻性收集的16例老年COPD患者先口服The-Dur再联用CAT的256份茶碱血药浓度样本。一级吸收一房室开放模型能够较好的拟合群体数据,估算吸收速率常数(KA)、清除率(CL/F)、分布容积(V)和滞后时间(AIAG)的个体间变异用指数模型，个体自身变异(残差误差)用加法模型。定量评价合用GAT(单用Theo-Dur时设定GAT=0，联用Theo-Dur和GAT时设定GAT=1)、体重(BW)、年龄、生化指标等固定效应(协变量)对Theo-Dur药代动力学(PK)参数的影响。rn 结果：KA、CL/F、V和ALAG的群体标准值分别为1.38 h-1、1.33L/h、46.4 L和O.486 h,CL/F和V群体典型值的最终回归方程分别为=1.33×(1-O.138×CAT)和=46.4×(BW/57)1.44。浓度实测值和个体预测值的平均绝对权重残差为5.60±4.55％。rn 结论：合用GAR较单用Theo-Dur时茶碱的CL/F下降13.8％，体重对V的校正为体重除以平均值的1.44次方，此特征对调整用药方案有一定的指导作用。
  • 摘要：目的：考察口服他克莫司(TAC)在肝移植患者中的群体药代动力学(PPK)特征,为调整用药方案和个体化给药提供科学依据。rn 方法：用非线性混合效应模型(NONMEM)程序分析前瞻性收集的22例肝移植患者254份TAC的稳态全血药物浓度样本。一级吸收二房室开放模型能够较好的拟合群体数据，估算清除率(CL/F)、中央室分布容积(V2)、室间清除率(Q)、外周室分布容积(V3)、吸收速率常数(Ka)及滞后时间(ALAG)的个体间变异用加法模型，个体自身变异(残差误差)用指教模型。定量评价剂量(DD)、年龄(AGE)、术后时间(POD)、血清肌酐(CR)、血清总胆红素(TBIL)和合并用药等固定效应(协变量)对TAC药代动力学参数的影响。rn 结果：CL/F、V2、Q、V3、Ka和ALAG的群体标准值分别为9.96 L/h、85.9 L、36.7L/h、351 L、2.53h-1和O.242 h。CL/F、V2和Q群体典型值的最终回归方程分别为：=9.96×(DD/2)0.887×(AGE/32)-0.654×(POD/15)0.216、=85.9×(CR/40)0.674和=36.7×(TBIL/8)0.627。浓度实测值和个体预测值的平均绝对权重残差为5.98±5.79％。rn 结论：固定效应中剂量、年龄、术后时间对TAC的CL/F是有显著意义的协变量，而血清肌酐和血清总胆红素分别对V2和Q有显著影响。
  • 摘要：目的：研究猕猴静脉滴注注射用枯草芽孢杆菌纤溶酶(BSFE)的药动学。 方法：6只猕猴静脉滴注 BSFE 2.5mg/kg，采用酶联免疫分析检测(ELISA)法测定动物的血药浓度，实验数据用DAS 2.0药动程序拟合并计算药动参数。rn 结果：6只猕猴静脉滴注2.5 mg/kg的BSfE，浓度-时间数据经药代动力学参数计算，表明药物消除符合二房室模型。6只猕猴的达峰时间(tmax)均为0.5 h，峰浓度(Cmax)均值为(592.3±150.9)μg/L;平均消除半衰期(t1/2β)为(5.78±1.19)h;平均清除率(CI)为(4.42±1.19)L·h-1·kg-1;药时曲线下面积(AUC(0～24.5h)均值为(557.1±211.1)μg·h·L-1;平均保留时间(MRT)为(1.41±O.54)h。rn 结论：本试验所建立的双抗体夹心ELISA法，灵敏度高、特异性强、操作简便，适于BFSE的药代动力学研究。
  • 摘要：目的：研究金银花药中绿原酸的药代动力学，为临床合理用药提供科学依据。rn 方法：金银花灌胃豚鼠，于不同时间采血，分离血浆，用HPLC测定绿原酸含量。采用药动学程序“PHARMACOKINETICS”进行统计处理，确定药动学模型及相关药代动力学参数。rn 结果：金银花中绿原酸在豚鼠体内的吸收呈二室模型分布。其药代动力学参数是Vc=0.16 L，Ke=9.19 l/h，K12：4.04 l/h，K21：2.12 l/h，T1/2=2.9h，α=14.21 ng/ml/h,β=1.52 ng/ml/h，AUC：4.53μg·g/ml。rn 结论：金银花在体内90min时吸收最强。
  • 摘要：目的：研究多次口服奥美沙坦片在中国健康受试者体内的药代动力学。 方法：10名受试者第l天和第8～14天，每天口服20 mg奥美沙坦片。采用HPLC-MS法测定给药后不同时间奥美沙坦的血药浓度。利用DAS Ver 2.0和SPSS13.0计算药动学参数和进行统计分析。rn 结果：单次和多次口服20mg奥美沙坦片达稳后，主要药代动力学参数：AUCo→t分别为(3356.3±865.9)、(4764.7±1700.5)ng·h/mL;AUCo→m为(3778.2 ±922.9)、(4987.4±1679.7)ng·h/mL;Cmax为(295.4±70.1)、(550.0±157.3)ng/mL;tmax为(2.4±0.7)、(2.3±0.8)h;t1/2为(14.9±5.0)、(12.4±4.8)h。rn 结论：中国健康受试者连续口服20 mg奥美沙坦片体内未见蓄积。
  • 摘要：目的：研究进口盐酸左氧氟沙星片的人体药动学。rn 方法：20名男性健康志愿者随机交叉单剂量口服进口盐酸左氧氟沙星片200 mg，采用反相HPLC-UC法测定其血药浓度，应用DAS软件计算其药动学参数。rn 结果：进口盐酸左氧氟沙星片在人体血药浓度-时间曲线符合二室开放模型，主要药代动力学参数：T1/β2日为(7.39±O.916)h;Tmax为(1.06±O.24)h;Cmax为(2.03±O.35)mg·L-1;Vd/F为(1.66±0.62)L·Kg-1;AUG0-24为(13.73±2.89)mg·h·L-1;AUCo-∞为(15.30±3.20)mg·h·L-1。rn 结论：进口盐酸左氧氟沙星片在人体吸收迅速，分布广泛，消除较慢,一日给药两次即可。
  • 摘要：目的：建立一种准确简便的药物人体稳态分布容积的预测模型，以加快药物候选物的筛选速度，提高药物研发的成功率。rn 方法：用磷脂膜色谱保留因子的对数值和解离分数(fj)、血浆蛋白结合率的对数值建立药物的组织中游离分数的预测模型,进而用φie-Tozrr方程计算其人体稳态分布容积。rn 结果：该方法能用于结构各异的化合物，内部和外部验证的结果表明我们的方法预测性好，有着更广的应用范围和更准确的预测能力。rn 结论：建立了一种准确简便的药物人体稳态分布容积的预测模型，有助于缩短新药开发的周期和降低成本。
  • 摘要：喹乙醇在我国养猪业中广泛使用，其在动物性食品中的残留必然危害人们健康。生理药动学模型能够提供外源性化合物在体液和组织中动态变化的信息，可用于预测猪体内喹乙醇的残留。rn 本研究旨在建立一种能够预测不同用药方式下，喹乙醇残留标示物3-甲基喹喔啉-2-羧酸(MQCA)在猪肌肉、肝脏、肾脏和脂肪中残留消除的生理药动学模型。模型假设肝脏为MQCA的生成部位，目标化合物在体内服从血流限速型分布，包括肌肉、肝脏、肾脏、脂肪、血液和其他组织等多个房室。喹乙醇及MQCA在每个房室中的处置通过质量平衡方程加以描述，方程中的生理参数主要来自于文献，而MQCA的血浆蛋白结合率、肾清除率和组织血浆分配系数则通过体外和体内试验测定。模型的拟合是利用喹乙醇药动学数据和MQCA组织残留数据采用最大似然法进行计算，整个计算过程由ACSL xtreme(version 1.4)完成。模型预测能力是通过将预测结果与喹乙醇药动学数据和MQ-CA组织残留数据比较来评估的。结果表明，喹乙醇在猪血浆中预测值与观测值拟合良好;尽管残留消除的前段模型过高地估计了MQCA在血浆和组织中的水平，但在残留消除的后段与实测组织中MQCA的水平取得了很好地拟合。因此，本模型可用于预测猪可食性组织中喹乙醇残留标示物MQCA的残留。
  • 摘要：目的：用有限采样法(Limited Sampling Strategy，LSS)估算慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者茶碱缓释片单用及联用加替沙星时稳态药-时曲线下面积(AUCo～ss-12)。rn 方法：测得16名COPD患者稳态时口服荼碱缓释片(单用及联用加瞽沙星)的血药浓度，以多元线性回归法建立AUC(o～ss)-12与不同时间采样的血药浓度的关联数学模型，并用Jackknife法进行验证。rn 结果：单点预测时可以采用给药后2 h或4 h的血药浓度值预报药-时曲线下面积，单用茶碱回归方程是：AUC(o～ss)-12=-3.01+11.15×C2(R2=O.97，P
  • 摘要：目的：研究复方甘草酸苷分散片和参比普通片剂在健康受试者体内的生物等效性。rn 方法：20名健康男性受试者随机交叉单次口服受试制剂和参比制剂75 mg，于服药前(O h)及服药后54 h内多点采集静脉血，采用HPLC-MS/MS法测定血浆样品中甘草次酸的血药浓度，求算有关药动学参数和受试制剂的相对生物利用度。rn 结果：试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数Cmax，分别为(276.8±70.9)和(271.7±76.1)ng·mL-1;Tmax分别为(12.9±3.4)和(13.0±3.4)h;AUCo-t分别为(4000.8±1443.5)和(4129.1±1238.6)ng·h·ml-1;t1/2分别为(13.4±11.0)和(12.5±8.7)h.经统计处理，两种制剂的药动学参数无显著差异，受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为96.1％±13.1％。rn 结论：两种制剂具有生物等效性。
  • 摘要：目的：建立人血浆中甲苯磺酸妥舒沙星的HPLC-荧光测定法，研究两种甲苯磺酸妥舒沙星制剂的相对生物利用度。rn 方法：以加替沙星为内标,血浆样品萃取后经Plaenome-nex Gemini C18柱(4.6 mm×250 mm，5μn)分离，流动相为：乙腈-甲醇-磷酸二氢钾溶液(O.05 mol/L，pH=6.5)(10：30;60，v/v)，荧光检发射波长(EX)为350 nm，检测波长(EM)为420 nm。18名健康志愿者采用随机交叉方式分别单剂量口服甲苯磺酸妥舒沙星片剂和分散片300 mg后研究二者的相对生物利用度。rn 结果：血浆中甲苯磺酸妥舒沙星与内源性杂质分离完全，在18.2～2280.O mg·L-1浓度范围内与峰面积比线性良好，回归方程为：y=O.00178X+O.020(r=O.9980)，最低定量限为18.2 mg·L-1;甲苯磺酸妥舒沙星绝对回收率为74.1％～77.3％(n=15)，内标绝对回收率为73.O％(n=15)，方法回收率为93.69％-104.10％(n=15)，日内精密度(RSD)小于10.1％(n=5)，日间精密度(RSD)小于9.4％(n=15)。单次服用300 mg甲苯磺酸妥舒沙星试验制剂T或参比制刺R后的AUCo～24.分别为(6403.O±1827.4)和(6544.1±1937.9)μg·h·L-1;Cmax分别为(1266.9±409.6)和(1258.2±395.8)μg·L-1;Tmax分别为(O.9±O.3)和(1.O±0.3)h。与R相比，T的相对生物利用度为98.6±7.4％。rn 结论：该法简单，准确度高，杂质干扰少，灵敏度好。方差分析结果两制剂的主要药动学参数之间无明显差异，二者为生物等效制剂。
  • 摘要：喹赛多在鸡和猪体内生物利用度低，粪便中原型药物回收率低，这充分表明喹赛多在消化道中发生了广泛的降解。rn 目前资料显示。喹赛多在消化道内的代谢还没有进行研究。rn 为了揭示喹赛多在消化道的代谢途径，以大鼠的消化道为研究对象。进行代谢研究。本试验建立了大鼠肠粘膜和肠微粒体(分十二指肠，空肠和回肠微粒体)的代谢模型，以及大鼠结肠细菌的代谢体系和回肠细菌代谢体系，同时考察体系的代谢活性。肠粘膜和肠微粒体代谢样品，三氯乙酸终止反应，采用液质联用进行检测。肠道细菌代谢样品选择乙酸乙酯做为喹赛多代谢物的提取剂，乙腈和水作为流动相，梯度洗脱，进行液质联用检测。在肠微粒体中只发现代谢物(M1)，在肠粘膜中只发现了脱一氧代谢物(M1，M2)和脱二氧代谢产物(M1)。在大肠代谢体系中检测到了7种代谢产物，其中M1、M2和M1是脱氧代谢产物，M7和MB是甲基化代谢产物，M6是脱氧加氢代谢物，M9是侧链断裂产物。在回肠细菌中检测到了5种代谢物，其中M1、M2和M4与大肠相同，M5为水解代谢物M3为羟化代谢物，M3和M5在大肠细菌代谢体系中没有发现。试验结果表明，喹赛多在肠微粒体和肠粘膜中有少量的代谢;在回肠和结肠内容物中发生了广泛的代谢，结肠内容物中的曼为广泛，发现了喹赛多在肠内容物中新的代谢途径。
  • 摘要：目的：通过严格的试验条件控制研究低剂量补充葡萄糖酸钾对健康人体尿钾排泄的影响，为葡萄糖酸钾的药代动力学研究及剂量补钾剂的临床应用提供试验依据。rn 方法：筛选4名中国健康成年志愿者，分为2.2 g和4.4 g 2个剂量组，每组2人。随后依次进入饮食平衡期、基线期和给药期，进行试验条件控制。基线期和给药期接熙分段留尿的方法收集尿液，采用选择离子电极法测定尿液中钾离子浓度，根据尿液体积换算成该时间段的排泄总量，计算药代动力学参数。rn 结果：4名健康受试者分别单次空腹口服葡萄糖酸钾片后，主要经肾排泄，24 h的累积排泄率为99.95～171.98％。其中2.2 g剂量组于给药后O.5和10 h时，钾离子排泄速率达到最大，分别为1.96和1.46 mmol/h;4.4 g剂量组于5和O.5 h时达到最大，分别为2.65和4.19 mmol/h。rn 结论:本试验建立的试验方法合理、可靠，可用于补钾剂的药代动力学和生物等效性研究。
  • 摘要：细胞色素P450(cytochrine P450，CYP)是重要的药物代谢酶，参与多种内源和外源化合物代谢，特别是多种临床药物的生物转化。近年来，对细胞色素P450的结构、功能特别是对其在药物代谢中的作用的研究有了较大的进展。本文综述了CYP450在体内的分布及命名和作用，遗传多态性与药物代谢相关的CYP亚型的最新进展。
  • 摘要：RT-PCR的方法分离获得猪细胞色素CYP3A29及其辅酶NADPHP450还原酶(NPR)，细胞色素b5(b5)基因cN-DA序列，并构建重组表达载体pFastbacI-CYP3A29，pFastbacI-NPR，pFastbacI-b5.通过重组转座作用获得包含有目的基因的重组病毒粘粒。经转染、优化M()I等过程，CYP3A29，NPR及b5在昆虫细胞sf9中获得功能性共表达。重组表达产物具有典型硝苯地平氧化活性，其动力学参数Km=14.1～25.3μM，与报道的人的重组CYP3A4活性相接近。猪微粒体硝苯地平氧化活性动力学参数Km=29.6～45.2μM，与重组猪CYP3A29和人重组CYP3A4有小量变异。重组表达CYP3A29的硝苯地平氧化活性与猪微粒体硝苯地平氧化活性均可被人类CYP3A4特异的抑制剂酮康唑(KET)和醋竹桃霉素(TAO)强烈抑制。其它人类CYP抑制剂对猪重组CYP3A29和猪微粒体硝苯地平氧化活性表现不同程度抑制作用。本研究细致阐明了猪CYP3A29活性特点，为探索猪CYP3A29蛋白结构与功能的关系奠定基础，为猪用新兽药研发提供参考资料。
  • 摘要：目的：本研究着眼于糖尿病生理上的必然联系，即体内葡萄糖有氧氧化代谢三羧酸循环(TCA)阶段这一糖代谢必经通路中关键限速步骤代谢酶浓度和生化代谢谱变化，探索和研究糖尿病发病机理，以证明我们关于糖尿病发生与进展和糖代谢关键酶缺陷密切相关的推断。rn 方法：选择符合1999年WH0糖尿病诊断标准病例56例，分成5组：健康人组、糖尿病高危人组、糖尿病前期组、糖尿病早期组和糖尿病中后期组。Elisa法测定糖代谢关键酶：柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶，磁微粒分离免疫分析法测定胰岛功能(C-肽)，微粒子化学发光分析仪测定胰岛素浓度，生化分析法测定血糖(Glu)、血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、游离脂肪酸(FFA)等生化指标。rn 结果：各观察组异柠檬酸脱氢酶(NAI)-ICD)活性均低于对照组，高危组和糖尿病前期组之间无显著性差异且活性最低，糖尿病早期组和中后期组NAD-ICD活性略有增强，但还低于对照组。rn 结论：NAD-ICD是TCA循环中的关键限速酶,它的活性影响了TCA循环的代谢流量。
  • 摘要：目的：研究酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤新药甲磺酸氟马替尼在慢性粒细胞白血病人体内的主要代谢产物。rn 方法：受试者口服甲磺酸氟马替尼后的血浆、尿及粪样分别经固相萃取和沉淀蛋白预处理后，采用UPLC/Q-TOF质谱进行分析，并与合成的代谢物对照品对比，鉴定代谢物的结构。rn 结果：受试者口服甲磺酸氟马替尼后，血浆、尿和粪样中共检测到代谢物34种，包括，相代谢物25种和Ⅱ相代谢物9种。rn 结论：氟马替尼在人体内主要代谢途径为N-去甲基化、羟基化、N-氧化、酰胺水解，乙酰化及葡萄糖醛酸化等
  • 摘要：目的：已有文献报道，癫痫发作和长期应用抗癫痫药均能增加药物外排转运体，如P-糖蛋白基因和蛋白在脑内的表达。本研究的目的是提出并严正癫痫脑组织内P-糖蛋白的过度表达在早期是由于癫痫发作引起的，在后期是由于药物诱导和癫痫发作共同作用的结果的假设。rn 方法：造模大鼠腹腔注射域下剂量的戊四唑(33 mg/kg/day)28天，造模成功后灌胃给予苯巴比妥(45 mg/kg/day)治疗40天。观察治疗过程中癫痫发作情况。根据症状变化，分别在模型成功、苯巴比妥治疗的第14和第40天，静脉注射罗丹明123(O.2 mg/kg)1小时后取大鼠血、皮层和海马检测P-糖蛋白的功能和表达以及苯巴比妥在脑内的分布情况。罗丹明123的脑皮质/血浆、海马，血浆的浓度比值评价p-糖蛋白的功能。用RT-PCR和western blot分析P-糖蛋白在皮层和海马的表达。并同时分析苯巴比妥在脑内的分布。rn 结果：癫痫发作可以上调P-糖蛋白在脑内的功能和表达。用苯巴比妥治疗，在早期，苯巴比妥治疗逐渐降低癫痫发作的症状，延长发作的潜伏期.14天达最大效应。继续治疗，抗癫痫作用又逐渐降低。苯巴比妥治疗14天可以逆转癫痫发作所引起的海马中P-糖蛋白功能和表达的增加，但治疗40天后，海马中P.糖蛋白表达和功能又重新上调。同时，幕巴比妥在海马和皮层中的分布也减少，抗癫痫作用下降。同批次正常大鼠在给苯巴比妥40天后，脑内P-糖蛋白的功能和表达增加，说明笨巴比妥本身可以诱导P-糖蛋白的功能和表达升高。因此，在治疗的后期，P-糖蛋白功能和表达的上调可能是由于药物诱导和癫痫发作共同作用的结果。rn 结论：本实验结果证明，在早期，癫痫发作可以诱导P-糖蛋白的过度表达;在后期，苯巴比妥长期治疗和癫痫发作协同上调P-糖蛋白的功能和表达，导致耐药癫痫的发生。
  • 摘要：目的：确定人和大鼠肝微粒体中20(S)-原人参二醇(20(S)-protopanaxadiol,PPd)的主要氧化代谢途径，并对参与PPD代谢的细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)亚型进行研究。rn 方法：采用肝微粒体、重组酶体外代谢PPD的孵育方法和液相色谱-串联质谱(LJ-MS/Ms)技术,分析孵育体系中PPD及其代谢物，并使用特异性抑制剂进行验证实验，初步判断PPD的主要代谢途径及其涉及的CYP同工酶。rn 结果：PPD在人和大鼠肝微粒体中存在一定的代谢种属差异，但主要代谢途径均为羟基化。在考察的12种重组CYP酶中，仅检测到CYP3A4和CYP3A5具有PPD羟基化活性。抑制验证实验表明，CYP3A特异性抑制剂酮康唑对人和大鼠肝微粒体中PPD的羟基化代谢具有剂量依赖性抑制作用，当酮康唑浓度为10μM时抑制率达到100％。rn 结论：CYP3A是参与PPD代谢的主要细胞色素P450亚型。
  • 摘要：目的：研究氟非尼酮在正常wistar大鼠体内的药物动力学特征。rn 方法：健康 wistar大鼠84只，分别单次灌胃给予30、60、120、240、480 mg·kg-1氟非尼酮，及连续5天每日1次每次30、120mg·kg-1灌胃给予氟非尼酮，HPLC-UV法测定血浆中氟非尼酮浓度。rn 结果：灌胃给予不同剂量的氟非尼酮，其药-时曲线可用一室模型拟合。单次给药实验中,由低到高剂量组对应的主要药动学参数C max为(4.68±2.36)，(9.81±7.08)，(16.80±6.87)，(22.81±9.84)，(28.50±10.14)mg·L-1;tmax为(0.48±0.29)，(0.33 ±0.12)，(0.50±0.32),(0.67±0.19)，(0.81±0.50)h;AUC(o-t)为(6.27±3.41)，(11.05±3.81)，(45.93±18.48)，(74.14±24.67)，(99.32±40.30)mg·L-1·h;t1/2为(O.63±0.31)，(O.74±0.55)，(1.80±0.72)，(2.71±0.59)，(2.92±0.71)h。连续多次给药实验中，主要药动学参数如下：30 mg·kg-1剂量组，Cmax为(4.56±1.95)mg·L-1，tmax为(0.54±0.26)h，AUC(o-t)为(6.49±3.06)mg·L-1·h，t1/2β为(1.1302±0.72)h;120 mg·kg-1剂量组，Cmax为(11.43±7.69)mg·L-1,tmax为(1.99±0.78)h，AUC(o-t)为(33.91±25.24)mg·L-1·h，t1/2β为(O.60±0.29)h。rn 结论：单次给药剂量30-120 mg·kg-1范围内，氟非尼酮在正常wistar大鼠体内符合线性动力学过程;给药剂量≥240 mg·kg-1，为非线性动力学过程。多次给药实验表明，给药剂量为120 mg·kg-1时，氟非尼酮在大鼠体内的代谢存在自身诱导作用;但给药剂量为30 mg·kg-1时，无自身诱导作用。
  • 摘要：采用高效液相正相色谱的手性固定相分离技术对丁苯酞光学异构体进行拆分，在对其左旋体和右旋体在Beagle犬的药代动力学特性进行比较的同时，进一步考察了左旋体口服给药的绝对生物利用度。本试验采用了Chiralcel OD-H色谱柱(250 mm×4.6 mm,L×ID)进行色谱分离;柱温为35℃；流动相为正己烷-异丙醇(92：8，v/v);流速为O.5 mL·min-1;检测波长为226 nm;内标物为非洛地平。D-NBP和R-NBP的定量范围均为0.1-10.0μg·mL-1。分别将Beagle犬口服左旋体(S-NBP，40 mg·kg-1)、消旋体(S，R-NBP，含S-NBP40 mg·kg-1)和静注S-NBP(10mg·kg-1)后血药浓度数据用3P97统计软件计算，所得的药代参数的统计分析表明：口服S-NBP和S，R-NBP的Cmax AUCo-t、Tpeak、t1/2、MRTo-T等参数均无显著性差异;在Beagle犬体内R-NBP比S-NBP有较好的吸收，两者的体内动力学过程可能存在的立体选择性。
  • 摘要：目的：研究肾移植患者尿中氢化可的松(F)及可的松(E)6β-羟基化代谢率与环孢霉素(CsA)血药浓度剂量比的相关性。rn 方法：105名肾移植病人(80名男性，25名女性)参加了该试验。在试验当天清晨受试者服用环孢霉素前，收集血样和尿样各约5 mL。尿中6βOHF、6β-OHE、F和E的浓度用HPLC-UV法测定。全血中环孢霉素稳态谷浓度用荧光偏振免疫分析法(FPLA)测定。采用Spearman秩相关检验比较尿中6β-OHF+6βOHE/F+E和环孢霉素血药浓度剂量比(C/D)、6β-OHF+6βOHE/F+E和体重校正的环孢霉素血药浓度剂量比(C/DW)之间的相关性，同时采用Wjleoxon秩和检验比较各项指标之间的差异。rn 结果：无论考虑全部受试者以及男性或女性受试者以及术后不同时间的数据，6β-OHF+6β-OHE/F+E与C/D、C/D/w均存在一定相关性。钙通道阻滞剂合用组较不合用组则表现出相对较弱的负相关。6βOHF+6β-OHE/F+E在术后不同时间段没有明显差异，而C/D、C/D/W则存在显著性差异。6β-OHF+6β-OHE/F+E和C-D存在性别间差异，而C/D/W则没有表现出明显的性别间差异。合用钙通道阻滞剂使6βOHF+6β-OHE/F+E显著降低，而C/D和C/D/W则没有明显变化。rn 结论：6βOHF+6β-OHF/F+E和CsA血药浓度剂量比之间存在一定的负相关性，可能可以用于评价同为生物药剂学分类Ⅱ类的CYP3A和P-gp重叠底物药动学，但是更加准确的指标还有待于进一步的研究。
  • 摘要：目的：考察肝移植受者口服环孢素的群体药动学特征，为实施个体化用药提供新途径。rn 方法：回顾性收集120例肝移植病人全血稳态谷浓度样本1947个，利用NONMEM软件考察一天给药剂量，分析其群体药动学模型，估算参数、个体间变异(intenindividual variability，IIV)、时间效应变异(interoccasionvariability,IOV)和个体内变异，定量考察人口统计学资料、生理状态、肝肾功能和合并用药等因素对药物药动学参数的影响，建立最终回归模型，应用硎0c子模块反馈获得个体和群体的药动学参数及预测给药剂量。模型验证用近似外部验证和bootstrap内部验证法。rn 结果：环孢素稳态浓度能用米曼氏模型较好的拟合，最终群体药代动力学参数Vm为303 mg·d-1，Km为14.90·-1。Vm和Km的IIV分别为12.60％和89.78％，IOV分别为12.30％和36.88％，残差变异为4.00％。Vm结构模型参数有用药天数(DT)、红细胞压积(HCT)、总蛋白(TP))、尿素(BUN)、甘油三酯(TG)、霉酚酸酯剂量(MMF)。Km结构模型参数有胆红质(DBIL)和强的松剂量(PR)。rn 结论：NONMEM法考察临床常规监测数据应当考虑IOV.分析得到的群体药动学模型可为临床患者提供用药依据。
  • 摘要：目的：建立五味子醇取物的化学-药代-药效指纹图谱，分析比较三者的相关性和差异，了解五味子体内作用的物质基础。rn 方法：应用 HPLC-UV-MS方法建立五味子醇取物的化学指纹图谱;将五味子四种木脂素及醇提物与大鼠肝微粒体温孵，建立体外代谢指纹图谱;大鼠口服五味子醇提物(1.5g/kg)，测定血浆中主要有效木脂素成分，建立体内药代指纹图谱;大鼠口服五味子醇提物(1.5g/kg)三次后腹腔CCL4(50％，5mL/kg)测定血清ALT水平，建立药效指纹图谱。rn 结果：五味子醇提物中木脂素含量较高，且成分复杂。五味子四种木脂素和醇提物在大鼠肝微粒体中的代谢是依赖NADPH的生物转化过程。可生成多个代谢产物。大鼠口服五味子醇提物后多种活性成分可吸收入体内并生成多个代谢产物，是其保肝作用的物质基础。五味子醇提物不同指纹图谱中均舍有的五味子醇甲、酯甲、甲素和乙素可作为“体内暴露”的“PKMarker";代谢产物7,8-dihydroxy-schizandrin和分子量为432的另一代谢物可作为“DM Marker”。rn 结论：本研究初步建立五味子醇提物化学、体外代谢、体内药代和药效指纹图谱，同时为后续五味子有效成分的代谢转化、作用的物质基础及相关机制研究提供重要信息。
  • 摘要：目的：研究丹参酮ILA在S9体系中发生醌还原级联葡萄糖醛酸结合反应代谢途径中是否存在种属差异，并找出差异存在的规律性及其可能的机制。rn 方法：采用不同种属的肝肠S9两相复合的体外温孵体系进行丹参酮IIA葡萄糖醛酸结合产物Ml和M2的生成酶动力学研究。rn 结果：在小鼠、大鼠以及人肝S9孵育系统中均能检测到M1、M2两个葡萄糖醛酸结合物，其中M1的生成速率(Vmax/Km)基本相同，而M2的生成速率(Vmax/Km)则不同，在犬肝S9孵育系统中仅能检测到Ml而未能检测到M2;在小鼠、大鼠肠S9孵育系统中均能检测到M1、M2两个葡萄糖醛酸结合物，而在犬肠S9孵育系统中未能检测到M1，M2。rn 结论：丹参酮IIA在不同1种属的S9体系中能够发生醌还原及继发的葡萄糖醛酸结合反应;在上述代谢途径中M2的生成速率存在种属差异，这种差异性与UGT1A9种属差异相关。
  • 摘要：目的：研究异黄酮类成分葛根素(puerarin，PUR)、大豆苷元(daidzein，DDE)和黄酮类成分黄芩苷(baicalin，BCL)、汉黄芩苷(wogonoside，WGS)的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)检测方法，为开展中药复方葛根芩连汤提取物的药代动力学研究，建立灵敏可靠的血浆样品的定量分析方法。rn 方法：血浆样品酸化后经乙酸乙酯提取浓缩，液相色谱分离[Waters C18柱(3μm，2.1 mm×100 mm)柱，流动相乙腈-水(0.02％的甲酸)梯度洗脱,流速O.3 mL/min]，电喷雾离子化三重四极杆串联质谱正离子多反应监测模式(MRM)检测，离子反应分别为m/z417.1→m/z 399.1(PUR)、m/z 255.2→m/z 199.O(DDE)、m/z 447.1→m/z271.0(BCL)、m/z461.1→m/z 285.1(WGS)和内标物柚皮苷m/z581.4→m/z 273.O(Naringin，NRG)。rn 结果：PUR，DDE和BCL，WGS的线性范围在6～4140 ng/mL之间，最低定量浓度为6 ng/mL;PUR，BCL和WGS的回收率>60％;DDE的回收率>50％。日内、日问RSD皆小于15％(n=5)。rn 结论：成功建立了能够灵敏可靠地测定大鼠血浆样品中四种化合物浓度的分析方法，此方法能够用于葛根芩连提取物的药代动力学研究。
  • 摘要：目的：阐明口服抗肝炎化学合成二肽JBP485与头孢氨苄联合用药的药代动力学特征及相互作用机制。rn 方法：建立灵敏、快速、高效的LC-MS/MS内标法检测大鼠生物样品中JBP485与头孢氨苄的浓度及含量。实验动物为大鼠，分别采用in vivo口服、在体肠灌流、离体翻转肠、在体肾脏排泄及离体肾切片实验考察两药相互作用的药代动力学作用机制。rn 结果：与单独给药相比，联合用药后JBP485与头孢氨苄的胃肠道吸收均明显减少;在体及离体肠摄取均显著下降，肾脏清除率显著降低(JBP485从2.89±0.15ml·min-1·kg-1降低为1.87±0.08 ml·min-·kg-1，头孢氨苄从2.23±0.16 ml·min-1·kg-1降低为1.58±O.09md·min-kg-1);肾切片实验结果表明，oatl的特异性底物对氨基马尿酸及Pept2的特异性底物甘氨酰肌氨酸均能显著抑制肾切片对jBP485的摄取，提示两药同为肾脏oatl及Pept2等转运体的底物。rn 结论：JBP485与头孢氨苄联用后二者竞争肠道Peptl转运体及肾脏oatl、Pept2等转运体进而影响其药代动力学过程。提示二者合用时需进行用药剂量调整，必要时进行TDM。
  • 摘要：目的：建立高效液相色谱-紫外分光光度法测定人血浆中比阿培南的浓度。rn 方法：选用 Hypersil C18色谱柱(150mm×4.6 mm，5μm)，以乙腈-0.1 mol/L乙酸钠缓冲液(2:98，V：V;pH4.38)为流动相，流速1.O mL/min;选用 Watersalliance 2487紫外检测器检测，检测波长为300 nm。rn 结果：血样中比阿培南检测浓度在0.2～50μg/mL范围内线性关系良好，最低检测限为O.2μg/mL，回归方程：γ=0.004747+0.08230χ，γ=0.9997(权重1/c2)。最低、低、中、高4个浓度血浆样品(0.2、0.5、5、50 μg/mL)中的比阿培南的平均加样回收率分别为105.8％、91.5％、86.84％、9r7.0％，内标的平均回收率为97.04％;四种浓度的日内精密度与日间精密度RSD均小于15％，均满足生物样品测定要求。rn 结论：本研究所建立的方法简单、准确、灵敏，专属性强，重现性高，可用于比阿培南人体药代动力试验。
  • 摘要：目的：建立Beagle犬血浆中依达拉奉的LC-MS/MS测定方法。rn 方法：血浆样品用两倍乙腈直接沉淀蛋白,13000 rpm离心10 min后取上清液1mL，加入10％三氯乙酸100μL，混匀后直接进样。以依达拉奉的4-甲基衍生物作为内标，并加入维生素C作为稳定剂。流动相为甲醇：乙酸缓冲液(pH3)=70:30，采用Thermo BDS HYPERSIL.C18柱，流速为O.2 mL·min-1。同时对依达拉奉的m/z=133和内标4-甲基衍生物的m/z=147的碎片离子进行检测。rn 结果：在10-500 ng·mL-1范围内，依达拉奉在Beagle犬血浆内呈良好的线性关系(r>0.9966)，绝对回收率为32.9％～53.5％，方法回收率为87.4％～110.1％，批内精密度RSD小于14.6％(n=6)，批间精密度RSD小于6.2％(n=3)，定量下限为10ng·mL-1(83.2％<方法回收率<117.9％，RSD<8.1％，n=6)。rn 结论：该方法简单、准确，操作迅速方便，适合于Beagle犬血浆中依达拉奉的检测。
  • 摘要：目的：由传统中药通脉口服液制备的通脉滴丸广泛用于心血管疾病的治疗。对通脉滴丸的药动学和生物等效性进行评价。rn 方法：采用液液萃取法处理大鼠口服通脉口服液和通脉滴丸后的血浆样品，以3，4-二羟基苯甲酸为内标，在负离子模式下，采用LGMS法同时测定血浆中的活性成分丹参素和葛根素的血药浓度。rn 结果：丹参素和葛根素分别在9.555-637.0ng/mL和9.015-印601.0ng/mL范围内线性关系良好。丹参素和葛根素分别的最低检测限和最低定量限分别达到2和9 ng/mL，日内精密度(RSD)分别小于10.7％和8.99％，日间精密度分别小于14.8％和14.2％。丹参素的回收率在80.56-115.3％，葛根素的回收率在86.91-110.6％。rn 结论：该方法成功地应用于研究通脉口服液和通脉滴丸中丹参素和葛根素的药动学和生物等效性评价研究。相对于口服液，滴丸中的丹参素和葛根素AUC0-24h和Cmax的90％置信区间分别为91％-106％和98％-116％，说明两种制剂生物等效。
  • 摘要：由于三级串联四极杆质谱仪中存在的碰撞级联或多重裂解会导致测定肽类物质的灵敏度降低,因此该仪器在此方面的应用较少。然而,一种含有链内二硫键的小分子肽类药物加压素/抗利尿激素(vasopressin)能产生一种不同于以往的裂解模式。研究发现，加压素含有6个氨基酸的内环在进行二级质谱分析时会发生剧烈的化学键断裂,生成大量结构特殊的亚胺碎片离子。本文旨在深入探讨这些亚胺离子的产生规律及其在:LC/MS/MS法测定生物基质中多肽分子方面的应用价值。
  • 摘要：镰刀菌毒素是由产毒真菌类中镰孢菌(霉)属产生的毒性代谢产物。镰刀菌毒素引起的各种病害不仅严重危害了农作物生产，而且对动物和人类的健康造成严重威胁，国际上已将饮食风险看作是危害人类健康的一大重要问题。所以研究清楚镰刀菌毒素的生物转化，代谢途径和在动物和人类组织中的分布已是当务之急。综述了世界范围内危害比较大的几类镰刀菌毒素：单端孢霉烯族毒素类、玉米赤霉烯酮和伏马菌毒素在动物体内的代谢研究进展。单端孢霉烯族毒素类代谢主要为水解、羟基化、脱环氧基和葡萄苷酸糖脂化。因排除迅速，动物组织中蓄积一般较少。伏马菌毒素B1(FB1)在肠内很难吸收和代谢，目前还没有具体研究证明伏马菌毒素的代谢，主要在动物内脏蓄积，且消除较慢，在肌肉中残留很少。玉米赤霉烯酮在动物体内可代谢成α-玉米赤霉烯醇(α-ZOL)、β-玉米赤霉烯醇(β-ZOL)、α-玉米赤霉醇(α-ZAL)和β-玉米赤霉醇(β-zAL)，并与葡萄糖醛酸结合，在肌肉和内脏组织中均有残留。目前仍有部分镰刀菌毒素的代谢途径未研究清楚，镰刀菌毒素在动物体内的残留相关研究工作将成为今后研究的重点。代谢动力学研究可以确定镰刀菌毒素在动物体内的残留标示物以及残留位点，是残留检测工作的重要前提，从而更准确地评估镰刀菌毒素对各种动物的危害，最终为人类健康服务。
  • 摘要：目的：探讨黄连解毒汤中盐酸小檗碱的药动学特征。rn 方法：SD大鼠一次性灌胃后，采用高效液相色谱法测定不同时间点大鼠血浆中的盐酸小檗碱含量，并运用3P97药动学程序对血药浓度-时间进行拟合。rn 结果：从大鼠血浆中检测到盐酸小檗碱，其药时过程符合-室开放模型，主要药动学参数为：Ke=0.001±0.0007 min-1 Ka=0.06±0.01 min-1，t1/2ka=28.66±9.86min，t1/2ke=941.35±105.14min，Tpeak=119.43±29.04min，Cmax=7.55±1.84μg/mL,AUC=69788.32±285.11μg/mL·min。rn 结论：明确黄连解毒汤中盐酸小檗碱在大鼠体内的药动学参数，为临床用药提供一定的参考。
  • 摘要：目的：建立布洛芬血药浓度的测定方法，考察放置时间对布洛芬栓生物利用度的影响，并分析影响原因。rn 方法：以乙腈：20 mmol·L-1磷酸二氢钾=64：36(V/V)为流动相，样品蛋白沉淀后直接进样。20名健康男性受试者单剂量、交叉直肠给予150 mg新制布洛芬栓(A)及放置1.5年的布洛芬栓(B)后，采用上述方法测定人体血浆中不同时间点布洛芬的浓度，计算其药代动力学参数和相对生物利用度，评价放置时间对布洛芬栓生物利用度的影响。rn 结果：血浆中布洛芬与内源性杂质分离完全，在O.3125 mg·L-1～20.O mg·L-1浓度范围内与峰面积比线性良好，最低定量浓度为O.3125 mg·L-1，方法学验证符合生物样本分析要求。单次给予150 mg制剂A或制剂B后的AUC0-8分别为(22.1±5.7)、(15.5±4.O)mg·h·L-1，Cmax分别为(6.3±1.8)、(3.3±1.2)mg·L-1，Tmax分别为(1.5±O.4)、(4.2±1.2)h，t1/2分别为(2.1±O.8)、(4.2±2.9)h。方差分析结果表明新制布洛芬栓的AUV0-8，Cmax及生物利用度均高于放置1.5年布洛芬栓。制剂A相对于制剂B的生物利用度为(153±62)％。rn 结论：布洛芬栓剂的吸收速度和吸收程度与储存期有关。严格的储存条件是保证该制剂的质量关键。
  • 摘要：建立口服-房室Ka≈Ke的数学模型，解决药动学规律符合一房室模型的单剂量口服药物，其血药浓度-时间数据在应用计算机进行曲线拟合时，常因吸收速率和消除速率常数相近而使拟合发散、无法得到正确拟合结果这一问题。rn 同时建立模型优劣判别标准。根据1968年Dost建立的口服一房室Ka≈Ke的数学模型能有效解决这一问题。列举盐酸二甲双胍血药浓度一时间数据，应用BAPP软件中经典口服一房室模型和口服一房室ka≈k的模型分别进行拟合。rn 比较拟合结果。应用蒙托卡罗法模拟生成虚拟数据，进一步比较模型的稳健性和初值依赖性。对于具有一房室Ka≈ke药动学规律的口服药物使用口服一房室Ka≈k的模型进行拟舍较好。利用模型的稳健性、初值依赖性两个指标可以有效地对药动学模型的优劣进行评判，进而建立模型优劣判别标准。
  • 摘要：目的：研究两种硫酸氨基葡萄糖分散片在健康受试者体内的生物等效性。rn 方法：20名健康男性受试者随机交叉单次口服受试制剂和参比制剂1500 mg，于服药前(0 h)及服药后24 h内多点采集静脉血，采用HPLCAPCI—MS/MS法测定血浆样品中硫酸氨基葡萄糖的血药浓度，求算有关药动学参数和受试制刑的相对生物利用度。rn 结果：试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数Cmax分别为(1540.7±445.8)和(1594.O±462.3)μg·L-1;Tmax，分别为(1.1±O.7)和(1.0±0.7)h;AUCo-t分别为(4797.9±1016.6)和(4791.3±875.5)μg·h·L-1;t1/2分别为(1.6±O.4)和(1.6±O.6)h。两种制剂的药动学参数无显著差异，受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为100.3％±11.5％。rn 结论：两种制剂具有生物等效性。
  • 摘要：目的：研究重组人胰岛素吸入粉雾剂对糖尿病模型大鼠的降血糖作用。通过动物实验研究添加人造肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)对胰岛素肺部吸入给药的影响，证明其具有显著的促进作用。rn 方法：腹腔注射链脲菌素(STZ)柠檬酸缓冲液溶液建造糖尿病大鼠模型。气管插管给药，给药后12小时内于不同时间点取血并测定血糖值。rn 结果：作为一种吸收促进剂，肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)可以有效促进重组人胰岛素吸入粉雾剂在肺部的吸收。以皮下注射作为对照组，PS组低、中、高三个剂量组的药理学相对生物利用度分别为45.20％、32.49％、16.13％。rn 结论：加入PS后，可以提高重组人胰岛素吸入粉雾剂的生物利用度，同时可以延长胰岛素的作用时间，获得良好的降糖效果。
  • 摘要：目的：利用基于HPLC/MS/MS的代谢组学分析方法研究龙胆给药大鼠尿液的代谢物变化，寻找可能的生物标记物。rn 方法：SD大鼠灌胃给予14 g·kg-1龙胆水提液，连续33天，尿样经SPE处理,进行HPLC/MS/MS分析，利用PCA分析数据。从中找出生物标记物。rn 结果：给药33天，龙胆组与对照组大鼠尿样代谢组有较大差异，尤其是雄性大鼠更为明显。生物标记物可能是牛磺酸、甲状腺素、苹果酸等物质，这与龙胆保肝、利胆、抗甲亢、影响能量代谢的药理作用相一致，同时发现性别差异也是造成代谢组变化的原因之一。rn 结论：长期给予寒性中药会对实验动物的代谢产生影响,为进一步阐释昊茱萸的药性研究工作提供依据。
  • 摘要：目的：考察由人参，银杏和西红花组方的治疗血管性痴呆的复方中药塞络通及其组分对药物代谢酶细胞色素P450(CYP450)的影响。rn 方法：大鼠灌胃塞络通及复方各单味提取物7天后制备肝及小肠微粒体.CO还原差示光谱法测定肝微粒体CYP450含量，采用western blot技术检测肝微粒体中CYP1A2，CYP2C,CYP2E1，CYP3A和肠微粒体中CYP3A蛋白的表达;体外通过重组人CYP450同工酶测定塞络通及其组分抑制5种主要药物代谢酶的IC50值。rn 结果：给药组与空白对照组大鼠的肝脏P450含量元显著性差异(P>0.05);但是West.em blot实验对肝脏和肠道中多种CYP450酶表达含量测定的结果显示，塞络通与三味组方药物的提取物均显著诱导大鼠肝脏CYP2C(P20mg/L，小于阳性对照药。塞络通及各组分对CYP2C19、3A4和1A2的抑制能力较对CYP2D6和209强。rn 结论：复方中药塞络通及其组分对大鼠肝脏P450酶总量无影响，但是，在蛋白质水平对特定亚型蛋白的表达量有影响，由此可能引发的药物相互作用不容忽视。与体外抑制能力评价实验相比。整体给药后观察CYP450酶舍量和活性的变化的实验方法可能更适合中药制刺的药物相互作用研究。
  • 摘要：目的：研究鱼腥草素与人血清白蛋白的共价结合。rn 方法：将14G鱼腥草素与人血清白蛋白的孵化样品经液体闪烁计数器测定放射点数。计算其与蛋白的共价结合量;鱼腥草素修饰人血清白蛋白经链霉蛋白酶水解，采用LC/MC/MC5方法鉴定鱼腥草素各修饰的氨基酸片段的结构。rn 结果：14 C鱼腥草素与人血清白蛋白迅速发生共价结合，结合量为18.2，nmol/mgprotein;鱼腥草素修饰的人血清白蛋白的酶解样品中，发现生成4个氨基酸结合物，质核比分别为，m/z 327.2，489.1，492.0和336.9。经过多级质谱分析与合成的标准时照品对照，确认为鱼腥草素与人血清白蛋白中的赖氨酸、精氨酸以及氮端甲硫氨酸残基生成的加合物。rn 结论：放射性同位素标记法和LC/Ms/MS方法证明了鱼腥草与人血清白蛋白能够发生共价结合,并对结合位点进行了确定。
  • 摘要：目的：人口服灯盏乙素后，血浆中主要存在其代谢物异灯盏乙素，本实验旨在探寻其口服生物利用度低的原因及血浆中异灯盏乙素的来源。rn 方法：通过体外转化实验考察苷元的Ⅱ相代谢，利用过表达人外排蛋白的细胞膜进行膜囊转运及ATP酶试验，研究四种外排蛋白对灯盏乙素和异灯盏乙素的转运。rn 结果：苷元经体外转化生成灯盏乙素和异灯盏乙素，且以灯盏乙素居多。两化合物对MRP2、BCRP有抑制，IC50分别为75μM，10μM(灯盏乙素)以及30μM，20μM(异灯盏乙素)。异灯盏乙素对MRP3抑制显著(IC50=50μM)，而灯盏乙素对其无显著抑制。MR2和BCRP均有主动转运且两化合物间无显著差异，ATP/AMP约为3(MRP2)和60(BCRP);MRP对异灯盏乙素直接转运的ATP/AMP值显著高于灯盏乙素。异灯盏乙素对MRP3的ATP酶活性激动作用是灯盏乙素的2倍以上。rn 结论：向肠道侧外排的MRP2和BCRP对两化合物都有转运：向血液侧转运的MRP3对异灯盏乙素的转运显著强于灯盏乙素。而这种差异可能导致人血浆中异灯盏乙素浓度远高于灯盏乙素。
  • 摘要：目的：研究多沙唑嗪人体内代谢过程的立体选择性。rn 方法：采用手性LC-MS/MS法测定人血浆中多沙唑嗪对映体浓度，采用LC/MSn法鉴定多沙唑嗪对映体在人肝微粒体中的代谢产物，并对立体选择性的代谢途径进行酶动力学分析。rn 结果：人口服4mg甲磺酸多沙唑嗪消旋体控释片后，S(+)与R-(-)异构体AUCo-t,Cmax和皿的比值分别为2.3，2.1和O.43。在人肝微粒体中共鉴定出8中代谢产物，其中18位碳上羟基化代谢途径存在显著的立体选择性，S(+)-和R-(-)-构体在人肝微粒体中Vmax分另q为24.3和137.3pmol/min/mg,km分别为13.8和16.5μM。rn 结论：多沙唑嗪在人体内药代动力学过程存在高的立体选择性，体外代谢研究结果表明18位羟基化代谢途径为决定立体选择性代谢的关键。
  • 摘要：目的：研究乙酰甲喹及其1种代谢物在鸡体内药动学过程。rn 方法：30只6周龄健康科宝-500白羽鸡随机分为3组，通过口服(20 mg/kg)、静注与肌注(10 mg/kg)3种给药途径给予乙酰甲喹，采用HPLC法测定原药及其代谢物血药浓度。rn 结果：口服给药后，乙酰甲喹生物利用度(F)为17.50％，半衰期(t1/2nλZ)为1.05±O.25 h，药时曲线下面积(AUCo-∞。)为O.28±0.09μg·h/mL，代谢物AUCo-∞为238.78±58.68μg·h/mL;静注给药后乙酰甲喹t1/2λz为0.13±0.02h，AUCo-∞为O.80±O.04μg·h/mL，代谢物AUCo-∞为72.58±7.11μg·h/mL;肌注给药后乙酰甲喹F为88.75％，t1/2λz为0.24±0.09 h，AUCo-∞为O.71±0.21μg·h/mL，代谢物AUCo-∞为 130.99±48.52μg·h/mL。rn 结论：乙酰甲喹对鸡给药后代谢快，代谢产物多，原药及其代谢物血药浓度经时过程符合非房室模型。
  • 摘要：大鼠原位肠-肝灌流模型被认为在研究药物的吸收、代谢和首过效应方面具有独特的优势。本文对该模型的方法、应用和前景进行综述。
  • 摘要：目的：应用连续动态的药物溶出/吸收仿生系统(drugdissolution/absorption simulating system,DDASS)研究黄芩苷原料药及其普通片、缓释片、固体脂质纳米粒冻干粉等三种固体制剂的体外释放特性。为药物剂型设计研究提供新技术和新方法。rn 方法：分别采用连续动态的DDASS和桨法体外释放度实验，对黄芩苷三种不同固体制剂进行体外释放度研究。以高效液相色谱法测定含量，用SPSS软件对数据进行模型拟合，从拟合方程中提取T50、TD 、m等溶出参数，并对两种溶出系统的释药规律进行相关性评价。rn 结果：黄芩苷普通片及其缓释片在两种溶出系统中释放特性分别都符合 Weibull、HigueK方程。分别对黄芩苷普通片及其缓释片在两种溶出系统中释放结果进行相关性评价，相关水平r值各为0.975、0.9995，均大于临界值(r4.0.01=O.917)，即相关性良好。黄芩苷原料药和固体脂质纳米粒冻干粉在连续动态DDJ螂的释放特性均符合Weibuu方程。rn 结论：该DDASS模拟了一个连续动态的、更接近人体消化道环境的释药过程，其体外溶出度研究结果与《中华人民共和国药典》(2005年版二部)溶出度测定法(桨法)的良好相关性表明该DDASS作为评价药物固体制剂释药特性研究的合理性，为药物剂型设计研究提供了新的技术平台。
  • 摘要：目的：建立反相高效液相-紫外检测法(RP-HPLC-UV)测定红景天苷在大鼠体内血药浓度并进行生物利用度的评估。rn 方法：红景天苷灌胃和尾静脉注射给药(30 mg/kg)后不同时间点取血，血浆用高氯酸沉淀蛋白，以symmetry shieldTM C18柱(4.6mm×150mm)，水：乙腈=92.6：7.4为流动相，流速：1ml/min,在223 nm波长下检测血浆中红景天苷。rn 结果：红景天苷在24～150000μg/L范围内线性关系良好，高、中、低浓度下的平均提取回收率为95.99％，准确度在99％～102％之间。批内精密度和批间精密度均8.5％以下。口服与静注给药后红景天苷在血浆中的消除半衰期(t1/2z)分别为(1.1±O.39)h和(0.95±0.27)h，平均滞留时间(MRT(0-t))分别为(O.89±O.14)h和(O.58±O.17)h，曲线下面积(AUC(o-t))分别为(9870.59±2272.4)μg·h/，L和(17338.02±1944.17)μg·h/L，红景天苷的绝对生物利用度为56.9％。rn 结论：所建立的HP-HPLC-UV方法能够灵敏、特异、准确、快速分析大鼠血浆中的红景天苷成分。红景天苷口服后吸收迅速，生物利用度良好。
  • 摘要：大鼠按10mg/kg b.w.单次口服给药后，对其尿液中的代谢物进行检测。结果显示，在大鼠尿波中共检出18种代谢物，其中01和02是雌性大鼠的主要代谢物，02、09和013是雄性大鼠的主要代谢物;除了3种还原代谢物、4种羧酸衍生物和3-甲基喹(口恶)啉-2-羧酸(019)外，其它10种代谢物都是在体内首次报道。同时，除大鼠肝微粒体中的06和07外，其它所有在肝微粒体中检测到的代谢物在体内均可检出;喹乙醇的代谢存在性别差异，雄性鸡的代谢和排泄速度比雌性慢。rn 其研究结果证明了喹乙醇体外肝微粒体方法与其体内方法存在相关性，揭示了喹乙醇在体内的命远，解决了喹乙醇悬而未决的代谢问题，为确定其代谢部位和代谢与毒性的关系提供了重要的参考依据。
  • 摘要：喹赛多是喹噁啉类高效、低毒的抗菌促生长剂，具有应用于食品动物的开发前景。为全面揭示喹赛多在动物体内的变化过程及规律，合理评价其有效性与安全性，本研究采用放射性示踪技术，开展了氚标记喹赛多在大鼠体内的处置研究。大鼠灌服氚标记喹赛多后分别于不同时间点宰杀，测定不同时间各组织、脏器中放射性物质含量变化。结果表明，喹赛多可广泛分布与体内各器官、组织。肝脏中放射性物质残留时间最长，第7天仍可检出，第14天完全消失。其次为肾脏，然后是肺脏、皮肤、脾脏等。脑、膀胱、骨头中放射性舍量最低。停药后第14天所有组织(17种)检测不到放射性物质。肝脏中放射性物质残留时间最长，可确定为喹赛多残留的靶组织。大鼠一次性灌服氚标记喹赛多后收集尿液、粪便及组织样品。采用HPLC分离和放射性检测结合技术，研究喹赛多在大鼠体内的代谢与排泄规律。试验结果表明，尿液中除喹噁啉-2-羧酸以外，还存在4种放射性物质。粪便中除喹赛多原形和脱二氧喹赛多外，至少有3种放射性物质。肌肉和肝脏中均发现6—7种放射性物质。结果提示，喹赛多在大鼠体内除已知代谢物外，还存在多种位置代谢物。大鼠灌服喹赛多后，24 h可排出放射性药物91.22％±2.70％，主要排泄途径为粪便，排出量占给药量的60.25±1.78％，另34.75％±1.04％经尿液排出。尿液和粪便中回收的放射性药物量占给药总量的95.00％±1.29％。未知代谢物结构确证及性质研究和喹赛多消化道代谢尚待开展深入研究。
  • 摘要：目的：建立灵敏可靠的高效液相色谱法测定人血浆中酮咯酸药物浓度，用于健康志愿者酮略酸氨丁三醇静脉滴注及口服给药的药动学研究。rn 方法：采用液液萃取法提取200μL人血浆样品，高效液相色谱-紫外方法检测，检测波长为313 nm，反相色谱柱：Waters C18(150 mm×3.9mm，5μm)，流动相为水-乙腈-冰醋酸(61:39:O.3)，柱温35℃，流速1.0ml/min。rn 结果：酮咯酸的保留时间约为5.6 min，内标萘普生保留时间约为9.6 min，线性范围O.025～3.6 mg/L，线性关系良好，γ2=O.9999，最低定量限为O.025 mg/L，高、中、低浓度酮咯酸的准确度在85％～115％之间，批内和批间的变异系数均<10％，提取回收率大于80％，样本稳定性试验结果表明人血浆中酮咯酸在-80℃冰箱存放二周是稳定的，质控标本结果符合规定。rn 结论：本法简便、灵敏、准确、顺应性好，适用于测定人血浆中酮咯酸的药物浓度及其临床药代动学研究。
  • 摘要：目的：研究龙葵碱对小鼠睾丸的毒性作用。rn 方法：30只雄性小鼠，体重20～24 g。随机分成5组，每组6只。采用腹腔注射对小鼠进行染毒，龙葵碱染毒剂量分别是1/8LD50：5.25 mg/kg;1/4 LD50：10.5 mg/kg;1/2LD50：21 mg/kg。另设阴性对照组(生理盐水组)，阳性对照组(环磷酰胺，CP。40 mg/kg)，龙葵碱不同浓度组连续染毒14天。应用紫外分光光度法测定睾丸组织琥珀酸脱氢酶(SDH);丙二醛(MDA);超氧化物歧化酶(SOD);谷胱苷肽(GSH)的活力。rn 结果：分析显示龙葵碱染毒两周后，GSH的含量仅1/2 LD50染毒剂量组与空白组相比较呈非常显著性差异(P
  • 摘要：目的：研究健康受试者及高血压患者MDR1 MRP2OATP1B3三种转运蛋白的基因多态性对替米沙坦药动力学特征及降压疗效的影响。rn 方法：采用限制性片段长度内切酶(PCR-RFLP)的方法对19名健康男性志愿者及58位符合要求的高血压患者的加MDR1 C3435T、MRP2 C3972T、OATP1B3T334G和OATP1B3 G699A位点进行基因分型。HPLC-FLD法测定血浆中替米沙坦的药物浓度。使用SPSS 13.0软件包比较基因型组间替米沙坦药动学参数及疗效闻的差异。rn 结果：MDR1C3435T、MRP2 C3972T、OATP1B3 T334GG和OATP1B3 G699A位点的等位基因发生频率与文献报道一致，其中OATP1B3 T334G和G699A位点间呈完全连锁不平衡。替米沙坦药动学参数在健康受试者及患者中存在很大的个体差异。统计学结果显示健康受试者中替米沙坦的药动学参数在各转运体不同基因型间均无显著性差异;高血压患者中转运体的基因多态性对替米沙坦的稳态谷浓度没有影响，MRP2 C3972T基因多态性与治疗前后收缩压的变化值有关，基因型为397TT的个体表现出更好的降压效果。rn 结论：MDR1 C3435T、MRP2C3972T、OATP1B3T334G/G699A位点的基因多态性与替米沙坦的药动学参数间无相关性，但MRP2 C3972T多态可影响替米沙坦降低收缩压的作用程度。
  • 摘要：应用LC-MS/MD方法对复方双参通冠中七种成分脱氢紫堇碱、延胡索乙素、丹酚酸B、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd在不同配伍方式下的血药浓度进行了测定,应用WinNonlin软件进行数据处理，通过AUC值探讨不同配伍对这七种成分的影响。结果显示配伍后延胡索乙素的AUC值显著提高,丹酚酸B、人参皂苷Rel、Re和Rd的AUc值显著显著降低，人参皂苷Rb1在两两配伍下AUC值升高。但复方配伍给药下AUC值降低，脱氢紫堇碱血药浓度低于检测限而无法判定配伍对其影响。

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