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第四届全国晶型药物研发技术学术研讨会

第四届全国晶型药物研发技术学术研讨会

  • 召开年：2012
  • 召开地：西安
  • 出版时间： 2012-08-21

主办单位：中国晶体学会;中国药理学会

会议文集：第四届全国晶型药物研发技术学术研讨会论文集

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  • 摘要：现有的兰索拉唑存在多种多晶型，其中包括无水晶型、1.5水晶型、甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物和钠盐晶型。我们通过改变不同的结晶溶剂和结晶温度成功的制备出了两种新的兰索拉唑晶型一晶型M和晶型N。X射线粉末衍射分析(XRPD)图可以看出晶型M和晶型N的特征峰位置与已报道的晶型特征峰位置均不相同，差示扫描量热法(DSC)表明晶型M和品型N的熔点分别为:70.2℃和88.5 C，与已报道的晶型熔点均不相同。由XRPD和DSC可知品型M和晶型N为兰索拉唑的新晶型。通过核磁共振氢谱(HNMR)分析可知，谱图中未出现溶剂峰，由此可知所得到的两种新晶型均不含残留溶剂。通过元素分析(EA)和热重分析(TGA)可知两种新晶型均含有1.5个水。因此我们所制备出的品型M和晶型N是含有1.5个水的兰索拉唑新晶型。目前，晶型M和晶型N已申请专利保护。
  • 摘要：为了评价化学药物依达拉丰不同晶型对口服吸收的影响,本实验采用RP-HPLC技术测定大鼠血浆中依达拉奉四种晶型的吸收特点.检测系统为Aligent 1200,色谱柱为Agilent Eclipse XDB-C18,甲醇与水梯度洗脱,流速为lml/min,检测波长为243nm,乙腈沉淀取上清进样测定.空白血浆加入依达拉奉及内标的保留时间约为5.5min和8.1min,依达拉奉代谢产物保留时间为4.5min.血浆中内源性物质对依达拉奉、内标及主要代谢产物的色谱峰无干扰.以标准品峰面积与内标峰面积比为纵坐标(Y轴),以配制的样品系列浓度为横坐标(X轴)进行线性回归,得回归方程:Y=0.237 X-0.063(r=0.999).依达拉奉检测浓度在lug～50ug/ml范围内线性关系良好,最低定量限为lug/ml.利用DAS 3.0专业软件，采用非房室模型计算药代动力学参数。结果显示，晶A型与其他三种晶型比较，代谢产物与内标峰面积之比(Ri)最高，且有显著性差异(p<0.05)，晶A型代谢产物消除半衰期((tl/2／h)最长，与晶C、D型比较有显著性差异(P<0.05)。本研究结果证明，口服不同晶型依达拉奉可以被机体吸收，不同晶型吸收存在差异。
  • 摘要：目的:研究诺氟沙星不同晶型的制备方法及特征,并考察不同晶型的稳定性.方法:以不同的物理方法和化学方法筛选制备诺氟沙星多晶型;采用X射线衍射分析、差示扫描量热分析、红外光谱分析和熔点分析等方法对获得的诺氟沙星多晶型进行鉴别和表征;按药典规定稳定性重点考察项目对不同晶型进行稳定性研究.结果:制备获得诺氟沙星晶A型、晶B型、晶C型纯品;获得了诺氟沙星多晶型相关的X射线衍射特征、热分析数据、红外光谱特征和熔点数据;3种晶型中最稳定晶型为晶C型,最不稳定晶型为晶B型.结论:X射线衍射分析、差示扫描量热分析、红外光谱分析为鉴别3种晶型的主要手段;根据晶型表征数据判断形成诺氟沙星多晶型的原因主要为分子排列规律的差异和溶剂的介入;诺氟沙星多晶型的研究为诺氟沙星各晶型的药效学评价和质量标准的建立提供了基础研究数据,从而为选择诺氟沙星的优势药用晶型提供了科学依据.
  • 摘要：本文中，我们用分子置换法解析了Hsp90N-ATP、Hsp90N-AMPPNP,Hsp90N-AMPPNP及Hsp90N-ATPγS的晶体结构，分辨率分别为2.20(A)、1.24(A)、1.50(A)和1.5O(A).Hsp90N-ATP的晶体结构显示，γ-磷酸根与G137形成直接的氢键，与E47、N51和D54形成水介导的氢键.一个镁离子与α、β、γ磷酸根中的氧原子，N51的侧链和两个水分子相连，形成一个八面体结构.分析Hsp90N-ATP晶体结构并结合已有的生化研究结果，我们确定了人源Hsp90α的ATP水解中心即:ATP的γ-磷酸，E47，R400，镁离子和一个水分子。随后，我们进一步对其水解机制进行了一定的研究，并推测了其水解过程。比较ATP结合前后品体结构的变化，我们发现ATP结合之后，R46对E47极化作用的增强。单体状态下Hsp90N-AMPPNP与处于二聚体化的酵母Hsp90-AMPPNP结构对比可见S1和ATP lid的位置有明显的区别.结构分析表明，E18-K100和N40-D127之间形成的氢键相互作用在一定程度上阻碍了S1和ATP lid的摆动，很可能阻止了二聚体的形成。以上结果均在一定程度上解释了为什么分离的Hsp90的N末端水解活性很低，反映了Hsp90功能调控的精确性与复杂性.
  • 摘要：为了提高谱图的分辨率以及准确性，得到最优的实验图谱，本文探讨X射线粉末衍射(XRPD)分析法在实验检测中影响测定结果的因素。从实验参数、样品架的选择、压片高低、样品颗粒度、样品量、几何方法选择等方面进行了分析(光管光强3KW)，得到了优化的实验条件:步长:0.015°、扫描时间:0.4s/步、可变狭缝0.5°、索拉狭缝:2.5mm、旋转样品台:转速为I5;样品架:玻璃样品架或者零背景样品架，凹槽深度大约O.5mm;在不破坏药的原有晶型的基础上，尽量研磨，减小样品的颗粒度;样品量至填满样品架为准，而且一定保持和样品架表面在一个水平面上;若样品存在择优取向，选择透射几何方法，不但消除了择优取向，而且分辨率也得到很到提高。若条件允许，所有的试验尽量选择透射几何方法更好，这样样品不用研磨(可避免研磨破坏原有晶型)，而且可以完全消除择优取向，分辨率提高，使药物每一批次的重复性增强，新药质量控制更具有说服力。
  • 摘要：盐酸小檗碱收载于2010年版中国药典并被规定为“5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-1,3-苯并二氧戊环[5,6-α]喹唪盐酸盐二水合物”,且其水份含量不得超过12.0%.我们对上述标准中盐酸小檗碱被规定为二水合物单一晶型存有一定的置疑.由于文献仅报道过盐酸小檗碱四水合物的单晶体结构,所以在本文中,我们首次使用溶剂热生长结晶法取得了盐酸小檗碱二水合物的单晶体,并进行了单晶结构分析.我们又购买了市售的标明符合中国药典标准的盐酸小檗碱原药并进行了粉末X光衍射分析,结果显示其为盐酸小檗碱二水合物及四水合物的混合物.而进一步的定量粉末X光衍射分析发现,上述盐酸小檗碱原药含有75%二水合物及10%四水合物,可见其实际上并不仅为盐酸小檗碱二水合物的单一晶型.
  • 摘要：齐墩果酸是一种五环三萜类化合物,广泛地分布于女贞子等中药中,临床上被用作治疗慢性肝硬化和肝炎.本研究旨在通过结合晶体工程技术(包括多晶型,成盐技术及无定形态的制备)和制剂工艺提高OA的体外溶出度和透膜性,以达到提高其体内口服生物利用度的目的.首先选择几种溶剂，利用溶剂挥发法制备了OA的甲醇和乙醇溶剂化物，并从丙酮中制备了OA的晶体同时进行了表征。研究发现，在一定温度条件下其溶剂化物会转变成其从丙酮中制备的结晶，而市售的OA晶型和其甲醉溶剂化物除去溶剂后的晶型特征峰相似。但溶出实验显示，OA溶剂化物的溶出度均低于原药。接着制备了其钠盐晶体并进行了表征，发现在纯水中其钠盐的溶出度比OA原药稍高，而当溶出液中存在润湿剂时可显着提高 OA钠盐的溶出，提示需要在制剂处方中加入润湿剂并使用其钠盐晶体作进一步的制剂研究。
  • 摘要：目的:通过共晶研究改善甲苯咪唑的物化性质.方法:采用加液球磨法和反应结晶法获得甲苯咪唑与戊二酸的共晶,通过TG、DSC、FTIR、和SXRD对其进行表征,并完成溶出度测试和稳定性考察.结果:甲苯咪唑与戊二酸通过羧酸-甲酰苯并咪唑合成子结合成共晶后,表观溶解度增加了将近2倍.结论:共晶技术可以有效改善药物的物化性质.
  • 摘要：目的:通过阿苯达唑药物多晶型溶解度评价实验,探讨其优势药用晶型.方法:采用紫外分光光度法测定阿苯达唑晶I型和晶Ⅱ型在水、0.1N盐酸、0.2%十二烷基硫酸钠、0.5%十二烷基硫酸钠、醋酸一醋酸铵缓冲液(pH=4.5)和磷酸盐缓冲液(pH=6.8)中的吸光度值,通过绘制不同晶型的溶解度曲线,研究其体外溶解性质差异.结果:阿苯达唑2种晶型在不同溶媒中溶解性均存在一定差异,其中在0.1N盐酸中溶解性最好,且晶Ⅱ型优于晶I型,两种晶型在其余溶媒中溶解性差异较小.结论:研究结果表明阿苯达唑晶Ⅱ型在0.1N盐酸中溶解度为市售商品(晶Ⅰ型)的一倍之多,提示晶Ⅱ型可能比市售商品具有较好的生物利用度,这为确定阿苯达唑的可能优势药用晶型提供了科学依据与参考.
  • 摘要：本实验选择难溶性药物非那吡淀(PAP)为模型药物，通过溶液法和加液研磨法分别制备了非那吡淀与水杨酸成盐后得到的两种晶型(晶型Ⅰ、Ⅱ)及一种一水合物，通过X射线单晶衍射测定其单晶结构，并通过X射线粉末衍射、DSC等对其进行表征。测定了3种晶型的粉末溶解度，结果显示非那吡淀水杨酸盐的三种晶型水溶性都大于PAP，且三者的水溶性大小为:晶型Ⅱ>晶型Ⅰ>一水合物。使用加液研磨法考察两种无水晶型的转化，发现滴加正己烷，以频率l0Hz研磨lOmin，则可得到晶型Ⅱ;当延长球磨时间、增加球磨频率时Ⅱ则转变成Ⅰ型。此外，DSC测定结果显示，非那吡淀水杨酸盐晶型Ⅰ、Ⅱ的熔点分别为178.2，175.9℃，两晶型的△H分别为110.7，99.5J/g，由此可见，晶型Ⅰ,Ⅱ为单变关系，其一水合物在70℃失水后迅速转变为I型，于179.0熔融。
  • 摘要：目的：研究硝苯地平3种晶型的表征,揭示多晶型现象的成因.方法：制备获得硝苯地平3种晶型样品的纯品,采用单晶X射线衍射法、粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、红外光谱法对3种晶型样品进行分析表征.结果：由于溶剂介入、分子排列方式、物质存在状态差异等原因造成硝苯地平存在多晶型问题,采用以上4种分析表征方法可实现硝苯地平3种晶型样品的鉴别分析.结论：通过对硝苯地平3种晶型的多晶型表征研究,为原料药晶型种类的鉴别提供科学依据.
  • 摘要：目的:以别嘌醇为研究对象,利用氢键、π-π堆积等非共价键作用,筛选具有相互作用的合成子,通过共晶来改善别嘌醇的溶解性质.方法:采用溶液混悬法与加液球磨法进行筛选,借助X射线单晶衍射、X射线粉末衍射以及DSC等对其进行表征,研究别嘌醇与合成子的作用位点与三维结构.结果:通过上述方法制备得到别嘌醇与2,4-二羟基苯甲酸、没食子酸、异烟碱、哌嗪的共晶;测定了别嘌醇一没食子酸与别嘌醇一哌嗪的单晶结构;别嘌醇一没食子酸以1:1计量比结合,通过氢键形成一维链,链与链交替排列形成三维结构:而别嘌醇和哌嗪利用氢键连接形成二维层状结构,层与层之间借助π—π堆积形成三维结构.结论:成功制备别嘌醇共晶，并表征其单晶结构;后续性质研究工作正在进行中。
  • 摘要：晶型技术在化学药物、生物药物、中药提取物、药物制剂、生物材料的研究开发、新药筛选、制备工艺改善等方面都具有或潜在具有应用价值,笔者通过对晶型药物现有专利的技术分析,对晶型技术的研究现状进行了总结和分析,并对该项技术的未来发展进行了初步探讨.
  • 摘要：目的:建立利巴韦林不同晶型的制备工艺及测定方法.方法:研究了不同晶型的利巴韦林的制备方法,采用粉末X-射线衍射法、差示扫描量热法、红外光谱分析法和熔点分析法,对利巴韦林多晶型进行鉴别.结果:经实验得到利巴韦林4种不同的晶型,晶A型、晶B型、晶C型和晶D型,其中晶C型和晶D型为首次发现的晶型.通过粉末X-射线衍射法、差示扫描量热法、红外光谱分析法和熔点分析法可区分4种不同的晶型.结论:X射线衍射分析、差示扫描量热分析、红外光谱分析、熔点分析为鉴别4种晶型的主要手段;根据晶型表征数据判断形成利巴韦林多晶型的原因主要为分子排列规律的差异和溶剂的介入;利巴韦林多晶型的研究为利巴韦林各晶型的药效学评价和质量标准的建立提供了基础研究数据，从而为选择利巴韦林的优势药用晶型提供了科学依据，为利巴韦林对照品及其原料和制剂的质量标准提供了依据。
  • 摘要：本文采用了iGC-SEA研究各种晶型药物的表面能量分布，及其表面酸碱性。这些材料，包括了喇噪美辛(不同的产生过程)，D-甘露醇(不同的表面化学处理).及阿司匹林(不同的碾磨环境)。结果表明，经过淬火冷却，碾磨，与结晶这三种不同产生过程的吲哚美辛具有不同的表面能量分布，即使它们都有一样的粒度分布。经过silanizing处理的D-甘露醇呈显着更均匀和疏水性的表面性质。这表面化学差异也反映在D-甘露醇的粉末流动性和润湿性。最后，碾磨显然提高了阿司匹林粉末的表面能量和表面能量的非均质，从而导致更快的药片溶解度。这项研究表明了真正的固体表面是坎坷不平的，而不同的产生过程，表面处理，和碾磨环境对这些材料的表面能量有显着影响。这些表面能量的差异与药品粉末性能，如粉流，溶解和湿法造粒行为等息息相关。因此，测量和控制表面能量可以是一个制药粉体工程重要的性能。
  • 摘要：在早期成药性评价中化合物多晶型的生物活性研究具有重要意义。首先，对有一定活性基础并具有全新结构的固体化合物，应探讨如何结合物质晶型对其吸收、分布、代谢、排泄和毒性进行体外预测。其次，对具有明确活性的难溶性固体或半固体物质，在硬度、密度、熔点、溶解速率等诸多方面存在差异时，根据针对样品的晶型特点，应采用适宜的体内外生物活性评价方法。最后，对于生物活性有明显差异的晶型物质，对其体内外毒性进行评价，采用与临床一致的给药系统，保证其临床前药理、毒理等数据对临床研究提供参考价值。
  • 摘要：目的:对5-羟色胺再摄取抑制剂盐酸舍曲林的多晶型现象进行研究.方法:制备获得盐酸舍曲林的四种晶型,采用粉末衍射技术(PXRD)、差示扫描热量法(DSC)、红外吸收光谱法(IR)对不同晶型物质进行表征,采用体外溶解度曲线实验与晶型影响因素实验对不同晶型进行溶解度与稳定性评价.结果:粉末X射线衍射法、差示扫描量热法和红外光谱法均可作为盐酸舍曲林的晶型有效检测分析方法,溶解度实验中四种晶型的生物利用度在不同溶媒系统中存在差异,影响因素考察实验提示晶I、Ⅲ型为稳定晶型,无定型在高温高湿状态下不稳定.结论:对盐酸舍曲林进行的多晶型研究,为提高药物疗效,制定晶型药物质量控制标准,选择优势药用晶型提供了基础.
  • 摘要：目的:建立一种降低长质子纵向弛豫时间(1HT1)晶型药物样品CP/MAS图谱采集时间的脉冲方法.方法:通过在常规CP/MAS序列后增加1H磁化矢量扳回脉冲,大幅度减少两条FID信号采集之间的脉冲等待时间,该方法所获图谱信号强度及信噪比受质子与杂核多种弛豫参数的调制.结果:对于长1HT1样品,该方法可根据具体样品体系节约几倍至百倍量级的图谱累加时间.结论:13C及15N CP/MAS谱是分析晶型药物的常规固体核磁共振方法,然而当样品1H Tl过长时会导致业界对分析成本难以接受.该方法及相关多共振代替二维谱等方法的建立必将推动固体核磁共振在产业界药物固相研发领域的应用.
  • 摘要：目的:揭示抗高血压药物缬沙坦存在有无定型多态性,同时对完全无定型缬沙坦进行制备和表征.方法:以部分无定型缬沙坦为原料,通过不同制备方法得到完全无定型缬沙坦样品,同时采用高效液相色谱法、粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、红外光谱法等分析手段对所制备的样品进行分析表征.结果:经不同方法制备获得的缬沙坦样品均为完全无定型状态,并且不同无序程度的无定型态缬沙坦样品在粉末X衍射图谱,热分析图谱和红外光谱中均表现出明显差异.结论:缬沙坦存在有无定型多态性,获得的图谱和数据可用于无定型缬沙坦鉴别和质量控制,对缬沙坦的进一步开发利用具有重要意义.
  • 摘要：从有机-药物化学学业背景出发，本文作者的体会是:第一，认真看待经典的几何晶体学知识在有机分子晶体中的应用，尤其是要尽力探寻有机分子对称性与其晶体对称性、空间群之间的联系，这是正确运用晶体结构分析技术的关键，而且是传统晶体学教科书相对忽略的内容。第二，主动去探究现已“自动化”的单晶衍射仪的指标化一空间群确定的测试操作和算法原理，建立对粉末衍射解析技术的本质认识，获得X射线晶体衍射解析技术可信度数据。第三，多元相图是晶型控制的热力学知识，要从多维几何投影学原理的角度去介绍多元相图的图形表示思路，减少初学者的茫然感。
  • 摘要：目的:对一类创新化学药物DWCS的多晶型问题进行研究,以期获得临床生物活性佳、晶型稳定、毒副作用低的优势药用晶型物质.方法:采用单晶X射线衍射分析(SXRD)、粉末X射线衍射分析(PXRD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TG)、红外光谱分析(IR)、熔点分析(MP)等多种分析技术对不同晶型进行分析,并进行晶型物质溶解性、稳定性以及生物利用度评价.结果:首次发现了DWCS的7种新晶型物质状态,建立了基于不同原理的多种晶型有效分析新方法,揭示了DWCS存在多晶型的原因为物质存在状态差异、分子排列规律差异以及结晶水或溶剂分子的介入.通过晶型工艺研究最终确定了每种晶型的最佳制备工艺条件和方法,并完成了每种晶型1g量级和10g量级的晶型样品制备.对7种晶型物质的溶解性评价结果表明具有较好溶解性晶型为晶Ⅱ型、晶Ⅳ型和晶Ⅶ型,而晶Ⅲ型和晶V型的溶解性较差.稳定性评价结果表明具有最佳稳定性晶型为晶Ⅱ型和晶Ⅶ型,而晶V型稳定性最差.生物利用度评价结果表明具有较好生物吸收晶型为晶Ⅱ型,而晶V型的生物吸收最差.结论:综合考虑各种影响因素,最终确定了DWCS的优势药用晶型物质为晶VII型,DWCS的多晶型研究为新药研究后续的晶型质量控制方法和质量标准的建立提供了物质基础.
  • 摘要：晶型药物在药物研发中的比例在不断的增大,晶型问题也日渐突出,本文介绍了国内外对晶型药物的监管现状、常规分析技术的优缺点以及原料药和制剂晶型研究应注意的相关事项.
  • 摘要：目的:奥拉西坦(化学名:4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)是由意大利ISF S.P.A公司于1974年开发的一种用于提高学习记忆能力的新型中枢神经系统促智药,并于1987年在意大利首次上市.目前,已有专利报道了两种左旋奥拉西坦的多晶型,本课题主要目的是对左旋奥拉西坦新晶型进行研究.rn 方法:本研究根据药物的手性特征和理化性质,采用混悬法、溶剂挥发法、降温析晶法、不良溶剂滴加法和温度循环法等常用方法筛选新晶型,通过粉末X射线衍射技术(XRPD),单晶X射线衍射技术(SXPRD),红外光谱技术(IR)、热分析技术(DSC、TGA)等现代分析技术对左旋奥拉西坦新晶型进行了特征性表征.rn 结果:筛选出一种左旋奥拉西坦的新晶型,利用单晶X射线衍射分析技术测定了新晶型的单晶结构,此结构与已知晶型的单晶结构不同.在XRPD图中其特征峰位置与已知晶型特征峰位置也有较大差异.从红外光谱图中可见,其特征吸收峰为3355、3185、2962、2927、1673、1491、1424、1399、1307、1124cm-1.如DSC图中所示新晶型在113.90C有单一熔融峰,与其他晶型的熔融温度不相同.下图分别为左旋奥拉西坦新晶型的单晶结构图,XPRD图,IR光谱图和DSC图.rn 结论:以上表征结果可知,此晶型为左旋奥拉西坦新晶型.
  • 摘要：目的:为了探索药物多晶型现象以及晶型样品的体外溶解性质与临床疗效之间的关系,以阿达帕林为研究对象,开展了固体药物的多晶型研究.方法:利用粉末X射线衍射分析,差示扫描量热分析等分析技术以及溶解性试验对阿达帕林晶型样品进行表征和评价.结果:实验制备获得了阿达帕林的两种不同晶型,并完成了晶型差异比较和溶解性质试验,确定粉末X射线衍射技术是阿达帕林样品多晶型的有效鉴别方法.结论:阿达帕林存在多晶型现象,其它潜在晶型状态以及相关的临床疗效还需进行进一步的试验研究.
  • 摘要：本实验选择6-巯基嘌呤为模型药物，6-巯基嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药物药物，可用于各种急性白血病的治疗。其上市产品为6-巯基嘌呤一水合物，但其生物利用度只能达到16%左右，其中的主要原因是其溶解度较低，大约为0.135 mg/mL.在本文中，我们通过溶液法和加液研磨法制备6-巯基嘌呤与2,4-羟二基苯甲酸的共晶，并且在甲醇溶液中得到了共晶的单晶，通过单晶X射线衍射分析得出共晶的结构，并且通过X射线粉末衍射，DSC，IR对其进行了表征。6-巯基嘌呤一水合物原料药和共晶在pH为6.8的缓冲溶液中的最大溶解度和溶出速率实验证明:6-巯基嘌呤与2,4-羟二基苯甲酸制备成的共晶比6-巯基嘌呤一水合物原料药的最大溶解度提高了2倍并且溶出速率也有所提高。

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