摘要:目的:通过体外药效学模型探讨预测抑制细菌耐药突变的PK/PD参数折点。rn 方法:建立体外药效学模型,受试菌为S.aureus RN450、RN450-A1和临床分离菌99,模拟左氧氟沙星qd给药,连续给药3d。对每一种受试菌,模拟3个不同剂量,使左氧氟沙星的药物浓度完全落在MSW(耐药突变选择窗)中,大部分给药时间落在MSW中,在大部分给药间隔落在MSW上时,体外药效学模型中筛选出的细菌测定MIC观察耐药变迁,通过PCR扩增耐药靶位基因gyrA和grlA,检测其耐药突变位点,比较不同PK/PD参数与细菌耐药突变发生的相关性。rn 结果:体外药效学模型中3株受试菌RN450,RN450-A1和S.aureus 99的MPC/MIC分别为24、64、8。对RN450,AUC为23、43时体外药效学体系中细菌总量在给药后先降低后又恢复生长,而其中耐药菌的数量逐渐增加,在72h后体系中的敏感细菌被清除,细菌已经基本为耐药菌,72h体系中的细菌的MIC(MICf)较初始MIC增加(MICi),MICf/MICi为4~8;当AUC分别为76时,体外药效学体系中敏感菌和耐药菌数量均降低,72h时已观察不到耐药菌的生长,72h体系中的细菌的MIC与初始MIC没有变化。RN450-A1和S.aureus99不同AUC时可以得出类似的结论,RN450-A1的MICf/MICi为32,SA99的MICf/MICi为4。体外药效学体系中筛选出耐药突变菌的靶位变异位点为grlA基因的Glu84→Lys或Ser80→Phe位点突变。Cmax/MIC和AUC/MlC与细菌耐药突变没有相关性,Cmax/MPC和AUC/MPC能准确的细菌耐药。rn 结论:以MPC为基础的PK/PD参数(Cmax/MPC和AUC/MPC)相比以MIC为基础的PK/PD参数(Cmax/MIC和AUC/MIC)更适于预测抗菌药物抑制细菌耐药突变的折点。