苯磺酸乐伐替尼的晶形和方法

摘要

本发明涉及苯磺酸乐伐替尼、其晶形和用于制备它们的方法。还涉及包含治疗有效剂量的苯磺酸乐伐替尼的药物组合物。

说明书

发明背景

本发明涉及苯磺酸乐伐替尼(lenvatinib besylate)的晶形和包含苯磺酸乐伐替尼的药物组合物，其具有改善的生物利用度。

乐伐替尼，即式(I)的4-[3-氯-4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺，

为受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，其选择性地抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的激酶活性。

乐伐替尼首次公开在Eisai Co.,Ltd的WO2002/032872中。在WO2005/063713中，公开了几种乐伐替尼盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。描述了甲磺酸乐伐替尼盐的晶形A、B和C和几种甲磺酸盐(水合形式F、DMSO溶剂合物、HAC-溶剂合物形式I)和乙磺酸盐溶剂合物。

由Eisai在商品名乐卫玛(Lenvima)下销售的乐伐替尼甲磺酸盐由EMA和FDA批准用于治疗具有进行性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌的成年患者，其用放射性碘难以治疗。在欧洲，还批准在商品名Kisplyx下销售的甲磺酸乐伐替尼用于治疗在先未接受全身疗法的具有晚期或不能切除的肝细胞癌的成年患者。

这样的乐伐替尼在加湿和温暖的储存条件下稳定性差。市售产品包含甲磺酸乐伐替尼。众所周知，乐伐替尼甲磺酸盐在与溶出介质接触时会发生凝胶化，这可能会导致其释放延迟。EP1797881公开了一种药物组合物，其使用具有pH为8的5％w/w水溶液的碱性赋形剂解决了上述问题，以减少活性物质和硅酸的降解来抑制凝胶化。钠碳酸盐被描述为适合的碱性赋形剂。

EP2468281公开了当将碱土金属碳酸盐用作与崩解剂组合的碱时，即使在长期保存后，药物组合物也具有比其他碱优异的溶出特性。在实施过程中，申请人提供的结果表明，当使用非土金属碳酸盐例如碳酸氢钠作为稳定剂时，与储存前相比，储存后的溶出速率降低，并且溶出时间被额外地延迟。

期望提供可替代选择的具有药物用途的药学上可接受的盐或该盐的溶剂合物，并且仍然需要找到乐伐替尼的另外的口服组合物，该组合物克服了凝胶化和降解的问题并且与商业化的甲磺酸乐伐替尼胶囊

附图简述

图1显示苯磺酸乐伐替尼的晶形1的XRPD图案。

图2显示苯磺酸乐伐替尼的晶形1的DSC图案。

图3显示苯磺酸乐伐替尼的晶形1的XRPD图案。

图4显示苯磺酸乐伐替尼的晶形2的XRPD图案。

图5显示苯磺酸乐伐替尼的晶形2的DSC图案。

发明详述

不同的盐及其固体形式可能表现出不同的关键质量属性，例如溶出度和溶解性、稳定性或吸湿性。这样的变化可以例如通过促进更好的加工或处理特性、改善溶出度或物理和化学稳定性以及贮存期限而提供改进制剂的基础。

本发明提供了可用于药物组合物中的乐伐替尼的苄基磺酸盐(benzylsulfonicsalt)及其固体形式。苯磺酸乐伐替尼可以通过将乐伐替尼的游离碱与苄基磺酸(benzylsulfonic acid)优选以1:1的摩尔比溶于或悬浮于适合的溶剂中来制备。苯磺酸乐伐替尼的固体形式可以是无水和/或非溶剂化的，它们也可以是水合物和/或溶剂合物的形式。

特别地，在本发明的实施方案之一中，苯磺酸乐伐替尼可以为苯磺酸乐伐替尼的晶形1或晶形2，其为DMSO溶剂合物。

固体形式的苯磺酸乐伐替尼的优点在于其改善的物理和化学稳定性，改善的过滤性和流动性特征以及溶出速率和生物利用度。已经确定，苯磺酸乐伐替尼的固体形式(与市售盐的固体形式相反)在与水接触时不倾向于形成凝胶。胶凝作用限制了API的溶出，并可能影响药物的生物利用度。

在本发明的实施方案之一中，苯磺酸乐伐替尼为晶形1，其为无水晶形。其特征在于具有4.9°、11.2°、17.1°和24.6°(±0.2度2θ)的2θ值的XRPD图案。固体形式1的特征可以进一步在于具有4.9°、10.8°、11.2°、15.1°、17.1°、24.6°和27.3°(±0.2度2θ)的2θ值的XRPD图案。苯磺酸乐伐替尼的晶形1的特征可以在于表1中提供的反射。

表1

晶形1的特征还在于图1中所示的XRPD图案。苯磺酸乐伐替尼的形式1的特征可以进一步在于图2中所示的DSC图案。

可以通过一种方法制备苯磺酸乐伐替尼的晶形1，该方法包括下列步骤：

1.使乐伐替尼游离碱悬浮于C

2.添加苯磺酸；

3.冷却和分离苯磺酸乐伐替尼的固体形式1。

用于形成苯磺酸乐伐替尼的乐伐替尼碱可以是乐伐替尼碱的任何形式，包括任何纯度的水合物或溶剂合物。用于悬浮乐伐替尼游离碱的醇可以为例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，戊醇，己醇，庚醇或辛醇。这些可以单独使用或混合使用。乐伐替尼碱在醇中的浓度可以在0.005至0.1g/ml之间，优选在0.01至0.05g/ml之间。所获得的固体可以通过任何适合的技术例如通过过滤和干燥分离。

在本发明的另一个实施方案中，苯磺酸乐伐替尼为晶形2，其为DMSO溶剂合物。制备苯磺酸乐伐替尼的其他溶剂合物(DMF和DMA)的尝试导致仅用少量溶剂即可获得低晶形。相反，晶形2是良好的晶形，其特征在于XRPD图案2θ值为16.2°、19.4°和20.5°(±0.2度2θ)。其特征可以进一步在于具有2θ值4.4°、8.8°、11.6°、12.3°、16.2°、19.4°、20.5°和21.2°25.8°(±0.2度2θ)的XRPD图案。苯磺酸乐伐替尼的晶形2可以通过表2提供的反射来表征。

表2

晶形2的特征还可以在于图3中所示的XRPD图案。苯磺酸乐伐替尼的形式2的特征可以进一步在于图4中所示的DSC图案。

可以通过一种方法制备苯磺酸乐伐替尼的晶形2，该方法包括下列步骤：

1.在升高的温度下将乐伐替尼游离碱溶于DMSO；

2.添加苯磺酸；

3.冷却和分离苯磺酸乐伐替尼的固体形式2。

用于形成苯磺酸乐伐替尼的乐伐替尼游离碱可以为乐伐替尼碱的任意形式，包括水合物或溶剂合物。乐伐替尼碱在DMSO中的浓度可以在0.03至0.3mg/ml之间。升高的温度是指温度在35至160℃之间，更优选50至110℃之间。可以通过任意适合的技术例如通过过滤分离得到的固体，并且干燥。

该方法的变化形式不会脱离本发明的范围。

可以将苯磺酸乐伐替尼的固体形式1或2加工成适合的药物组合物。

本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含治疗有效剂量的苯磺酸乐伐替尼。包含苯磺酸乐伐替尼的药物组合物为稳定的并且与商品化的甲磺酸乐伐替尼胶囊

包含治疗有效剂量的苯磺酸乐伐替尼的药物组合物可以进一步包含钠碳酸盐，其中苯磺酸乐伐替尼与钠碳酸盐的重量比在1:1.5至1:10的范围，更优选在1:2至1:7的范围，最优选在1:3至1:5的范围。

本发明中的钠碳酸盐涵盖碳酸钠(Na

在胃肠道的酸性环境中，钠碳酸盐产生CO

NaHCO

Na

产生的CO

此外，钠碳酸盐且特别是NaHCO

以这种组合物中不需要粘合剂的方式改善了可加工性。粘合剂的添加是任选的。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效剂量的苯磺酸乐伐替尼，其具有的粒子大小分布D

将粒子大小分布的D

除钠碳酸盐外，根据本发明还可以使用一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个优选的实施方案中，以2％至65％、优选5％至55％、更优选20％至50％、最优选25％至50％重量的量使用钠碳酸盐，基于该组合物的总重量。

根据本发明还可以与钠碳酸盐一起使用的一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自，例如稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。

在一个优选的实施方案中，可以将苯磺酸乐伐替尼药物组合物与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合。

稀释剂为用于增加片剂或胶囊总体积的填充剂。通过合并稀释剂与活性药物成分，得到终产品，其具有足够的重量和大小，以有助于生产和处理。粘合剂将片剂/颗粒中存在的赋形剂结合在一起。

本发明的药物组合物优选包含至少一种稀释剂。

稀释剂的使用量优选为15％至75％，优选30％至70％，更优选35％至65％，甚至更优选35％至55％重量，基于该组合物的总重量。用于本发明的稀释剂的适合的实例包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素(MCC)、甘露糖醇和磷酸钙。

在本发明的一个优选的实施方案中，所用的稀释剂为甘露糖醇、微晶纤维素或其混合物。

本发明的药物组合物还可以包含粘合剂。粘合剂确保形成具有期望或所需的机械强度的片剂和颗粒。适用于本发明的粘合剂包括聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。粘合剂的使用量优选为1％至6％重量，基于该组合物的总重量。

本发明的药物组合物还可以包含额外的崩解剂。将崩解剂添加到片剂或胶囊剂组合物中可促进片剂/胶囊剂在水性环境中分解成较小的碎片，从而增加可利用表面积并促进活性药物成分的更快释放。根据本发明使用的崩解剂的适合的实例包括交聚维酮，L-HPC(低取代的羟丙基纤维素)，淀粉羟乙酸钠，交联羧甲基纤维素钠，以及任何前述物质的混合物。额外的崩解剂优选地以1％至25％重量的量使用，基于该组合物的总重量；所述量取决于片剂大小和所选择的崩解剂。优选的额外的崩解剂是低取代的羟丙基纤维素，其优选的量为15％至25％重量，基于该组合物的总重量。

本发明的药物组合物还可包含润滑剂。通常使用润滑剂以减少滑动摩擦。特别地，为了减小在待封装的共混物与封装机的定量给料器之间的界面处的摩擦。根据本发明使用的适合的润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸，山嵛酸甘油酯，氢化植物油，滑石粉和富马酸甘油酯。优选的润滑剂为滑石粉。本发明的药物组合物还可包含助流剂。助流剂通过减少微粒间的摩擦来增强产物流动性。适合的实例为胶体二氧化硅。

润滑剂和助流剂优选以0.05％至5％重量的总量使用，基于该组合物的总重量，优选1％至5％。

在本发明的一个优选实施方案中，组合物中苯磺酸乐伐替尼的量取决于待治疗的病症和患者。该药物组合物可以是固体口服组合物的形式，例如胶囊，丸剂，粉末或颗粒。在固体口服组合物中，可以将苯磺酸乐伐替尼与一种或多种添加剂混合，例如填充剂或增充剂或粘合剂或湿润剂或崩解剂或吸收剂或润滑剂或缓冲剂。可以用包衣衣料或外壳给片剂或锭剂或胶囊或丸剂或颗粒形式的组合物包衣，例如肠溶性或其他包衣。口服组合物可以是口服乳液或溶液或悬浮液或糖浆剂的形式。该组合物可以包含添加剂，例如稀释剂或润湿剂或乳化剂或悬浮剂或甜味剂或矫味剂。适合的添加剂的实例是本领域技术人员已知的。

适合的药物组合物可以是肠胃外形式，例如注射剂或输注剂或可注射贮库，或呈脂质体形式，其包含药学上可接受的水或非水溶液或分散液或乳液。药物组合物也可以是粉末形式，用于重构为注射剂或输注剂。该组合物可以进一步包含添加剂，例如防腐剂或润湿剂或乳化剂或分散剂或抗菌剂或抗真菌剂。适合的添加剂的实例是本领域技术人员已知的。

适合的药物组合物可以为用于直肠或阴道施用的形式，其进一步包含适合的添加剂。适合的添加剂的实例为本领域技术人员公知的。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物(其中苯磺酸乐伐替尼与钠碳酸盐的重量比在1:1.5至1:10的范围，更优选在1:2至1:7的范围，最优选在1:3至1:5的范围)包含以下成分，基于该组合物的总重量：

a.4％至30％重量、优选4％至25％重量的量的治疗有效剂量的苯磺酸乐伐替尼；

b.10％至65％重量、20％至65％重量、更优选25％至55％重量、甚至更优选27％至45％重量的量的微晶纤维素；

c.20％至55％重量、优选20至50％重量、更优选25％至50％重量的钠碳酸盐，优选碳酸氢钠；

d.任选地，15％至25％重量的量的低取代的羟丙基纤维素；

e.7％至18％重量、优选5％至10％重量的量的甘露糖醇；和

f.1％至5％重量的润滑剂和助流剂，优选滑石粉。

在本发明的一个实施方案中，乐伐替尼的治疗有效剂量为4mg、10mg、18mg和24mg。

通过使用本领域技术人员众所周知的设备和方法将苯磺酸乐伐替尼与一种或多种药学上可接受的赋形剂直接混合或制粒、任选地然后封装来制备本发明的组合物。

在一个优选的实施方案中，通过制粒方法制备所述组合物。

制粒可以通过湿法或干法进行。湿法制粒使用水或有机溶剂或其混合物作为制粒液体。干法制粒可以通过已知的压缩块法(slugging)和/或辊压法进行。

根据本发明使用的药学上可接受的赋形剂可以仅在颗粒内使用，仅在颗粒外使用，或既在颗粒内、也在颗粒外使用。

在一个优选的实施方案中，本发明的颗粒通过湿法制粒方法制备，该方法包括下列步骤：

a.混合苯磺酸乐伐替尼和钠碳酸盐，优选NaHCO

b.添加一种或多种药学上可接受的赋形剂，形成混合物；

c.将得到的混合物湿法制粒；

d.将得到的颗粒与一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂进一步混合，形成另外的混合物；

e.任选地，封装颗粒。

本发明的颗粒典型地具有200-350μm，更优选250至300μm的粒子大小分布D50。

本发明还涉及包含如上所述的颗粒的药物组合物，其为胶囊或片剂形式，优选胶囊。

本文所述的药物组合物可以使用本领域众所周知的常规方法和设备制造。

本发明的药物组合物表现出体外溶出特性，其中当使用USP仪器II以50rpm在37℃下使该组合物在900ml HCl 0.1N(pH 1)中进行溶出研究时，至少80％的苯磺酸乐伐替尼在15分钟时释放。优选地，至少85％的苯磺酸乐伐替尼在15分钟时从所述药物组合物中释放。本发明的药物组合物与商购甲磺酸乐伐替尼胶囊生物等效。

通过下列实施例示例本发明。

实施例

使用下列测量条件得到晶形1的XRPD图谱：

Bruker D8；

使用下列测量条件得到晶形2的XRPD图谱：

具有Θ/2Θ几何形状的Panalytical Empyrean衍射仪(透射模式)，其配备PixCell 3D检测器：

使用下列条件得到DCS图案：10℃/min->250℃

实施例1：苯磺酸乐伐替尼的晶形1

将0.5g用量的乐伐替尼游离碱悬浮在10ml乙醇中。将该混合物搅拌并且加热至回流(80℃)。向该悬浮液中加入苯磺酸(1eq.)，并将回流维持约10分钟。向该悬浮液中再加入20ml乙醇。将该混合物缓慢地冷却至约25℃，并搅拌约20小时。过滤固体，并在25℃下干燥24小时。

得到的固体的XRPD图案如图1中所示，且得到的固体的DSC图案如图2中所示。

实施例2：苯磺酸乐伐替尼的晶形1

将2.73g用量的乐伐替尼游离碱悬浮在175ml甲醇中。将该混合物搅拌并且加热至回流(67℃)。向该悬浮液中加入在10ml甲醇中的约1.2g的苯磺酸，并将回流维持约1至1.25小时。将该混合物缓慢地冷却至约25℃，并搅拌约20.5小时。用P3-玻璃过滤器过滤该悬浮液。用甲醇洗涤固体，并在室温下风干。

得到的固体的XRPD图案如图3中所示。

实施例3：苯磺酸乐伐替尼的晶形2

在65℃将0.5g用量的乐伐替尼游离碱溶解在4ml的DMSO中。向该悬浮液中加入在0.5ml DMSO中的0.185g苯磺酸。10分钟后观察到固体。使该混合物自发地冷却至25℃，并搅拌1小时。然后过滤固体，并在30℃真空干燥24小时。

得到的固体的XRPD图案如图4中所示，且得到的固体的DSC图案如图5中所示。

实施例4

表1.制剂A的药物组合物

称重5.48克的苯磺酸乐伐替尼、13.2克的碳酸氢钠、3.50克的甘露糖醇和16.62克的微晶纤维素，通过0.8mm目筛过筛，使材料解团聚，然后以72rpm混合10分钟，产生均匀的共混物(1)。称重1.20克的滑石粉，通过0.5mm过筛，然后以72rpm与上述共混物(1)混合3分钟，产生均匀的共混物(2)。然后将得到的共混物(2)封装到4号羟丙甲纤维素硬胶囊中。