防止新生儿出生体重降低的风险的孕妇用来自牛乳的组合物

摘要

本申请发明的课题在于开发一种药物组合物或食品组合物，通过改善孕期营养，改善新生儿的出生体重降低的比率，防止新生儿体重降到低于新生儿体重平均水平(出生时的体重降低)。本申请发明发现了一种防止出生体重降低剂，所述防止出生体重降低剂含有牛乳磷脂作为活性成分、且可以防止新生儿出生体重降低。

说明书

技术领域

本发明属于保健食品技术领域，更具体而言，本发明属于用于 防止新生儿出生体重降低的风险的食品组合物技术领域。

背景技术

在日本直到1975年出生时小于或等于2500克新生儿出生体重 降低问题得到改善，然而，自1980年以来，在日本新生儿中出生体 重降低的比例一直在增加。背后原因如下。在1980年之前，建议孕 妇在怀孕期间有足够的营养摄入，但是从1975-1980年，甚至在日 本的一般市民中，开始被指出能量摄入过多也会导致肥胖或各种代 谢问题。孕妇被警告说在怀孕期间的营养过量摄入，可能会导致异 常分娩或引起妊娠并发症。此外，还涉及到孕妇化妆品的要求。还 指出其他原因为产科医学理念的变化，早产儿数量的增加，20多岁 年轻女性吸烟率增加，多胎妊娠增加的影响等(非专利文献1)。

新生儿出生时的体重降低可能与糖尿病，高血压，冠状动脉疾 病等疾病相关(非专利文献2)，另外，还公开了这也可能与代谢综 合症相关。另外，低出生体重的新生儿呼吸功能大多是不成熟的， 在这样的婴儿中，会有约25％发生早产呼吸暂停。有报道指出可能 存在脑或其他器官疾病的发病风险。

如上所述，新生儿出生时的低体重会产生各种负担、紊乱或风 险，所以认为防止出生时的低体重是重要的。作为其应对方法，认 为重要的是有良好的饮食习惯(定期吃早餐等)(非专利文献3)。 此外，出生时的低体重儿的预测和诊断方法例如已经在专利文献1 中被报道。

需要说明的是，妊娠期维生素等营养素的必要性，特别是妊娠 期中的叶酸的摄入已经被提出了40多年。一直认为叶酸缺乏与抑制 中枢神经系统形成有关。在怀孕前开始叶酸摄入，这是因为其可以 降低神经管缺陷的风险(NTD)(非专利文献4)。此外，还公开了 孕妇的维生素B12或叶酸缺乏与新生儿出生时的体重降低之间的相 关性(非专利文献5)。

专利文献1：日本特表2002-512047号

非专利文献1：http://www.aiiku.or.jp/aiiku/jigyo/contents/kaisetsu /ks0207/ks0207.htm

非专利文献2：Lancet 1999，第353卷，第9166期，第1789- 1792页

非专利文献3：http://www.asagumi.jp/asagohan/txt/1-6

非专利文献4：Report Concerning Reduction in the Risk of the  Onset of Neural Tube Defects(December 2000)Conference concerning  Risk of the Onset of Inborn Error(关于降低神经管缺陷发病风险的报 告(平成12年12月)关于降低先天性异常发生风险的研讨会)

非专利文献5：Asia Pac Journal of Clinical Nutrition 2006，第15 卷，第538-543页

发明内容

本申请发明的第1课题在于开发一种药物组合物或食品组合物， 所述药物组合物或食品组合物通过改善孕期营养，来改善新生儿的 出生体重降低，防止新生儿体重降到低于新生儿体重平均水平(以 下也称为新生儿的出生体重降低)。

另外，本发明的第2课题在于发明一种用于防止新生儿的出生 体重降低的药物组合物或食品组合物，所述药物组合物或食品组合 物面向下述孕妇：由于以快餐作为主食并且维生素缺乏而导致营养 不均衡，进而可能导致新生儿出生体重降低的风险增加(在近期低 出生体重新生儿数量增加的背景条件下)。

一直以来，叶酸作为怀孕期间孕妇的处方营养素使用，叶酸是 一种水溶性维生素，且已知对光、酸、碱、热等不稳定。含有叶酸 等的饮料(例如牛奶等)被指出在长期储存中观察到叶酸浓度下降 等问题，例如(Nihon Chikusan Gakkaiho(日本畜产学会报)2009，第 80卷，第41-45页)。因此，一直希望提供一种不同于叶酸的妊娠期 的营养素，安全、确实且保存性良好的药品或用于妊娠的特别用途 食品或营养辅助食品。

牛乳磷脂(牛乳磷脂或来自牛乳的磷脂)是安全的食品成分， 热稳定和保存性优异。通过摄入牛乳磷脂，成功地防止了新生儿出 生体重降低，对孕妇和新生儿的健康作出了很大贡献。

本申请发明人等通过对孕期缺乏维生素B的大鼠给与牛乳磷 脂，评价维生素B类对孕鼠的影响，并通过刚刚出生后的幼鼠体重、 体长以及器官重量评价维生素B类对胎鼠期胎鼠的影响。结果，本 申请发明人发现：对于缺乏维生素B类的孕鼠(怀孕母鼠)，出生 时幼鼠体重降低，然而，通过对缺乏维生素B类的孕鼠(怀孕母鼠) 给与牛乳磷脂，可以防止出生时幼鼠体重降低。从而完成了本申请 发明。

本说明书包含部分或全部作为本申请优先权基础的日本专利申 请2009-143615号的说明书及/或附图中记载的内容。

本申请发明发挥下述极其优异的效果：通过使用作为食品摄取 的安全的成分(牛乳磷脂)，可以防止新生儿出生体重降低。进而， 一般来说，脂溶性维生素比水溶性维生素难以分解。因此，脂溶性 牛乳磷脂在长期保持性(不分解)方面优异。

附图说明

[图1]表示在妊娠第20天开腹取出胎鼠并测定胎鼠数量及其体 重的结果。

具体实施方式

本申请发明包括一种防止出生体重降低剂，所述防止出生体重 降低剂含有牛乳磷脂作为有效成分，通过所述防止出生体重降低剂 可以防止新生儿出生体重降低。本申请发明包括一种减少出生体重 降低风险剂，所述减少出生体重降低风险剂含有牛乳磷脂作为有效 成分，通过所述减少出生体重降低风险剂可以减少新生儿出生体重 降低的风险。进而，本申请发明还包括一种防止出生体重降低剂， 所述防止出生体重降低剂含有牛乳磷脂作为有效成分，通过所述防 止出生体重降低剂可以防止因孕妇缺乏维生素B类而导致的新生儿 出生体重降低。本申请发明包括一种减少出生体重降低风险剂，所 述减少出生体重降低风险剂含有牛乳磷脂作为有效成分，通过所述 减少出生体重降低风险剂可以减少因孕妇缺乏维生素B类而导致的 新生儿出生体重降低的风险。

此外，本申请发明包括一种孕妇用药物，通过对新生儿母亲即 孕妇给与所述孕妇用药物，可以降低该新生儿成长后罹患与新生儿 出生体重降低有关的糖尿病、高血压、或冠状动脉疾病的风险。

1.防止新生儿出生体重降低

在怀孕期间摄取缺乏维生素B类的食物(缺乏维生素B类)极 有可能导致该孕妇生产的新生儿出生体重降低。出人意料的是，本 申请发明人等发现对摄取缺乏维生素B类的食物的孕妇给与牛乳磷 脂时，可显著抑制或防止新生儿出生体重降低。

本申请发明的用于防止新生儿出生体重降低的组合物含有牛乳 磷脂作为有效成分，并且包括：

(1)防止出生体重降低剂，可以防止新生儿出生体重降低；

(2)减小出生体重降低风险剂，可以减少新生儿出生体重降低 的风险；

(3)防止出生体重降低剂，可以防止因孕妇缺乏维生素B类而 导致的新生儿出生体重降低；及

(4)减少出生体重降低风险剂，可以减小因孕妇缺乏维生素B 类而导致的新生儿出生体重降低的风险；

1-1.用于防止新生儿出生体重降低的组合物

在本申请发明中，作为用于防止新生儿出生体重降低的组合物 的有效成分，可以举出牛乳磷脂。作为牛乳磷脂，可以举出用乙醇 等从牛奶中提取脂质成分，然后用丙酮进行牛乳磷脂的提取。

例如来自牛乳的磷脂可以按照日本特开2002-226394A号中公 开的公知方法进行制备。具体来说，来自牛乳的磷脂可以按照公知 的方法[“Lipid Chemistry(脂质化学)(生物化学实验讲座3)”， 日本生物化学学会编，第23页，东京化学同人，1974；“lipid II  phospholipid(脂质II磷脂)(新生物化学实验讲座4)”，日本生 物化学学会编，第7页，东京化学同人，1991]，从奶油制备时副反 应产生的乳酪、奶酪制备时副反应产生的乳清或脱脂牛奶中进行溶 剂萃取或通过利用各种色谱方法对该提取物进行分馏来进行制备。 例如，来自牛乳的磷脂也可以从奶油、黄油或生产奶油时的副产物 即奶油乳清(butter serum)中作为不溶于丙酮(溶剂)的成分获得。 奶油乳清也应用于牛奶市场领域，因此能够购买到(例如新西兰的 Tatua公司制)。奶油乳清中含有大量的局部存在有磷脂的MFGM， 因此奶油乳清适合作为提取磷脂的原料。

为了从奶油乳清中分离磷脂，利用磷脂不溶于丙酮的性质。通 过多次丙酮提取，除去含有中性脂质的丙酮可溶性成分，获得含有 经浓缩磷脂的丙酮不溶性成分。将上述丙酮不溶性成分经过真空浓 缩除去丙酮，将该浓缩物经过杀菌后进行冷冻干燥。将干燥物粉碎， 得到来自牛乳的磷脂成分。例如可以举出如上所述获得的磷脂成分 的组成为含有85％(重量％)的磷脂。在磷脂成分中存在含有磷脂 酰胆碱和鞘磷脂等胆碱的成分。

进而，作为牛乳磷脂，也可以使用“牛乳磷脂浓缩物”(包含大 约5重量％胆碱；85重量％脂质，10重量％灰分，4重量％碳水化合 物，以及1重量％水分)或者含牛乳磷脂的乳制品“Hohoemi”(明 治乳业株式会社制)。

2.孕妇用药物

本申请发明的药物是下述孕妇用药物，即，

(1)孕妇用药物(防止出生体重降低剂)，防止新生儿出生体 重降低；

(2)孕妇用药物(减小出生体重降低风险剂)，减小新生儿出生 体重降低风险；或者

(3)孕妇用药物，通过对新生儿母亲即孕妇给与该孕妇用药物， 可以降低该新生儿成长后罹患与新生儿出生体重降低有关的疾病的 风险。

作为本申请发明的药物，可以举出以牛乳磷脂作为有效成分的、

(1)孕妇用药物(防止出生体重降低剂)，防止新生儿出生体 重降低；

(2)孕妇用药物(减小出生体重降低风险剂)，减小新生儿出 生体重降低风险；

(3)孕妇用药物，通过对新生儿母亲即孕妇给与该孕妇用药物， 可以降低该新生儿成长后罹患与新生儿出生体重降低有关的疾病的 风险。

本申请发明的药物可以采用散剂，颗粒剂，片剂，胶囊剂及溶 液剂等合适的剂型。在制剂时可以添加赋形剂、粘合剂、崩解剂、 润滑剂等制剂中常用的助剂。作为赋形剂，例如包括淀粉、乳糖、 蔗糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸钠、磷酸氢钙、合成硅 酸铝、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基淀粉(HPS)等。 另外，作为粘合剂，例如包括淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、阿拉伯胶粉末、明胶、葡萄糖、蔗糖等的 水溶液、或它们的水或乙醇溶液等。作为崩解剂，例如包括淀粉、 羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、羟丙基淀粉、磷酸 钙等。进而，作为润滑剂，例如包括巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、 合成硅酸铝、天然硅酸铝、合成硅酸镁、氢化油、氢化植物油衍生 物(Sterotex HM)、芝麻油、白蜂蜡、氧化钛、干燥氢氧化铝·胶化 硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、磷酸氢钙及十二烷基硫酸钠 等。

2-1本申请发明的药物的给药方式

对于本申请发明的药物，具体而言，

(1)孕妇用药物，防止新生儿出生体重降低；

(2)孕妇用药物，减小新生儿出生体重降低风险；或者

(3)孕妇用药物，通过对新生儿母亲即孕妇给与该孕妇用药物， 可以降低该新生儿成长后罹患与新生儿出生体重降低有关的疾病的 风险，

可以口服或非肠道给与，可优选口服给与。

另外，关于本申请发明的药物的口服剂量，例如，以胆碱计， 在60mg～3.5g/天、优选100mg～3.5g/天、较优选200mg～3.5g/ 天、更优选350mg～3.5g/天的范围内。对于“牛乳磷脂浓缩物”(含 有大约5重量％的胆碱。85重量％脂质，10重量％灰分，4重量％碳 水化合物，以及1重量％水分)的剂量，在1.4g～75g/天、优选2.4g～ 75g/天、较优选4.8g～75g/天、更优选7.5g～75g/天的范围内是理想 的(American Journal of Clinical Nutrition(美国临床营养学杂志)， 2005，第82卷，第111-117页；American Journal of Clinical Nutrition (美国临床营养学杂志)，2006，第83卷，第905-911页；European  Journal of Nutrition(欧洲营养学杂志)，2007，第46卷，第300- 306页，Dietary Reference Intakes(膳食参考摄入)，第411页)。

在本申请发明中，在怀孕前即开始摄入防止新生儿出生体重降 低的孕妇用药物较为理想。优选整个孕期至少摄取一次该孕妇用药 物，优选在整个孕期持续摄取该孕妇用药物(例如每天)。

2-2.本申请发明的药物给与对象

本申请发明的药物可以给与所有孕妇，所述药物具体为(1)孕 妇用药物(防止出生体重降低剂)，防止新生儿出生体重降低；(2) 孕妇用药物(减小出生体重降低风险剂)，减小新生儿出生体重降 低风险；或(3)孕妇用药物，通过对新生儿母亲即孕妇给与该孕妇 用药物，可以降低该新生儿成长后罹患与新生儿出生体重降低有关 的疾病的风险。本申请发明的药物特别适合营养摄入不均衡的孕妇 服用。所述孕妇的具体例子包括维生素缺乏的孕妇，更具体的例子 包括素食者及维生素B缺乏的孕妇。此处维生素B缺乏是指叶酸缺 乏、维生素B2缺乏、维生素B6缺乏、以及维生素B12缺乏。

3.孕妇用特别用途食品或营养辅助食品

本发明的孕妇用特别用途食品或营养辅助食品为：(1)孕妇用 特殊用途食品或孕妇用营养辅助食品，防止新生儿出生体重降低； (2)孕妇用特殊用途食品或孕妇用营养辅助食品，减小新生儿出生 体重降低风险；或者(3)孕妇用特殊用途食品或孕妇用营养辅助食 品，通过新生儿母亲即孕妇摄取该孕妇用食品或孕妇用营养辅助食 品，可以降低该新生儿成长后罹患与新生儿出生体重降低有关的疾 病的风险。

本申请发明的特别用途食品或营养辅助食品含有牛乳磷脂作为 有效成分，并且可以为固体状(例如散剂和颗粒剂)，糊状，液态 或混悬状中的任一种。例如当配制成饮料时，也可以添加甜味剂、 酸化剂、维生素、以及其他配制饮料剂时常用的添加物。

本申请发明的特殊用途食品或者营养辅助食品可以制成散剂、 颗粒剂、片剂、胶囊剂或者溶液剂等适当剂型的补充食品 (supplement)。

进而，本申请发明的特殊用途食品或者营养辅助食品可以制成 含有磷脂作为有效成分的食品添加剂，用于制备孕妇用特殊用途食 品或营养辅助食品。

对于本申请发明的特殊用途食品或者营养辅助食品的摄入量， 例如，以胆碱计，在60mg～3.5g/天、优选100mg～3.5g/天、较优 选200mg～3.5g/天、更优选350mg～3.5g/天的范围内。对于“牛 乳磷脂浓缩物”(含有大约5重量％的胆碱。85重量％脂质，10重 量％灰分，4重量％碳水化合物，以及1重量％水分)的摄入量，在 1.4g～75g/天、优选2.4g～75g/天、较优选4.8g～75g/天、更优选7.5g～ 75g/天的范围内是理想的(American Journal of Clinical Nutrition(美 国临床营养学杂志)2005，第82卷，第111-117页；American Journal  of Clinical Nutrition(美国临床营养学杂志)2006，第83卷，第905 -911页；European Journal of Nutrition(欧洲营养学杂志)，2007， 第46卷，第300-306页，膳食参考摄入，第411页)。

实施例

{实施例1}孕期摄入牛乳磷脂的影响

实验方法

在该实验中，将大鼠分成四组，每组八只大鼠，分4次饲养。 在实验开始时大鼠体重范围是155g～165g，完成实验时(妊娠期) 大鼠体重范围是240g～290g。此时，每组体重没有明显差异。

(1)使9周龄雌性Wistar大鼠自由摄取低维生素食物(低维生 素食物：从AIN93G维生素复合物中除去维生素B2、叶酸、维生素 B12、及重酒石酸胆碱)或者对照食物(对照组：AIN93G)1周。 (表1)

(2)使10周龄雌性Wistar大鼠交配。

(3)将确认了交配(plug)的当天作为妊娠0天。每组自由摄 取试验食物(AIN93G、低维生素食物、低维生素食物+牛乳磷脂(2.6 重量％；胆碱含量大约为40mg/g)，低维生素食物+重酒石酸胆碱(0.25 重量％))。自由摄取试验食物直至妊娠20天。需要说明的是，在 低维生素食物+牛乳磷脂、低维生素食物+重酒石酸胆碱、以及 AIN93G中，胆碱浓度为0.1重量％。

在妊娠第20天时，通过静脉采血约0.3mL，进行开腹，取出胎 鼠然后测定胎鼠的体重。需要说明的是，通常将同腹的胎鼠数规定 为12+/-3(排除超出这个数目的大鼠)进行组间对比。在统计分 析时，使用Statview(SAS公司制)单因素方差分析进行多重比较 (Post-hoc：Scheffe)检验。

[表1]

^*所谓“低维生素食用混合维生素”是指通过从AIN93G混合维生素中除去维生素 B2、维生素B12、叶酸制备得到的混合维生素。

实验结果

由于摄取低维生素食物，所以胎鼠体重降低(图1)。然而，由 于摄取加入了牛乳磷脂的低维生素食物，所以胎鼠体重得到改善， 体重有增加的倾向(图1和表2)。

[表2]

  胎鼠体重[g]   标准偏差[g] 对照组(n＝68)   3.156   0.288 低维生素食物组(n＝67)   3.000   0.258 低维生素食物+重酒石酸胆碱组(n＝70)   3.068   0.217 低维生素食物+牛乳磷脂组(n＝34)   3.199   0.249

该实验表明摄取维生素对胎儿发育来说是必需的。进一步表明 摄取牛乳磷脂可以改善由于缺乏维生素导致的胎儿发育不全。

产业上的可利用性

本申请发明的孕妇用药物、特殊用途食品或营养辅助食品发挥 可以防止新生儿出生体重降低的优异的效果。因此，所述孕妇用药 物、特殊用途食品或营养辅助食品，可用于药物或食品制造产业。

此处引用的所有出版物、专利和专利申请作为参照全部被引入 本说明书。