作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的氨基-吡咯烷-氮杂环丁烷二酰胺

摘要

本发明公开了用于治疗包括疼痛在内的多种疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物及其对映体、非对映体和可药用盐由如下式(I)表示：

说明书

相关专利申请的交叉引用

不适用。

关于联邦资助的研究或开发的声明

下文所述的本发明的研究或开发不是联邦资助的。

背景技术

大麻（Cannabis sativa）已用于治疗疼痛多年。Δ9-四氢大麻酚是来自 大麻的主要活性成分，并且为大麻素受体激动剂（Pertwee，Brit J  Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，199-215）。已克隆了两种大 麻素G蛋白偶联受体，即1型大麻素受体（CB₁Matsuda等人，Nature《自 然》，1990，346，561-4）和2型大麻素受体（CB₂Munro等人，Nature 《自然》，1993，365，61-5）。CB₁在中枢表达于诸如下丘脑和伏隔核的 脑区，以及在外周表达于肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌（Di  Marzo等人，Curr Opin Lipidol《血脂学新见》，2007，18，129-140）。 CB₂主要在免疫细胞如单核细胞中（Pacher等人，Amer J Physiol《美国生 理学杂志》，2008，294，H1133-H1134）表达，并且在某些条件下，也在 脑中（Benito等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153， 277-285）以及在骨骼肌中（Cavuoto等人，Biochem Biophys Res Commun 《生物化学与生物物理研究通讯》，2007，364，105-110）以及在心肌 （Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol《欧洲药理学杂志》，2008，579， 246-252）中表达。使用合成激动剂的大量药理学、解剖学和电生理学数据 表明，通过CB1/CB2的增强的大麻素信号发送在急性伤害感受测试中促进 了痛觉缺失，并且在慢性神经性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛觉过敏 （Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60；Guindon等人，Brit J  Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，319-334）。

有大量文献证明了合成的大麻素受体激动剂的功效。此外，使用大麻 素受体拮抗剂和基因敲除小鼠的研究也已经表明内源性大麻素系统是一种 重要的伤害感受调节剂。大麻素（AEA）（Devane等人，Science《科 学》，1992，258，1946-9）和2-花生四烯酰甘油（2-AG）（Mechoulam 等人，Biochem Pharmacol《生物化学药理学》，1995，50，83-90）； Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化学与生物物理研究通 讯》，1995，215，89-97）是两种主要的内源性大麻素。AEA被脂肪酸酰 胺水解酶（FAAH）水解，2-AG被单酰甘油脂肪酶（MGL）水解 （Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003，4，873-884）。FAAH的基因缺失提 高了内源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了CB₁依赖性痛觉缺失 （Lichtman等人，Pain《疼痛》，2004，109，319-27），从而表明内源性 大麻素系统天然具有抑制疼痛的功能（Cravatt等人，JNeurobiol，2004， 61，149-60）。与使用FAAH基因敲除小鼠时出现的内源性大麻素水平组 成性提高不同，使用具体的FAAH抑制剂暂时提高AEA水平并产生体内 抗伤害感受（Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81）。有关内源性大 麻素介导的抗伤害感受论调经此得到进一步证明：在外周产生伤害性刺激 后在导水管周围灰质中形成了AEA（Walker等人，Proc Natl Acad Sci  USA，1999，96，12198-203），并且相反地，在脊髓中反义RNA介导 CB₁抑制后诱发了痛觉过敏（Dogrul等人，Pain《疼痛》，2002，100， 203-9）。

相对于2-AG，在甩尾测定（Mechoulam等人，Biochem Pharmacol 《生物化学药理学》，1995，50，83-90）和热板测定（Lichtman等人，J  Pharmacol Exp Ther《美国药理学与实验治疗学杂志》，2002，302，73- 9）中证实静脉内递送2-AG产生了痛觉缺失。相反，已证明在热板测定中 单独给予2-AG不会产生痛觉缺失，但与其它2-单酰甘油（即，2-亚油酸 甘油酯和2-棕榈酸甘油酯）联合时，获得了显著的痛觉缺失，该现象称为 “伙伴效应（entourage effect）”（Ben-Shabat等人，Eur J Pharmacol， 1998，353，23-31）。这些“伙伴”2-单酰甘油是内源脂质，它们与2-AG 一起释放并增强内源性大麻素信号发送，这部分地通过抑制2-AG降解， 最可能通过竞争MGL上的活性位点来实现。这表明合成的MGL抑制剂将 具有类似的效应。的确，相对弱的合成MGL抑制剂URB602在急性炎症 鼠模型中表现出抗伤害感受效果（Comelli等人，Brit J Pharmacol《英国药 理学杂志》，2007，152，787-794）。

虽然使用合成大麻素激动剂已确实证明增强的大麻素信号发送产生痛 觉缺失和抗炎效果，但将这些有益的效应与这些化合物不期望的副作用分 开仍旧是困难的。一种备选方法是通过提高中枢神经系统（CNS）和胃肠 道中2-AG（最高丰度的内源性大麻素）的水平来增强内源性大麻素系统 的信号发送，这可通过抑制MGL来实现。因此，MGL抑制剂潜在地用于 治疗疼痛、炎症和CNS障碍（Di Marzo等人，Curr Pharm Des《当今药物 设计》，2000，6，1361-1380；Jhaveri等人，Brit J Pharmacol《英国药理 学杂志》，2007，152，624-632；McCarberg ZhaoBill等人，Amer J Ther 《美国治疗学杂志》，2007，14，475-483）以及青光眼和由眼内压升高引 起的疾病状态（Njie,Ya Fatou；He,Fang；Qiao,Zhuanhong；Song，-Hui， Exp.Eye Res.《实验眼科研究》，2008，87（2），106-14）。

发明内容

本发明涉及一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可 药用盐

其中

Y是C_6-10芳基或选自噻唑基、噻吩基、异噻唑基、吡咯基、苯并呋喃 基和苯并噻吩基的杂芳基；其中Y是未取代的或被一个或两个取代基取 代，所述取代基独立地选自氟、氯、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氰基和三氟甲 基；

Z是

i)C_6-10芳基；

ii)9H-芴基；

iii)苯基-(R_a)-苯基，其中苯基-(R_a)-上的苯环是未取代的或被一个取 代基取代，所述取代基选自三氟甲基、氯、C_1-4烷基和氟；

R_a是CH(F)、CF₂或CH(OH)；

iv)苯并稠合的杂环基，其选自1,2,3,4-四氢异喹啉基、异二氢吲哚 基、二氢吲哚基和吲唑啉基（indazolinyl）；

其中苯并稠合的杂环基是未取代的或被一个取代基取代，所述取 代基是苯基或溴，其中所述苯基是未取代的或被一个取代基取 代，所述取代基选自溴、氯、氟、碘、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；或

v)杂芳基，其选自噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑 基、喹唑啉基、吲哚基和吲唑基；

其中Z的C_6-10芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基 取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、碘、C_1-4烷 基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及R_b；

前提条件是不超过一个取代基是R_b；并且

R_b选自2,2-二氟乙基；苯基甲基；C_3-6环烷基；N-甲基-N-苯基氨 基羰基-甲基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲 基的苯基部分以及R_b的所述噻吩基、吡啶基、嘧啶基和苯基是 未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立 地选自三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4烷基、氯和氟；

R₁是氢、氟、羟基或甲氧基；

R₂是氢、C_1-6烷基、羟基或甲酰基；

本发明还特别提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含以下物 质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：可药用载体、可药用赋 形剂和/或可药用稀释剂以及式(I)的化合物或其可药用盐形式。

本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步 骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：混合式(I)的化合物或其 可药用盐形式以及可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂。

本发明还特别提供了使用式(I)的化合物或其可药用盐形式治疗或改善 受试者（包括人或其它哺乳动物）中的MGL调节的障碍的方法，其中疾 病、综合征或病症受MGL酶调节的影响，如疼痛、导致这种疼痛的疾 病、炎症和CNS障碍。

本发明还特别提供了用于制备本发明化合物及其药物组合物和药剂的 方法。

具体实施方式

关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在超过一个的取代基时， 所述取代基可彼此相同或不同的情况。

术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均指具有1 至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此，指定的碳原子数（例如C_1-8） 独立地指烷基部分中的碳原子数或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中 的碳原子数。在具有多个烷基的取代基如(C_1-6烷基)₂氨基-中，该二烷基氨 基的C_1-6烷基可相同或不同。

术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语“烷基”为如上所定义。

术语“烯基”和“炔基”是指具有2至8个碳原子的直链和支化的碳 链，其中烯基链含有至少一个双键，并且炔基链含有至少一个三键。

术语“环烷基”指具有3至14个碳原子的饱和的或部分饱和的、单 环的或多环的烃环。此类环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基和金刚烷基。

术语“苯并稠合的环烷基”是指稠合至苯环的5元至8元单环环烷基 环。形成环烷基环的环碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。

术语“杂环基”是指具有3至10个环原子的非芳族单环体系或二环 体系，所述环成员包括至少1个碳原子和1至4个独立地选自N、O和S 的杂原子。包括具有5至7个成员的非芳族环状环（其中1至2个环成员 是N）；或具有5至7个成员的非芳族环状环（其中0、1或2个成员是 N，并且至多2个成员是O或S，并且至少一个成员必须是N、O或S）包 括于术语杂环基内；其中任选地，所述环含有0至1个不饱和键，并且任 选地，当所述环具有6或7个成员时，其含有至多2个不饱和键。形成杂 环的碳原子环员可为完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”还包括桥 联而形成二环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不被视为完全芳族的且 不称为杂芳基。当杂环为二环时，杂环的两个环均为非芳族的并且至少一 个环含有杂原子环成员。杂环基的例子包括且不限于吡咯啉基（包括2H- 吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基）、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡 唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指 明，否则杂环在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接到其侧基。

术语“苯并稠合的杂环基”是指稠合至苯环的5元至7元单环杂环。 所述杂环含有碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和 S。形成所述杂环的碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。除非另 外指明，否则苯并稠合的杂环在苯环碳原子上附接到其侧基。

术语“芳基”是指6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环 的例子包括苯基和萘基。

术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个 杂原子的单环芳族环体系或二环芳族环体系，所述杂原子独立地选自N、 O和S。具有5或6个成员的芳族环（其中所述环由碳原子组成并具有至 少一个杂原子成员）包括于术语杂芳基内。合适的杂原子包括氮、氧和 硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选含有氮、氧或硫中的一个成员，此 外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下，杂芳环优选含有1至3 个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相 邻的。杂芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪 唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡 啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑 基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另 外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接到其侧 基。

术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘原子。

术语“甲酰基”指基团–C(=O)H。

术语“氧代”是指基团(=O)。

每当术语“烷基”或“芳基”或任何一个其前缀词根出现于取代基名 称时（如芳烷基、烷氨基），该名称应当解释为包括上面针对“烷基”和 “芳基”给出的那些限制。碳原子的指定数目（例如C₁-C₆）独立地指烷 基部分、芳基部分或较大取代基的烷基部分中的碳原子数，在所述较大取 代基中烷基以其前缀词根出现。就烷基和烷氧基取代基而言，指定的碳原 子数包括在给出的规定范围内包括的所有独立成员。例如C_1-6烷基将分别 包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亚组合（例如C_1-2、C_1-3、 C_1-4、C_1-5、C_2-6、C_3-6、C_4-6、C_5-6、C_2-5等）。

一般来讲，在本公开全部内容中使用的标准命名法下，指定侧链的末 端部分首先被描述，接着是朝向连接点的相邻官能性。因此，例如“C₁-C₆烷基羰基”取代基是指下式的基团：

立构中心处的术语“R”指明立构中心仅具有R-构型，如本领域中所 定义；同样地，术语“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，在 立构中心处的术语“*R”或“+S”用于指明立构中心是具有纯的但未知的 构型。如本文所用，术语“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构 中心。类似地，术语“*RS”或“*SR”是指以R-和S-构型的混合物存在 并且相对于分子内其它立构中心具有未知构型的立构中心。

含有一个未用立体键标号画出的立构中心的化合物是2种对映体的混 合物。含有2个均未用立体键标号画出的立构中心的化合物是4种非对映 体的混合物。具有2个均标记为“RS”的立构中心并且用立体键标号画出 的化合物是具有所画出的相对立体化学的2-组分混合物。具有2个均标记 为“*RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有未知相对立 体化学的2-组分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-和S-构 型的混合物。就用立体键标号画出的未标记立构中心而言，绝对的立体化 学是如所绘出的。

除非另外指明，否则旨在是分子中特定位置处的任何取代基或变量的 定义与其在该分子中其它位置处的定义无关。应当了解，式(I)的化合物上 的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学稳定并 且易于通过本领域已知技术及如本文所述的那些方法合成的化合物。

术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指 哺乳动物，最优选指人。

术语“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂 的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系 统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾 病、综合征、病症或障碍的症状。

术语“组合物”是指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或 间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。

术语“MGL抑制剂”旨在涵盖与MGL相互作用以基本上降低或消除 MGL催化活性从而增加MGL底物浓度的化合物。术语“MGL调节的”用 于指受MGL酶调节影响的病症，包括受MGL酶抑制影响的病症，例如疼 痛和引发此类疼痛的疾病、炎症和CNS障碍。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“影响”或“受影响的”（当 指受MGL抑制的影响的疾病、综合征、病症或障碍时）应包括所述疾 病、综合征、病症或障碍中的一种或多种症状的降低；和/或表现的频率和 /或严重性的降低；和/或包括预防所述疾病、综合征、病症或障碍的一种 或多种症状或表现的发展，或者预防所述疾病、病症、综合征或障碍的发 展。

式(I)的化合物在用于治疗、改善和/或预防受MGL抑制影响的疾病、 综合症、病症或障碍的方法中是有用的。此类方法包括以下步骤、由以下 步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)的化合物或其 对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐施用给受试者，所述受试者包括 需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人。具体地，式(I)的化 合物用于治疗、缓解和/或防止疼痛；造成此疼痛的疾病、综合征、病症或 障碍；炎症和/或CNS障碍。更具体地，式(I)的化合物用于治疗、改善和/ 或预防炎性疼痛、炎性超敏反应病症和/或神经性疼痛，包括将治疗有效量 的如本文所定义的式(I)的化合物施用给需要其的受试者。

炎性疼痛的例子包括由疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的 疼痛，所述疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态包括炎性肠疾病、内脏 痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关 节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、 晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫刺伤、神经源性膀胱、间质性 膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘 膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛综合征、 痛经、子宫内膜异位症、由物理创伤所致的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张 性头痛或蛛网膜炎。

一种类型的炎性疼痛为炎性痛觉过敏/超敏反应。炎性痛觉过敏的例子 包括疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态，所述疾病、综合征、病症、 障碍或疼痛状态包括炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、 腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫 刺伤、神经原性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、尿路感染、咳嗽、哮喘、 慢性阻塞性肺部疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应和/或皮肤过敏、搔 痒、湿疹、咽炎、肠炎、肠易激综合征、包括克隆氏病的炎性肠疾病、溃 疡性结肠炎、良性前列腺肥大和鼻超敏反应。

在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在 增加的内脏过敏的炎性内脏痛觉过敏的方法，所述方法包括以下步骤、由 以下步骤组成、和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)的化合 物、盐或溶剂化物施用给需要此类治疗的受试者的步骤。在另一个实施例 中，本发明涉及一种治疗其中存在对热、机械和/化学刺激过敏的炎性体细 胞痛觉过敏的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物或其对映 体、非对映体、溶剂化物或可药用盐施用给需要此类治疗的哺乳动物。

本发明的另一个实施例涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性疼痛 的方法。神经性疼痛的例子包括由疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态 所致的疼痛，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括癌症、神经 障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤（TBI）、脊髓创 伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、肉样瘤病、周 围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊 髓损伤相关联的神经病变、中风、肌萎缩侧索硬化（ALS）、帕金森氏 病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性 神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II 型复杂性区域疼痛综合征（CRPSI/II）、神经根病变、格-巴二氏综合征、 感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经 炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经 痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、 肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、疱疹 后神经痛、灼性神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、 眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛或翼管神经痛。

一种类型的神经性疼痛为神经性冷性异常性疼痛，其特征可在于存在 神经病变相关联的异常性疼痛状态（其中存在对冷刺激的超敏反应）。神 经病性冷性异常性疼痛的例子包括由于疾病、病症、综合征、障碍或疼痛 状态所致的异常性疼痛，所述疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态包括 神经性疼痛（神经痛）、由脊神经和周围神经手术或创伤、外伤性脑损伤 （TBI）、三叉神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性 神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型 复杂性区域疼痛综合征（CRPSI/II）或神经根病变引起的疼痛。

在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存 在对冷刺激超敏反应的神经性异常冷痛的方法，所述方法包括以下步骤、 由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)的化合 物或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐施用给需要此类治疗的受 试者。

在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性 CNS障碍的方法。CNS障碍的例子包括焦虑症如社交焦虑症、创伤后精神 压力障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、惊恐性障碍、强迫性障 碍、急性应激障碍、离别焦虑症和广泛性焦虑障碍，以及抑郁症如重性抑 郁症、双相型精神障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁狂抑郁症和双 相型忧郁症。

本发明的实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物 和可药用盐

其中

a)Y是C_6-10芳基或选自噻唑基、噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基 的杂芳基；其中Y是未取代的或被一个或两个氟取代基取代；

b)Y是未取代的C_6-10芳基或未取代的杂芳基，所述杂芳基是噻吩基 或噻唑基；

c)Y是未取代的苯基或未取代的杂芳基，所述杂芳基噻吩基或噻唑 基；

d)Z是

i)C_6-10芳基；

ii)9H-芴基；

iii)苯基-(R_a)-苯基，其中苯基-(R_a)-上的苯环是未取代的或被一 个取代基取代，所述取代基是三氟甲基；

R_a是CH(F)、CF₂或CH(OH)；

iv)苯并稠合的杂环基，其选自1,2,3,4-四氢异喹啉基、异二氢吲哚基 和二氢吲哚基；

其中苯并稠合的杂环基是未取代的或被一个取代基取代，所述取 代基是苯基或溴，其中所述苯基是未取代的或被一个取代基取 代，所述取代基选自溴、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基；或

v)杂芳基，其选自噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑 基、喹唑啉基、吲哚基和吲唑基；

其中Z的C_6-10芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取 代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C_1-4烷基、C_2-4 烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及R_b；前提条件是不超过一个 取代基是R_b；

R_b选自2,2-二氟乙基；苯基甲基；C_3-6环烷基；N-甲基-N-苯基氨 基羰基-甲基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基的苯基部 分以及R_b的所述噻吩基、嘧啶基和苯基是未取代的或被一个或两 个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、三氟 甲氧基、氯和氟；

e)Z是

i)C_6-10芳基；

ii)9H-芴基；

iii)苯基-(R_a)-苯基，其中苯基-(R_a)-上的苯环是未取代的或被一 个取代基取代，所述取代基是三氟甲基；

R_a是CH(F)、CF₂或CH(OH)；

iv)苯并稠合的杂环基，其选自1,2,3,4-四氢异喹啉基、异二氢吲 哚基和二氢吲哚基；其中苯并稠合的杂环基是未取代的或被 一个取代基取代，所述取代基是苯基或溴；或

v)杂芳基，其选自噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻 唑基、喹唑啉基、吲哚基和吲唑基；

其中Z的C_6-10芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代 基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C_1-4烷基、C_2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及R_b；前提条 件是不超过一个取代基是R_b；

R_b选自苯基甲基；C_3-6环烷基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；

其中苯基甲基的苯基部分以及R_b的所述噻吩基和所述苯基是 未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个 独立地选自三氟甲基、三氟甲氧基、氯和氟；

f)Z是

i)C_6-10芳基；

ii)9H-芴基；

iii)苯基-(R_a)-苯基，其中苯基-(R_a)-上的苯环是未取代的或被一 个取代基取代，所述取代基是三氟甲基；

R_a是CF₂或CH(OH)；

iv)二氢吲哚基，并且所述二氢吲哚基是未取代的或被一个取代 基取代，所述取代基是苯基或溴；或

v)杂芳基，其选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和吲唑 基；

其中Z的C_6-10芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代 基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C_1-4烷基、C_2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及R_b；前提条 件是不超过一个取代基是R_b；并且

R_b选自苯基甲基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基 的苯基部分以及R_b的所述噻吩基和所述苯基是未取代的或被 一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三 氟甲基、氯和氟；

g)Z是

i)C_6-10芳基；

ii)苯基-(R_a)-苯基，其中苯基-(R_a)-上的苯环是未取代的或被一 个取代基取代，所述取代基是三氟甲基；

R_a是CF₂或CH(OH)；

iii)二氢吲哚基，并且所述二氢吲哚基是未取代的或被一个取代 基取代，所述取代基是苯基或溴；或

iv)杂芳基，其选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和吲唑 基；

其中Z的C_6-10芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代

基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C_1-4烷基、C_2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及R_b；前提条 件是不超过一个取代基是R_b；

R_b选自苯基甲基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基 的苯基部分以及R_b的所述噻吩基和所述苯基是未取代的或被 一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三 氟甲基、氯和氟；

h)R₁是氢、氟或羟基；

i)R₁是氢或氟；

j)R₂是氢、C_1-2烷基或羟基；

k)R₂是氢、甲基或羟基；

l)R₂是氢；

以及如上实施例a)至l)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取 代基的不同实施例进行组合的组合方式排除在外。

本发明的一个实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂 化物和可药用盐形式

其中

Y是C_6-10芳基或选自噻唑基、噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的杂 芳基；其中Y是未取代的或被一个或两个氟取代基取代；

Z是

i)C_6-10芳基；

ii)9H-芴基；

iii)苯基-(R_a)-苯基，其中苯基-(R_a)-上的苯环是未取代的或被一个取 代基取代，所述取代基是三氟甲基；

R_a是CH(F)、CF₂或CH(OH)；

iv)苯并稠合的杂环基，其选自1,2,3,4-四氢异喹啉基、异二氢吲哚 基和二氢吲哚基；其中所述苯并稠合的杂环基是未取代的或被一 个取代基取代，所述取代基是苯基或溴，其中所述苯基是未取代 的或被一个取代基取代，所述取代基选自溴、氯、氟、甲基、甲 氧基或三氟甲基；或

v)杂芳基，其选自噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑 基、喹唑啉基、吲哚基和吲唑基；

其中Z的C_6-10芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基 取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C_1-4烷基、 C_2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及R_b；前提条件是不超过 一个取代基是R_b；

R_b选自2,2-二氟乙基；苯基甲基；C_3-6环烷基；N-甲基-N-苯基氨 基羰基-甲基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基的苯基 部分以及R_b的所述噻吩基、嘧啶基和苯基是未取代的或被一个 或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、 三氟甲氧基、氯和氟；

R₁是氢、氟或羟基；

R₂是氢、甲基或羟基。

本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶 剂化物和可药用盐形式

其中

Y是未取代的C_6-10芳基或未取代的杂芳基，所述杂芳基是噻吩基或噻 唑基；

Z是

i)C_6-10芳基；

ii)9H-芴基；

iii)苯基-(R_a)-苯基，其中苯基-(R_a)-上的苯环是未取代的或被一个取 代基取代，所述取代基是三氟甲基；

R_a是CH(F)、CF₂或CH(OH)；

iv)苯并稠合的杂环基，其选自1,2,3,4-四氢异喹啉基、异二氢吲哚 基和二氢吲哚基；

其中所述苯并稠合的杂环基是未取代的或被一个取代基取代，所 述取代基是苯基或溴；或

v)杂芳基，其选自噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑 基、喹唑啉基、吲哚基和吲唑基；

其中Z的C_6-10芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基 取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C_1-4烷基、 C_2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及R_b；前提条件是不超过 一个取代基是R_b；

R_b选自苯基甲基；C_3-6环烷基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中 苯基甲基的苯基部分以及R_b的所述噻吩基和所述苯基是未取代 的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自 三氟甲基、三氟甲氧基、氯和氟；

R₁是氢或氟；

R₂是氢、C_1-2烷基或羟基。

本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶 剂化物和可药用盐形式

其中

Y是未取代的苯基或未取代的杂芳基，所述杂芳基是噻吩基或噻唑 基；

Z是

i)C_6-10芳基；

ii)9H-芴基；

iii)苯基-(R_a)-苯基，其中苯基-(R_a)-上的苯环是未取代的或被一个取 代基取代，所述取代基是三氟甲基；

R_a是CF₂或CH(OH)；

iv)二氢吲哚基，并且所述二氢吲哚基是未取代的或被一个取代基取 代，所述取代基是苯基或溴；或

v)杂芳基，其选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和吲唑基；

其中Z的C_6-10芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基 取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C_1-4烷基、 C_2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及R_b；前提条件是不超过 一个取代基是R_b；并且

R_b选自苯基甲基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基的苯 基部分以及R_b的所述噻吩基和所述苯基是未取代的或被一个或 两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、氯 和氟；

R₁是氢或氟；

R₂是氢、C_1-2烷基或羟基。

本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶 剂化物和可药用盐形式

其中

Y是未取代的苯基或未取代的杂芳基，所述杂芳基是噻吩基或噻唑 基；

Z是

i)C_6-10芳基；

ii)苯基-(R_a)-苯基，其中苯基-(R_a)-上的苯环是未取代的或被一个取 代基取代，所述取代基是三氟甲基；

R_a是CF₂或CH(OH)；

iii)二氢吲哚基，并且所述二氢吲哚基是未取代的或被一个取代基取 代，所述取代基是苯基或溴；或

iv)杂芳基，其选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和吲唑基；

其中Z的C_6-10芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基 取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C_1-4烷基、 C_2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及R_b；前提条件是不超过 一个取代基是R_b；

R_b选自苯基甲基，其中所述苯基是未取代的或被一个氟取代基取 代；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基的苯基部分以及 R_b的所述噻吩基和苯基是未取代的或被一个或两个取代基取代， 所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、氯和氟；

R₁是氢或氟；

R₂为氢。

本发明的一个实施例包括式(I)的化合物及其可药用盐形式

其选自：

(3S)-N-[1-(联苯基-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷- 3-胺，

(3S)-N-[1-(联苯基-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(4-苄基苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯 烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(4-苄基苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(4-苄基苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(噻吩-3-基羰基)吡咯烷-3- 胺，

(3R)-N-{1-[(4-苄基苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯 烷-3-胺，

(3R)-N-{1-[(4-苄基苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3- 噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-溴-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-苯基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3- 噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(4-苄基苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基-1-(苯基羰基)吡咯 烷-3-胺，

(3S)-N-甲基-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁 烷-3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基) 吡咯烷-3-胺，(3S)-N-{1-[(3',5'-二氯联苯基-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3- 基}-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-(1-{[5-(三氟甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁 烷-3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-(1-{[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷- 3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-(1-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷- 3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基) 吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-溴萘-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-{1-[(5-苯基萘-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}吡咯烷-3- 胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({5-[2-(三氟甲基)苯基]萘-2-基}羰基)氮杂环丁烷-3- 基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]萘-2-基}羰基)氮杂环丁烷-3- 基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]萘-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-(9H-芴-2-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3'-氯联苯基-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡咯烷- 3-胺，

(3S)-N-{1-[(3',4'-二氯联苯基-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡咯 烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-氯-6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰 基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-氯-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-溴萘-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-羟基-1-(苯基羰基)吡咯 烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-(1-{[4'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基) 吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-(1-{[4'-(三氟甲氧基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3- 基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰 基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡咯 烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-甲基-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基 羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁 烷-3-基]-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁 烷-3-基]-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡 咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂 环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂 环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-(联苯基-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-[(4-氟苯基)羰基]吡咯烷-3- 胺，

(3S)-N-[1-(联苯基-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-[(3-氟苯基)羰基]吡咯烷-3- 胺，

(3S)-1-(1-苯并呋喃-2-基羰基)-N-[1-(联苯基-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]吡咯 烷-3-胺，

(3S)-1-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-N-[1-(联苯基-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]吡咯 烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡咯 烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡 咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂 环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂 环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-乙基-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁 烷-3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-羟基-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁 烷-3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡咯 烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基) 吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-{1-[(3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}吡咯 烷-3-胺，

N-[1-(联苯基-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-氟-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

4-氟-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基) 吡咯烷-3-胺，

(3R)-N-[1-(联苯基-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-氟-1-(苯基羰基)吡咯烷-3- 胺，

(3S)-N-[1-(联苯基-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-氟-1-(苯基羰基)吡咯烷-3- 胺，

(3R)-4-氟-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁烷- 3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-4-氟-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁烷- 3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰 基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡 咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-环丙基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基) 吡咯烷-3-胺，

{4-[(3-{[(3S)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯 基}[4-(三氟甲基)苯基]甲醇，

(3S)-N-{1-[(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡 咯烷-3-胺，

N-{1-[(4-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基 羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-环丙基-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基 羰基)吡咯烷-3-胺，

(3R,4R)-4-甲氧基-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂 环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺，

(3R,4R)-1-(苯基羰基)-4-[(1-{[3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3- 基)氨基]吡咯烷-3-醇，

(3S)-N-[1-({4-[二氟(苯基)甲基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(苯基羰基)吡 咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3-苯基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂 环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-环丙基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3- 基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮 杂环丁烷-3-基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({4-[4-(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基] 吡咯烷-3-胺，

(3R,4R)-4-{[1-(联苯基-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}-1-(苯基羰基)吡咯 烷-3-醇，

(3S)-N-{1-[(3-环丁基-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基 羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-甲基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)- 1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(3S)-1-(苯 基羰基)吡咯烷-3-基]甲酰胺，

N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(3S)-1-(1,3- 噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-基]甲酰胺，

N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(3S)-1-(1,3- 噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]甲酰胺，

(3S)-N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰 基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-氟-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁 烷-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁 烷-3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-甲基-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3- 噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[5-(3-氟苯基)-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基 羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基 羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基 羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基 羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰 基)氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰 基)氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)氮杂环 丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰 基)氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)氮杂环 丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基) 氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基) 氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基) 氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡咯 烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-{1-[(4-苯基喹唑啉-7-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}吡咯 烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]喹唑啉-7-基}羰基)氮杂环丁 烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(4-苯基喹唑啉-7-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰 基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]喹唑啉-7-基}羰基) 氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(4-苯基喹唑啉-7-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰 基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁 烷-3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-(1-{[3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁 烷-3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-(1-{[4'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁 烷-3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-氟-3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻 唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-甲基-3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3- 噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}羰基) 氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-5-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑- 2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(1-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰 基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-苯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡 咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[5-(5-氯噻吩-2-基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-甲基-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3- 噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-4- 基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁 烷-3-基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({4-[3-(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基] 吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({4-[3-(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)氮杂环丁 烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰 基)氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-2- 基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰 基)氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-4- 基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰 基)氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(2-苯基-1,3-苯并噻唑-6-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑- 2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[2-(2-氟苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[2-(4-氟苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[2-(3-氯苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[2-(4-氯苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)-N-(1-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂 环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-(1-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂 环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑- 2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(6-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑- 4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯基 羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3- 噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({4-[4-(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)氮杂环丁 烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-(1-{[4'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁 烷-3-基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-氯-6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-氯-6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-氯-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-氯-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-氟-3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯基 羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-甲基-3'-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯 基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}羰基)氮杂环 丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-{1-[(1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-5-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基} 吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(苯基羰基)-N-{1-[(1-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}吡咯 烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(2-苯基-1,3-苯并噻唑-6-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基) 吡咯烷-3-胺，

(3S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}羰基) 氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻唑- 2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻唑- 4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯基羰基) 吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)氮杂环丁烷-3- 基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)氮杂环丁烷-3- 基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)氮杂环丁烷-3- 基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)氮杂环丁烷-3- 基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基)氮杂环丁烷-3- 基]-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-氟-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-氟-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-氟-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰 基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-氟-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-氟-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-[1-({3-氟-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁烷- 3-基]-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[5-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[5-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[6-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[6-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[5-甲基-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)- 1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[6-甲基-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)- 1-(1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[6-甲基-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)- 1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-2-基羰 基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻唑-4-基羰 基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻唑- 2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻唑- 4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯基羰基) 吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯 基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1,3-噻 唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰 基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[4-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3- 噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯 基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻唑- 2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻唑- 4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯基羰基) 吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯 基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[6-苯基-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)- 1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯 基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3- 噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3R)-N-(1-{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3- 噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻唑- 2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻唑- 4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[1-(3-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻唑- 2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻唑- 2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

N-甲基-N-苯基-2-{5-[(3-{[(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}氮杂 环丁烷-1-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}乙酰胺，

(3S)-N-(1-{[4-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3- 噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，

(3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，和

(3S)-N-(1-{[6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3- 噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺。

对于在医学中的使用，式(I)的化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。 然而，其它盐可用于制备式(I)的化合物或其可药用盐。式(I)的化合物的合 适可药用盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可例如通过将所述化合物的溶液 与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、 酒石酸、碳酸或磷酸的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果式(I)的化 合物带有酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾 盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季 铵盐。因此，代表性的可药用盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸 氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸 盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙 二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸 盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海 巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳 酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸 盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸 盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐（扑酸盐）、棕榈酸盐、泛 酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸 盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1,8-氯茶碱盐、甲苯磺 酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。

可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括：酸，所述酸包括乙酸、 2,2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨 酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)- (1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二 烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半 乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧 代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、 乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2- 磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草 酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二 酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸 和十一碳烯酸；以及碱，所述碱包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、芐星、氢 氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇 胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、 4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、 三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。

本发明的实施例包括式(I)的化合物的前药。一般而言，此类前药将为 化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在 本发明的治疗或预防实施例的方法中，术语“施用”涵盖了用具体描述的 化合物或未具体描述的化合物，对所述多种疾病、病症、综合征和障碍的 治疗或预防,但所述化合物在施用给患者后会于体内转化成特定的化合 物。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard（编辑），Elsevier， 1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。

根据本发明实施例的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此作 为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外作 为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物都涵盖在本发 明的范围内。此外，化合物的一些结晶形式可作为多晶型存在，并且同样 旨在包括在本发明中。此外，一些化合物可与水（即水合物）或常见有机 溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。技 术人员将理解，本文所使用的术语化合物旨在包括溶剂化的式(I)的化合 物。

当用于制备根据本发明某些实施例的化合物的方法产生立体异构体的 混合物时，这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法进行分离。化合物 可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过 拆分来制备。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸（如(-)-二对甲 苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-l-酒石酸）形成盐来形成非对映体对， 接着分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。还可 通过形成非对映的酯或酰胺、接着进行色谱分离并去除手性助剂来拆分化 合物。作为另外一种选择，可使用手性HPLC柱拆分化合物。

本发明的一个实施例涉及一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I) 的化合物的(+)-对映体，由其组成和/或基本上由其组成，其中所述组合物 基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意 指少于约25%，优选少于约10%，更优选少于约5%，甚至更优选少于约 2%，并且甚至更优选少于约1%的(-)-异构体，其如下计算：

本发明的另一个实施例为一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I) 的化合物的(-)-对映体，由其组成和基本上由其组成，其中所述组合物基本 上不含所述化合物的(+)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含表示 少于约25%，优选少于约10%，更优选少于约5%，甚至更优选少于约 2%，并且甚至更优选少于约1%的(+)-异构体，其如下计算：

在用于制备本发明多个实施例的化合物的任何过程中，可能有必要和/ 或期望保护任何所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可借助于 常规的保护基团来实现，例如在Protective groups in Organic Chemistry （《有机化学中的保护基团》，第二版，J.F.W.McOmie,Plenum Press， 1973）；T.W.greene&P.G.M.Wuts,Protective groups in Organic Synthesis （《有机化学中的保护基团》，John Wiley&Sons，1991）；和 T.W.greene&P.G.M.Wuts,Protective groups in Organic Synthesis（《有机化 学中的保护基团》，第三版，John Wiley&Sons，1999）的文献中找到。 可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。

尽管本发明实施例的化合物（包括它们的可药用盐和可药用溶剂化 物）可单独施用，但它们一般与可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀 释剂（根据施用途径和标准药用或兽医实践而选择）混合施用。因此，本 发明的具体实施例涉及药用和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少 一种可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂。

以举例的方式，在本发明实施例的药物组合物中，可将式(I)的化合物 与任何合适的一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助悬 剂、一种或多种包衣剂、一种或多种增溶剂、以及它们的组合混合。

视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型（如片剂或胶囊剂） 可一次以至少一种剂型施用。也可能持续释放制剂施用该化合物。

其中可施用本发明化合物的其它口服形式包括酏剂、溶液剂、糖浆剂 和混悬剂；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。

作为另一种选择，式(I)的化合物可通过吸入（气管内或鼻内）施用或 以栓剂或阴道栓剂形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂 或扑粉的形式局部施用。例如，可将它们混入霜膏中，所述霜膏包含聚乙 二醇或液态石蜡的水乳液，由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所 述霜膏的介于约1重量%和约10重量%之间的浓度混入油膏剂中，所述油 膏剂包含蜡或软石蜡基连同任何稳定剂和防腐剂（有可能需要）、由其组 成和/或基本上由其组成。替代的施用方法包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴 剂来透皮施用。

本发明的药物组合物（以及单独的本发明化合物）也可通过非肠道注 射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况 下，该组合物还将包含合适的载体、合适的赋形剂以及合适的稀释剂中的 至少一种。

对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用， 所述无菌水溶液可含有其它物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗 的溶液。

对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施 用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。

以另一个实例的方式，含有式(I)的化合物中的至少一种作为活性成分 的药物组合物可根据常规药物配混技术，通过将一种或多种化合物与可药 用载体、可药用稀释剂和/或可药用赋形剂混合而制备。载体、赋形剂和稀 释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径（例如口服、非肠道 施用等）。因此，对于液态口服制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂， 合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二醇类、油、醇类、调味剂、防腐 剂、稳定剂、着色剂等；对于固态口服制剂如散剂、胶囊剂和片剂，合适 的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖类、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘 合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠 溶衣，以调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和 稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其它成分以增加组合物的溶解度和保 存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂（如增溶 剂和防腐剂）一起制备。

在平均（70kg）的人的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量 的式(I)的化合物或其药物组合物包括约0.1mg至约3000mg，或其中的任何 具体的量或范围，具体地约1mg至约1000mg，或其中的任何具体的量或 范围，或更具体地约10mg至约500mg，或其中的任何具体的量或范围的 剂量范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：式(I) 的化合物的治疗有效量将随着待治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变 化。

对于口服施用，药物组合物优选以含有约1.0、约10、约50、约 100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)的化合物的片剂形式提 供。

有利的是，式(I)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以 每日两次、三次和四次的分剂量施用。

待施用的式(I)的化合物的最佳剂量可容易地确定，并且将随所使用的 具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进展 而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关联的因素（包括受试者性别、 年龄、体重、饮食和施用时间）将导致有需要调整剂量以实现适当的治疗 水平和所需的治疗效果。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会 存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发 明的范围内。

式(I)的化合物可在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本 领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物的使用是需 要其的受试者所要求的。

作为MGL抑制剂，式(I)的化合物在用于治疗和预防受试者中的疾 病、综合征、病症和障碍的方法中是有用的，所述受试者包括动物、哺乳 动物和人，其中所述疾病、综合征、病症和障碍受到MGL酶的调节（包 括抑制）的影响。这种方法包括以下步骤，由以下步骤组成和/或基本上由 以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)的化合物、盐或溶剂化物施用至受试 者，所述受试者包括需要此类治疗或预防的动物、哺乳动物和人。

一般合成方法

本发明的代表性化合物可根据下文所述的和在之后的方案和实例中说 明的一般合成方法合成。由于所述方案是举例说明性的，因此本发明不应 被理解为受到所述方案中的化学反应和条件的限制。用于所述方案和实例 中的不同原料可商购获得或者可通过精通本领域的技术人员熟知的方法制 备。变量为如本文所定义。

用于本说明书，特别是用于所述方案和实例中的缩写为如下：

AcCl        乙酰氯

AcOH        冰醋酸

aq.         含水的

Bn或Bzl     苄基

BOC         叔丁氧羰基

conc.       浓度

dba         二亚苄基丙酮

DCC         N,N'-二环己基-碳二亚胺

DCE         1,2-二氯乙烷

DCM         二氯甲烷

DIPEA       二异丙基乙胺

DMAP        4-N,N-二甲氨基吡啶

DMF         N,N-二甲基甲酰胺

DMSO        二甲基亚砜

dppf        1,1'-双(二苯基膦)二茂铁

EDC         N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐

ESI         电喷射离子化

EtOAc       乙酸乙酯

EtOH        乙醇

h           小时

HATU        O-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐

HBTU        O-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐

HEK         人胚肾

HEPES       (4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸

HPLC        高效液相色谱法

mCPBA       间氯过氧苯甲酸

MeCN        乙腈

MeOH        甲醇

MHz         兆赫兹

min         分钟

MS          质谱法

NMR         核磁共振

PIPES       哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)

PyBroP      三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐

RP          反相

R_t          保留时间

Sphos       2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯

TEA或Et₃N   三乙胺

TFA         三氟乙酸

THF         四氢呋喃

TLC         薄层色谱法

TMS         四甲基硅烷

Xphos       2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯

方案A示出了合成式(I)-A的化合物的路线，其中Z是如本文所定义 的苯并稠合的杂环基。

方案A

式A1的化合物（其中P是常规氨基保护基团如Boc、Fmoc、Cbz 等）是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法制备。可用其中 Q是羟基的式A2的羧酸在适当的偶联剂例如HATU、DCC、EDC、 HBTU、PyBrOP等的存在下，并且任选地在碱例如DIPEA的存在下处理 式A1的化合物，以提供式A3的化合物。类似地，式A2的酰氯（其中Q 为氯）可用于实现式A1的化合物的酰化。在这种情况下，可加入非亲核 碱如吡啶，以提供式A3的化合物。在此阶段，式A4的化合物可用式C_1-6烷基-X（其中X是溴、氯、碘或三氟甲磺酸酯基）的化合物烷化，接着通 过常规方法去除氨基保护基（P），以提供式A4的化合物。式A4的化合 物可与式A5的化合物（其中P为常规的氨基保护基团，如Boc、Fmoc、 Cbz等）在氢化物源例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下经历还原胺化，以 提供式A6的化合物。通过常规方法去除氨基保护基团P提供了式A7的化 合物。

式A8的化合物，其中A环是含有至少一个氮原子的5-元或6-元杂环 基，是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法制备。式A8的 化合物可用CDI在有机碱例如三乙胺的存在下进行处理，以提供式A9的 化合物。用碘甲烷在无水有机溶剂中的处理提供了式A10的化合物。式 A7的化合物可与式A10的化合物在有机胺例如三乙胺的存在下在有机溶 剂例如二氯甲烷中偶联，以提供式(I)-A的化合物。

方案B示出了合成式(I)-B的化合物的路线，其中Z是被苯基取代基取 代的苯并稠合的杂环基。

方案B

式(I)-A的化合物可用式B1的苯基硼酸在钯催化剂和适当的配体的存 在下，在有机碱例如碳酸钠等的存在下进行处理，其中R^B选自氢、溴、 氯、氟、碘、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基， 以提供式(I)-B的化合物。

方案C示出了合成式(I)-C的化合物的路线。

方案C

式C1的化合物是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法 制备。式C2的化合物可用其中Q是羟基的式C1的羧酸在适当的偶联剂例 如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等的存在下，并且任选地在碱例 如DIPEA的存在下进行处理，以提供式C3的化合物。类似地，式C1的 酰氯（其中Q为氯）可用于实现式C2的化合物的酰化。在这种情况下， 可加入非亲核碱例如吡啶或三乙胺，以提供式C3的化合物。式C3的化合 物可与式C4的化合物（其中P为常规的氨基保护基团例如Boc、Fmoc、 Cbz等）在氢化物源例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下经历还原胺化，以 提供式C5的化合物。使用常规方法去除氨基保护基团提供了式C6的化合 物。使用方案A中所述的方法与式A2的Y取代的试剂偶联提供了所需的 式(I)-C的化合物。

方案D示出了合成式(I)-C的化合物的替代路线。

方案D

式D1的化合物（其中P1为常规的氨基保护基团）为可商购获得的或 可通过科学文献中所述的已知方法制备。式D1的化合物可用式A5的化合 物如方案A所述经历还原氨化，以提供式D2的化合物。使用常规方法选 择性去除氨基保护基团P1提供了式D3的化合物。使用方案A中所述的方 法与式A2的Y取代的试剂偶联提供了所需的式D4的化合物。使用常规 方法去除氨基保护基团P提供了式D5的化合物。用式C1的化合物偶联提 供了式(I)-C的化合物。

方案E示出了合成式(I)-E的化合物的路线，其中R2是羟基。

方案E

式(I)-C化合物可用氧化剂例如mCPBA、3,3-二甲基双环氧乙烷、或钨 酸钠/H₂O₂进行处理，以提供式(I)-E的化合物。本领域技术人员将认识到 一些Z-取代基可具有对氧化条件敏感的官能团。此类官能团可能需要在氧 化步骤之前引入合适的保护基团，并且接着在氧化之后除去所述保护基 团。

方案F示出了合成式(I)的化合物的路线，其中Z是杂芳基例如苯并噻 吩基，并且Z被C_1-4烷基、C_2-4烯基、或C_3-6环烷基取代。

方案F

式F1的化合物（其中R^F是氯、氟、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲 基、或R_b，其中R_b是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、或苯基）是可商购获得 的或可通过科学文献中描述的已知方法制备。式F1的化合物可用式F2的 硼酸在钯催化剂和适当的配体的存在下，并且在无机碱例如磷酸钾的存在 下进行处理，以提供式F3的化合物。在氢氧根阴离子的存在下皂化提供 了式F4的化合物。用草酰氯在DMF的存在下在有机溶剂例如二氯甲烷中 处理式F4的化合物提供了相应的式F5的酰氯。与式D5的化合物在非亲 核有机碱例如三乙胺、吡啶等的存在下偶联提供了式(I)-F的化合物。

方案G示出了合成式(I)-G化合物的路线，其中Z是杂芳基例如吲哚 基，并且Z在吲哚基氮原子上被R_b取代。取代基R_b是任选地取代的噻吩 基、吡啶基、嘧啶基或苯环。

方案G

式G1的化合物是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法 制备。式G1的化合物可与式G2的化合物在反式-N,N’-二甲基-1,2-环己二 胺、碘化铜(I)和无机碱例如磷酸钾的存在下偶联，以提供式G3的化合 物。皂化提供了式G4的羧酸。与式D5的化合物在适当的偶联剂如 HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等的存在下，并且任选地在碱如 DIPEA的存在下偶联，提供了式(I)-G的化合物。

方案H示出了合成式(I)-H的化合物的路线，其中Z是杂芳基例如吲 哚基，并且Z在碳原子上被G^H取代，其中G^H是C_1-4烷基或未取代的或取 代的苯环，如R_b所定义。

方案H

式H1的化合物是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法 制备。式H1的化合物可与式H2的硼酸在钯催化剂和适当的配体的存在 下，并且在无机碱例如磷酸钾的存在下偶联，以提供式H3的化合物。可 通过本领域技术人员已知的常规方法去除氨基保护基团P以提供式H4的 化合物。在氢氧根离子的存在下皂化提供了式H5的羧酸。式H5的化合物 可与式D5的化合物如此前方案G中所述偶联，以提供式(I)-H化合物。

方案I示出了合成式(I)-I的化合物的路线，其中Z是杂芳基例如吲哚 基，并且Z在碳原子上被R_b取代，其中R_b是如本文所定义的任选地取代 的苯基甲基。

方案I

式I1的化合物是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法制 备。式I1的化合物可与式I2的苄基氯（其中R^I被定义为三氟甲基、三氟 甲氧基、C_1-4烷基、氯和氟）在氧化银的存在下，在有机溶剂例如二氧杂 环己烷溶剂中偶联，以提供式I3的化合物。在氢氧根离子的存在下的皂化 提供了式I4的羧酸，其可与式D5的化合物如此前方案G中所述偶联，以 提供式(I)-I的化合物。

方案J示出了合成式(I)-J的化合物的路线，其中Z是苯并稠合的杂环 基，其是通过苯并碳原子附接的。

方案J

式J1的化合物是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法 制备。式J1的化合物可与式J2的G^H-取代的溴化物在钯催化剂、适当的配 体和有机碱的存在下偶联，以提供式J3的化合物与式J4的羧酸的混合 物。所述混合物可经历皂化条件，以提供式J4的化合物，随后，其可与式 D5的化合物偶联，以提供式(I)-J的化合物。

实例1

A.(1-(噻唑-2-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯，1c。向化合物1a （4.47g，24mmol）、2-噻唑羧酸1b（2.58g，20mmol）和Et₃N（1.4mL， 100mmol）在CH₂Cl₂（50mL）中的溶液中加入HATU（9.89g， 26mmol）。将反应混合物在室温下搅拌18h。将所得混合物用CH₂Cl₂稀释 并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通 过快速柱层析纯化残余物（硅胶，50%EtOAc/己烷）得到化合物1c （5.5g）。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.89(m,1H),7.52(m,1H),4.65(m, 1H),4.39-4.22(m,2.5H),4.03(m,0.5H),3.91(m,0.5H),3.81-3.74(m,1H), 3.61(m,0.5H),2.28-2.19(m,1H),2.05-1.86(m,1H),1.44(s,9H)。

B.(S)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，1d。在室温下，向化合物 1c（5.5g，18.52mmol）在MeOH（30mL）中的溶液中加入二氧杂环己烷 中的HCl溶液（4M，50mL）。将混合物在室温下搅拌4h。蒸发去除溶 剂。向残余物中加入乙醚（100mL）。通过过滤收集所得白色固体，用己 烷洗涤并减压干燥。粗制化合物1d在下一反应中使用而无需进一步纯化。 MSm/z(M+H⁺)198。

C.3-((1-(噻唑-2-羰基)吡咯烷-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸(S)-叔丁 酯，1f。向化合物1d（二盐酸盐，2.7g，10mmol）和N-叔丁氧羰基氮杂环 丁烷酮1e（2.4g，14mmol）在1,2-DCE（50mL）中的溶液中缓慢地加入 Et₃N（20mmol），接着加入乙酸（3.5mL）。向该混合物中加入 Na(OAc)₃BH（3.39g，16mmol）。将反应在室温下搅拌5h。向该反应混合 物中加入NaHCO₃水溶液，并且将所得混合物用CH₂Cl₂萃取。将有机层用 Na₂SO₄干燥并浓缩。通过快速柱层析（硅胶，80%EtOAc/庚烷）纯化得到 化合物1f（2.96g）。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.91(m,1H),7.53(m,1 H),4.28(m,1H),4.22-4.11(m,2.5H),3.91(m,0.5H),3.83(m,1H),3.73-3.60 (m,3.5H),3.49(m,0.5H),3.41(m,1H),2.11(m,1H),1.89-1.73(m,1H), 1.44(s,9H)。

D.(S)-(3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)吡咯烷-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，1g。在 室温下，向化合物1f（3g，8.52mmol）在MeOH（10mL）中的溶液中加 入二氧杂环己烷中的HCl溶液（4M，20mL）。将混合物在室温下搅拌 4h。蒸发去除溶剂。向残余物中加入醚（50mL）。通过过滤收集白色固 体，用己烷洗涤并真空干燥。粗制化合物1g在下一反应中使用而无需进一 步纯化。MSm/z(M+H⁺)253。

E.(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮，1i。向化合物 1h（HCl盐，1.03g，4.16mmol）和CDI（0.74g，4.57mmol）在CH₂Cl₂（8mL）中的悬浮液中加入Et₃N（0.665mL，4.78mmol）。将反应在室温 下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并且将所得混合物用CH₂Cl₂萃 取。将有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物从EtOAc/己烷中研磨，以 提供化合物1i（1.03g）。粗制化合物1i在下一反应中使用而无需进一步 纯化。MSm/z(M+H⁺)306。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.93(s,1H),7.36 (m,2H),7.27(m,1H),7.14(m,1H),6.98(d,1H,J=6.6Hz),4.69(s,2H), 3.81(m,2H),2.99(m,2H)。

F.1-(6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化物， 1j。向化合物1i（1.03g，3.37mmol）在CH₃CN（7mL）中的溶液中加入 MeI（0.84mL，13.46mmol）。将反应在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩并 且将残余物用Et₂O/己烷洗涤，以提供化合物1j（1.48g）。¹HNMR(300 MHz,CDCl₃):δ10.44(s,br,1H),7.65(s,1H),7.31(m,3H),7.23(m,1H), 5.02(m,2H),4.31(s,3H),3.98(m,2H),3.04(m,2H)。

G.(S)-(3-((1-(6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡 咯烷-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，Cpd10。向化合物1g（二盐酸盐，105mg， 0.327mmol）和化合物1j（162mg，0.36mmol）在CH₂Cl₂（2mL）中的悬浮 液中加入Et₃N（0.09mL，0.65mmol）。将反应在室温下搅拌过夜。向该反 应混合物中加入水，并且将所得混合物用CH₂Cl₂萃取。将有机层用 Na₂SO₄干燥并浓缩。通过快速柱层析（硅胶，5%MeOH/EtOAc+0.5% TEA）纯化得到化合物10（136mg）。MSm/z(M+H⁺)490,492。¹HNMR (300MHz,CDCl₃):δ7.90(m,1H),7.54(m,1H),7.31-7.28(m,2H),6.96(m, 1H),4.42(d,J=3Hz,2H),4.31-4.16(m,3H),3.96-3.68(m,4H),3.53-3.40 (m,3H),2.83(m,2H),2.12(m,1H),1.84(m,1H)。

依照上面对于实例1所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域 技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物。

实例2

A.(S)-(3-((1-(6-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基) 吡咯烷-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，Cpd11。将加盖的小瓶中的化合物10 （82mg，0.167mmol）、苯基硼酸2a（35mg，0.284mmol）、 Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂（14mg，0.0167mmol）和Na₂CO₃（35mg， 0.334mmol）在二氧杂环己烷（0.8mL）和水（0.2mL）中的混合物在80℃ 下加热6h。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩并通过快 速柱层析（硅胶，5%MeOH/EtOAc）纯化以得到化合物11（70mg）。MS m/z(M+H⁺)488。

依照上面对于实例2所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域 技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物。

实例3

A.1-([1,1’-联苯基]-4-羰基)氮杂环丁烷-3-酮，3c。在0℃下在氩气下， 向化合物3b（盐酸盐，0.31g，2.88mmol）在CH₂Cl₂（10mL）中的悬浮液 中滴加Et₃N（0.87g，8.65mmol），接着加入化合物3a（0.685g， 3.17mmol）在CH₂Cl₂（3mL）中的溶液。将反应在0℃下搅拌1h，然后用 水淬灭。将水层用CH₂Cl₂萃取并且将合并的有机层浓缩并通过柱层析（硅 胶，35%EtOAc/己烷）纯化以得到白色固体状化合物3c（0.6g）。MSm/z (M+H⁺)252。

B.3-((1-([1,1’-联苯基]-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸(S)- 叔丁酯，3e。向化合物3c（0.223g，0.89mmol）和化合物3d（0.25g， 1.33mmol）在1,2-DCE（4mL）中的溶液中加入乙酸（0.4mL）。向该混合 物中加入Na(OAc)₃BH（0.244g，1.15mmol）。将该反应在室温下搅拌 4h。向该反应混合物中加入NaHCO₃水溶液，并且将所得混合物用CH₂Cl₂萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过快速柱层析（硅胶，65% EtOAc/庚烷）纯化得到化合物3e（0.3g）。MSm/z(M+H⁺)422.2;(M+Na⁺) 444。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.70(m,2H),7.62-7.59(m,4H),7.46(m, 2H),7.37(m,1H),4.48(m,2H),4.15-4.03(m,2H),3.77(m,1H),3.53-3.31 (m,4H),3.08(m,1H),2.04(m,2H),1.46(s,9H)。

C.(S)-[1,1’-联苯基]-4-基(3-(吡咯烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮， 3f。在室温下，向化合物3e（2.5g，5.92mmol）在MeOH（7mL）中的溶 液中加入二氧杂环己烷中的HCl溶液（4M，12mL）。将混合物在室温下 搅拌4h。蒸发去除溶剂。向残余物中加入醚（30mL）。通过过滤收集灰 白色固体，用己烷洗涤并真空干燥。粗制化合物3f在下一反应中使用而无 需进一步纯化。MSm/z(M+H⁺)322。

D.(3S)-N-[1-(联苯基-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-[(3-氟苯基)羰基]吡 咯烷-3-胺，Cpd46。向化合物3f（二盐酸盐，40mg，0.1mmol）、化合物 3g（17mg，0.12mmol）和Et₃N（0.07mL，0.5mmol）在CH₂Cl₂（1mL）中 的溶液中加入HATU（61mg，0.16mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌 18h。将所得混合物用CH₂Cl₂稀释并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相用 Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析纯化残余物（硅胶，50% EtOAc/己烷）得到化合物46（41mg）。MSm/z(M+H⁺)444.5。

依照上面对于实例3所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域 技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物。

实例4

A.(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)氨基甲酸(S)-叔-丁酯，4b。向化合物1a （2.53g，13.58mmol）、苯甲酸4a（1.66g，13.58mmol）和Et₃N （3.78mL，27.2mmol）在CH₂Cl₂（50mL）中的溶液中加入HATU （6.72g，17.65mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将所得混合 物用CH₂Cl₂稀释并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过 滤并减压浓缩。通过快速柱层析纯化残余物（硅胶，50%EtOAc/己烷）得 到化合物4b（3.5g）。MSm/z(M-Boc⁺)190.2。

B.(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸(S)-叔-丁酯，4c。在0℃下 在氮气下，向化合物4b（0.15g，0.517mmol）在DMF（2mL）中的溶液中 加入NaH（在矿物中60%，31mg，0.775mmol）。将反应在0℃下搅拌 30min，然后加入MeI（0.065mL，1.034mmol）。然后使反应混合物升温 至室温，同时连续搅拌2h。向该反应混合物中加入水和EtOAc。用EtOAc 萃取水层2次。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层 析（硅胶，35%EtOAc/己烷）纯化残余物得到化合物4c（0.12g）。MS m/z(M-Boc⁺)204.2。

C.(S)-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲酮，4d。在室温下，向化合 物4c（0.12g，0.394mmol）在CH₂Cl₂（3mL）中的溶液中加入三氟乙酸 （1mL）。将混合物在室温下搅拌5h。蒸发去除溶剂。向残余物中加入醚 （10mL）。通过过滤收集粗产物，用醚洗涤并真空干燥。MSm/z(M+H⁺) 205.2。

D.(S)-叔-丁基-3-((1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧 酸酯，4e。向化合物4d（TFA盐，124mg，0.39mmol）和化合物1e （94mg，0.55mmol）在1,2-DCE（2mL）中的溶液中加入乙酸 （0.1mL）。向该混合物中加入Na(OAc)₃BH（132mg，0.624mmol）。将 该反应在室温下搅拌4h。向该反应混合物中加入NaHCO₃水溶液，并且将 所得混合物用CH₂Cl₂萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过快速柱 层析（硅胶，5%MeOH/EtOAc+0.5%TEA）纯化得到化合物4e （0.11mg）。MSm/z(M+H⁺)360.5。

E.(S)-(3-(氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲酮，4f。在 室温下，向化合物4e（0.11g，0.31mmol）在MeOH（1mL）中的溶液中加 入二氧杂环己烷中的HCl溶液（4M，1.5mL）。将混合物在室温下搅拌 4h。蒸发去除溶剂。向残余物中加入醚（10mL）。通过过滤收集灰白色固 体，用己烷洗涤并真空干燥。粗制化合物4f在下一反应中使用而无需进一 步纯化。MSm/z(M+H⁺)260.2。

F.(3S)-N-甲基-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3’-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮 杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺，Cpd15。向化合物4f（二盐酸盐，38mg， 0.114mmol）、化合物4g（36mg，0.137mmol）和Et₃N（0.08mL， 0.57mmol）在CH₂Cl₂（1mL）中的溶液中加入HATU（74mg， 0.194mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将所得混合物用 CH₂Cl₂稀释并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并 减压浓缩。通过快速柱层析（硅胶，5%MeOH/EtOAc+0.5%）纯化残余 物得到化合物15（36mg）。MSm/z(M+H⁺)508.0。

按照上面对于实例4所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域 技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物。

实例5

A.3-((1-(叔-丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸(S)-苄酯， 5b。向化合物5a（4.25g，19.3mmol）和化合物1e（4.29g，25.08mmol）在 DCE（60mL）中的溶液中加入乙酸(3mL)。向该混合物中加入 Na(OAc)₃BH（5.73g，27mmol）。将该反应在室温下搅拌4h。向该反应混 合物中加入NaHCO₃水溶液，并且将所得混合物用CH₂Cl₂萃取。将有机层 用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过快速柱层析（硅胶，2%MeOH/EtOAc+0.5% TEA）纯化得到化合物5b（6.5g）。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ 7.37-7.30(m,5H),5.13(s,2H),4.11(m,2H),3.61(m,5H),3.42(m,1H), 3.31(m,1H),3.15(m,1H),2.05(m,1H),1.71(m,1H),1.43(s,9H)。

B.(S)-叔-丁基-3-(吡咯烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯，5c。在 40psi氢气压力下在Parr设备中使化合物5b（1.3g，3.46mmol）、10% Pd/C（200mg）在EtOH（50mL）中的溶液氢化4.5h。使反应通过硅藻土 垫过滤，并且将有机溶液浓缩并真空干燥，以得到浓稠油状化合物5c （0.825g）。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ4.10(m,2H),3.64-3.55(m,3H), 3.23(m,1H),3.05(m,1H),2.97-2.85(m,2H),2.68(m,1H),1.97(m,1H), 1.51(m,1H),1.43(s,9H)。

C.(S)-叔-丁基-3-((1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸 酯，5d。向化合物5c（1g，4.14mmol）、化合物4a（0.557g，4.56mmol） 和Et₃N（1.27mL，8.28mmol）在CH₂Cl₂（20mL）中的溶液中加入HATU （2.05g，5.38mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将所得混合物 用CH₂Cl₂稀释并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤 并减压浓缩。通过快速柱层析（硅胶，5%MeOH/EtOAc+0.5TEA%）纯 化残余物得到化合物5d（0.96g）。MSm/z(M+Na⁺)368.0。

D.(S)-(3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲酮，5e。在室温 下，向化合物5d（0.96g，2.78mmol）在MeOH（5mL）中的溶液中加入二 氧杂环己烷中的HCl溶液（4M，10mL）。将混合物在室温下搅拌4h。蒸 发去除溶剂。向残余物中加入醚（50mL）。通过过滤收集灰白色固体，用 己烷洗涤并真空干燥。粗制化合物5e在下一反应中使用而无需进一步纯 化。MSm/z(M+H⁺)246.0。

E.(3S)-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3’-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁 烷-3-基)吡咯烷-3-胺，Cpd16。向化合物5e（二盐酸盐，300mg， 0.934mmol）、化合物4g（0.262g，0.98`mmol）和Et₃N（0.78mL， 5.58mmol）在CH₂Cl₂（5mL）中的溶液中加入HATU（74mg， 0.194mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将所得混合物用 CH₂Cl₂稀释并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并 减压浓缩。通过快速柱层析（硅胶，5%MeOH/EtOAc+0.5TEA%）纯化 残余物得到化合物16（400mg）。MSm/z(M+H⁺)494.0。¹HNMR(400 MHz,CDCl₃):δ7.84(m,1H),7.79-7.76(m,3H),7.66-7.57(m,4H),7.52-7.48 (m,2H),7.43-7.40(m,3H),4.53-4.38(m,2H),4.08-3.83(m,3H),3.71-3.60 (m,2H),3.46(m,2H),3.33(m,0.5H),3.22(m,0.5H),2.16-2.04(m,1H), 1.83(m,1H)。

按照上面对于实例5所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域 技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例6

A.(3S)-N-乙基-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3’-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮 杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺，Cpd53。向化合物16（50mg，0.101mmol） 在干燥DMF（1mL）中的溶液中加入NaH（6mg，0.152mmol），并且将 所得混合物在室温下搅拌20min。加入EtBr（0.012mL，0.12mmol）并且 将反应混合物加热至130℃过夜。将所得混合物用EtOAc和水稀释。将有 机层用水和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。通 过快速柱层析（硅胶，5%MeOH/EtOAc+0.5TEA%）纯化残余物得到化 合物53（9mg）。MSm/z(M+H⁺)522.0。

实例7

A.(3S)-N-羟基-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3’-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮 杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺，Cpd54。在0℃下，向化合物16（60mg， 0.12mmol）在无水CH₂Cl₂（1mL）中的溶液中加入mCPBA（77%， 33mg，0.146mmol），并且将所得混合物在此温度下搅拌30min。将反应 混合物用CH₂Cl₂和水稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥， 过滤，并减压浓缩。通过快速柱层析（硅胶，5%MeOH/EtOAc）纯化残余 物得到化合物54（7mg）。MSm/z(M+Na⁺)510.0,MSm/z(M+Na⁺)532.0。

按照上面对于实例7所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域 技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例8

A.(3S)-1-(苯基羰基)-N-{1-[(5-苯基萘-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}吡 咯烷-3-胺，Cpd23。将加盖的小瓶中的Cpd22（50mg，0.105mmol）、苯 基硼酸(19mg，0.158mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂（9mg，0.011mmol）、 Na₂CO₃（2mg，0.22mmol）在二氧杂环己烷（0.8mL）和水（0.2mL）中的 溶液在80℃下加热6h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩 并通过快速柱层析（硅胶，5%MeOH/EtOAc）纯化以得到化合物23 （37mg）。MSm/z(M+H⁺)476。

依照上面对于实例8所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域 技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例9

A.5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-羰基氯化物，9b。在室温下，向化合物 9a（0.651g，2.87mmol）在CH₂Cl₂（15mL）中的溶液中加入(COCl)₂（0.267mL，3.16mmol），接着加入DMF（0.0556mL，0.718mmol）。将 该反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物浓缩，以得到化合物 9b，将其用于下一反应而无需进一步纯化。

B.(3S)-N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1- (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd37和N-{1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰 基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(3S)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-基]甲酰胺，Cpd81。 在0℃下，向化合物5e（320mg，1.006mmol）和Et₃N（0.56mL， 4.02mmol）在CH₂Cl₂（10mL）中的溶液中加入化合物9b（271mg， 1.106mmol）在CH₂Cl₂（1mL）中的溶液。在4.5h内使该反应物缓慢升至 室温，用CH₂Cl₂稀释，并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层用Na₂SO₄干 燥并浓缩。通过快速柱层析（硅胶，3%MeOH/CH₂Cl₂）纯化提供Cpd37 （35mg），MSm/z(M+H⁺)454和Cpd81（70mg），MSm/z(M+H⁺)483。

依照上面对于实例9所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域 技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例10

A.(3S)-N-(1-{[5-(3-氟苯基)-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷- 3-基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd93。在N₂气氛下，将加盖的小瓶中 的Cpd37（44mg，0.0991mmol）、3-氟苯基硼酸10a（27mg， 0.19mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)（8.8mg）、2-二环己基膦- 2’,4’,6’三异丙基联苯基(Xphos)（11mg）和K₃PO₄（41mg）在t-BuOH （0.8mL）中的混合物在100℃下加热3h。将反应物冷却至室温并用水和 EtOAc稀释。将有机相用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并 浓缩。通过快速柱层析（硅胶，3%MeOH/CH₂Cl₂）纯化提供Cpd93 （40mg）。MSm/z(M+H⁺)514

依照上面对于实例10所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例10a

A.(3S)-N-(1-{[3-甲基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷- 3-基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd80。在密封的反应容器中，将化合物 28（60mg，0.118mmol）、甲基硼酸(14mg，0.236mmol)、Pd(OAc)₂（2.65mg，0.012mmol）、2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯基（Sphos） （12mg，0.0295mmol）和K₃PO₄（50mg，0.236mmol）在甲苯（0.8mL） 中的混合物加热至100℃，持续3h。将反应物用EtOAc和水稀释。将有机 层浓缩并通过快速柱层析（硅胶，10%EtOAc/己烷）纯化以得到Cpd80。 MSm/z(M+H⁺)488。

依照上面对于实例10a所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例11

A.1-(5-氯-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，11c。在-78℃下，向LDA（在 THF/庚烷/乙基苯中2.0M，12.6mL，25.3mmol）在无水THF中的溶液中缓 慢地加入1-氟-4-氯-苯11a（2.45mL，23.0mmol）。将混合物在-78℃下搅 拌1h，并加入三氟乙酸乙酯11b（3.02mL，25.3mmol）。使反应混合物升 至室温过夜并NH₄Cl饱和水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃 取物浓缩并通过快速柱层析（硅胶，15%EtOAc/己烷）纯化，以得到比例 为5:1的化合物11c连同区域同分异构体副产物1-(5-氟-2-氯-苯基)-2,2,2-三 氟-乙酮的混合物（11c为主要产物）。

B.5-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，11e。将化合物11c （1.5g，6.62mmol）、2-巯基乙酸甲酯11d（0.6mL，6.62mmol）和Et₃N （1.2mL，8.6mmol）在乙腈（12mL）中的溶液在75℃下加热4h。将反应 用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩并通过快速柱层析（硅胶，10%EtOAc/ 己烷）纯化以提供化合物11e。

C.5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，11f。将化合物11e （390mg，1.33mmol）和LiOH（159mg，6.65mmol）在THF/MeOH/H₂O （4/4/4mL）中的混合物搅拌4h。减压浓缩反应物，然后向残余物中加入 水。用1NHCl将含水混合物酸化至pH～4。过滤白色沉淀并用水和Et₂O 洗涤。真空干燥粗产物以得到化合物11f，其无需纯化而使用。

D.5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，11g。使用实例9中所述的 方法，将步骤A中的化合物9a替换为化合物11f而制备标题化合物11g。

E.(3S)-N-(1-{[5-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3- 基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd180。使用实例9中所述的方法，将步 骤B中的化合物9b替换为化合物11g而制备标题化合物Cpd180。MSm/z (M+H⁺)508。

依照上面对于实例11所述的工序，并替换合适的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例11a

F.1-(4-氯-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，11i。在-78℃和N₂下，向n- BuLi（1.6M的己烷溶液，2.93mL，4.68mmol）在无水THF中的溶液中缓 慢地加入4-氯-2-氟-1-碘-苯11h（31.0.9mmol）。将混合物在-78℃下搅拌 1h，并加入三氟乙酸乙酯11b（0.51mL，4.29mmol）。使反应物升至室温 过夜，并用NH₄Cl饱和水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取 物浓缩并通过快速柱层析（硅胶，15%EtOAc/己烷）纯化以得到化合物 11i。

G.6-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，11j。使用实例11中所 述的类似方法，将步骤B中的化合物11c替换为化合物11i而制备标题化 合物11j。

依照上面对于实例11步骤C-E所述的工序，并替换适当的试剂、原 料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例11b

H.6-苯基-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，11k。使用实例10a 中所述的类似方法，将步骤A中的化合物28替换为化合物11j并且将甲基 硼酸替换为苯基硼酸2a而制备标题化合物11k。

依照上面对于实例11步骤C-E所述的工序，并替换适当的试剂、原 料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例12

A.3-环丙基-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，12c。在密封的反应容器 中，将3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯12a（150mg，0.613mmol）、环 丙基硼酸12b（79mg，0.92mmol）、Pd(OAc)₂（20mg，0.09mmol）、 Sphos（88mg，0.215mmol）和K₃PO₄（0.26g，1.23mmol）在甲苯（2mL） 中的混合物加热至100℃，持续3h。将反应物用EtOAc和水稀释。将有机 层浓缩并将残余物通过快速柱层析（硅胶，10%EtOAc/己烷）纯化以得到 化合物12c。

B.3-环丙基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-羧酸，12d。使用实例11中所述的方 法，将步骤C中的化合物11f替换为化合物12c而制备标题化合物12d。

C.3-环丙基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，12e。使用实例9中所述的方 法，将步骤A中的化合物9a替换为化合物12d而制备标题化合物12e。

D.1-{1-[(3-环丙基-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4- (1,3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，Cpd70。使用实例9中所述的方法，将步骤B中 的化合物9b替换为化合物12e而制备标题化合物Cpd70。MSm/z(M+H⁺) 464。

依照上面对于实例12所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物：

依照上面对于实例12所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例13

A.5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，13b。将化合物13a（542.3mg， 2mmol）、苯基硼酸2a（268.2mg，2.2mmol）、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂（98mg，0.12mmol）和K₂CO₃（414.6mg，3mmol）在二氧杂环己烷 （4mL）/水（1mL）混合物中的混合物置于加盖的小瓶中，并在80℃下加 热过夜。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层减压浓缩并通过 快速柱层析（硅胶，2-10%EtOAc/庚烷）纯化以得到化合物13b （510mg）。MSm/z(M+H⁺)269.1。

B.5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，13c。将化合物13b（510mg， 1.9mmol）和LiOH.H₂O（319mg，7.6mmol）在THF/H₂O（10/10mL）中的 溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1NHCl 水溶液酸化至pH～4并用CH₂Cl₂萃取。将有机溶液用Na₂SO₄干燥并浓缩 以得到化合物13c（479mg），将其用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H⁺)255.0。

C.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，13d。在-70℃下，向化合物13c （507mg，1.99mmol）在THF（8mL）中的溶液中加入n-BuLi（1.6M于己 烷中，2.62mL，4.19mmol）。将混合物在-70℃下搅拌1h，然后缓慢地加 入N-氟苯磺酰亚胺（817.3mg，2.59mmol）在THF（2mL）中的溶液。使 反应混合物升至室温并搅拌过夜。使所得混合物在稀HCl水溶液和EtOAc 之间分配。将有机溶液用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物 用CH₂Cl₂研磨，过滤并将固体干燥，以得到化合物13d（391.9mg）。MS m/z(M+H⁺)273.0。

D.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，13e。在室温下，向化合物13d （136.2mg，0.5mmol）在CH₂Cl₂（5mL）中的溶液中加入(COCl)₂（0.064mL，0.75mmol），接着加入DMF（0.01mL，0.125mmol）。将该 反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物浓缩以得到淡粉红色粉 末状化合物13e，将其用于下一反应而无需进一步纯化。

E.(3S)-N-{1-[(3-氟-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1- (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd173。在0℃下，向化合物5e（42.7mg， 0.131mmol）和Et₃N（0.07mL，0.5mmol）在CH₂Cl₂（2mL）中的溶液中缓 慢地加入化合物13e（36.3mg，0.125mmol）在CH₂Cl₂（1mL）中的溶液。 将反应在0℃下搅拌2h，用CH₂Cl₂稀释，并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有 机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析（硅胶，% MeOH/EtOAc）纯化以得到Cpd173（16.7mg）。MSm/z(M+H⁺)500。

依照上面对于实例13所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例14

A.3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，14b。在-70℃下，将6-三氟 甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸14a（2.031mmol，0.50g）在THF（8mL）中的溶 液用1.6M的n-BuLi在己烷（2.66mL，4.26mmol）中的溶液进行处理。在- 70℃下1h后，缓慢地加入THF（2mL）中的N-氟苯磺酰亚胺（0.833g， 2.64mmol），并使反应升至室温。1h后，使混合物在稀HCl水溶液和 EtOAc之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后浓缩。将残余物用 CH₂Cl₂研磨。通过过滤收集灰白色沉淀以提供化合物14b。

B.3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，14c。使用实例11中所述 的方法，将步骤C中的化合物11e替换为化合物14b而制备标题化合物 14c。

C.(3S)-N-(1-{[3-氟-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3- 基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd89。使用实例13中所述的方法，将步 骤E中的化合物13e替换为化合物14c而制备标题化合物Cpd89。MSm/z (M+H⁺)492。

实例15

A.6-甲基3-(3-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-1,6-二羧酸1-叔-丁酯，15c。将 化合物15a（1.00g，2.49mmol）、3-氟甲基苯基硼酸15b（710mg， 3.74mmol）、Pd(OAc)₂（44.8mg，0.2mmol）、2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧 基联苯（Sphos，204.7mg，0.5mmol）和K₃PO₄（1.06g，4.99mmol）在甲 苯（5mL）中的混合物置于加盖的小瓶中，并在90℃和N₂下加热3h。然 后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，减压浓缩并通 过快速柱层析（硅胶，2-10%EtOAc/庚烷）纯化，以得到淡黄色固体状化 合物15c，将其进一步从庚烷中重结晶以获得白色固体（900mg）。MS m/z(M+H⁺)420.0。

B.3-(3-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，15d。在室温下，向化合 物15c（900mg，2.14mmol）在CH₂Cl₂（5mL）中的溶液中加入三氟乙酸 （2mL）。将混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物浓缩以得到白色固体 状化合物15d（840mg）。MSm/z(M+H⁺)320.0。

C.3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，15e。将化合物15d（TFA 盐，500mg，1.15mmol）和LiOH.H₂O（132.7mg，3.16mmol）在THF/H₂O （10mL/10mL）中的溶液在45℃下搅拌过夜。将所得混合物浓缩并用水稀 释。将水层用1NHCl水溶液酸化至pH～4并用CH₂Cl₂萃取。将有机溶液 用Na₂SO₄干燥并浓缩以得到化合物15e（330mg），将其用于下一反应而 无需进一步纯化。MSm/z(M+H⁺)306.0。

D.(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}羰基) 氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，Cpd103。使用实例5中所述的方法，将步 骤F的化合物4g替换为化合物15d而制备标题化合物103。MSm/z(M+H⁺) 533。

依照上面对于实例15步骤A-C所述的工序，并替换适当的试剂、原 料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物：

依照上面对于实例15所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例15a

E.3-(3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，15f。在0℃下， 向化合物15d（300mg，0.78mmol）在DMF（3mL）中的溶液中加入NaH （在矿物油中60%，68.9mg，1.72mmol）。将该混合物在0℃下搅拌 30min，然后加入CH₃I（0.053mL，0.86mmol），并在0℃下再继续搅拌 1h。将所得混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将残 余物从庚烷中重结晶，过滤，并干燥固体以得到淡黄色固体状化合物15f （265mg）。MSm/z(M+H⁺)284.1。

F.3-(3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸，15g。将化合物15f （264mg，0.93mmol）和LiOH.H₂O（156.4mg，3.73mmol）在THF/H₂O （10mL/10mL）中的溶液在45°下搅拌5h。将所得混合物浓缩并用水稀 释。将水层用1NHCl水溶液酸化至pH～4并用CH₂Cl₂萃取。将有机溶液 用Na₂SO₄干燥并浓缩而获得化合物15g（252mg），将其用于下一反应而 无需进一步纯化。MSm/z(M+H⁺)270.1。

依照上面对于实例15a所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物：

依照上面对于实例15a中所述的程序，并替换适当的试剂、原料和本 领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例16

A.(1-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔-丁酯，Cpd16c。在 0℃下，向化合物16a（1.02g，5.92mmol）和Et₃N（1.24mL，8.88mmol） 在CH₂Cl₂（25mL）中的溶液中缓慢地加入化合物16b（1.36g， 6.22mmol）在CH₂Cl₂（5mL）中的溶液。将反应物在0℃下搅拌2h，用 CH₂Cl₂稀释，并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并浓 缩。通过快速柱层析（硅胶，35%EtOAc/己烷）纯化残余物以得到化合物 16c（810mg）。MSm/z(M+H⁺)356.0。

B.(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)(4-溴苯基)甲酮，Cpd16d。在室温下，向 化合物16c（810mg，2.28mmol）在CH₂Cl₂（10mL）中的溶液中加入三氟 乙酸（7mL）。将混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物浓缩。向残余物 中加入CH₂Cl₂和1NNaOH水溶液直到水层的pH为大约8。用盐水洗涤有 机相，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，以得到化合物16d（570mg）。MS m/z(M+H⁺)254,256。

C.3-((1-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔- 丁酯，16f。使用实例5中所述的方法，将步骤A中的化合物5a替换为化 合物16d并且将化合物1e替换为化合物16e而制备标题化合物16f。MS m/z(M+H⁺)441,443。

D.(4-溴苯基)(3-((4-氟吡咯烷-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮，16g。 使用实例5中所述的方法，将步骤E中的化合物5d替换为化合物16f而制 备标题化合物16g。MSmE/z(M+H⁺)。

E.(3-((1-苯甲酰基-4-氟吡咯烷-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-溴苯基) 甲酮，16h。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物5e替换为化 合物16g并且将化合物4g替换为化合物4a而制备标题化合物。MSm/z (M+H⁺)341,343。

F.(3-((1-苯甲酰基-4-氟吡咯烷-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)(3’-(三氟甲 基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲酮，Cpd59，(3-(((3R)-1-苯甲酰基-4-氟吡咯烷-3- 基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲酮，Cpd62 和(3-(((3S)-1-苯甲酰基-4-氟吡咯烷-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)(3’-(三氟甲 基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲酮，Cpd63。使用实例8中所述的方法，将化合 物22替换为化合物16h并且将苯基硼酸替换为化合物15b而制备标题化合 物。粗产物通过柱层析纯化（硅胶，10%MeOH/EtOAc+0.5%TEA）以得 到化合物59。将化合物59通过手性柱（ChiralpakAD-H,50%IPA/己烷， 0.65mL/min）进一步分离以得到第一馏分作为化合物62。MSm/z(M+H⁺) 548和第二馏分化合物63MSm/z(M+H⁺)512。

依照上面对于实例16所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例17

A.4-(羟基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸甲酯，17c。在N₂和-20℃ 下，向4-碘苯甲酸甲酯17a（2.1g，8mmol）在10mL无水THF中的溶液中 滴加异丙基氯化镁（2M的THF溶液，4.2mL，8.4mmol）。将溶液搅拌 30min。然后，在-40℃下将THF溶液缓慢地加入4-三氟甲基苯甲醛17b （1.1mL，8mmol）在THF（20mL）中的溶液中。20min后，使反应混合 物缓慢升至室温。将该反应用NH₄Cl的饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。 将有机层浓缩并通过快速柱层析（硅胶，15%EtOAc/己烷）纯化以得到白 色固体状化合物17c。

B.4-(羟基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸，17d。使用实例13中所述 的方法，将步骤B中的化合物13b替换为化合物17c而制备标题化合物 17d。

C.((3-(((S)-1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(羟基(4- (三氟甲基)苯基)甲基)苯基)甲酮，Cpd67。使用实例5中所述的方法，将 步骤F中的化合物5e替换为化合物16g并且将化合物4g替换为化合物4a 而制备标题化合物67。MSm/z(M+H⁺)526。

实例17a

A.4-(氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸4甲酯，17d。在-78℃和N₂下，向化合物63c（300mg，0.97mmol）在CH₂Cl₂中的溶液中滴加DAST （0.133mL，1.015mmol）。将反应物在-78℃下保持30min，然后在0℃下 用NaHCO₃水溶液淬灭。将该反应物用CH₂Cl₂稀释并且将有机溶液浓缩。 通过快速柱层析（硅胶，10%EtOAc/己烷）纯化粗料以得到化合物17d。

B.4-(氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸，17e。使用实例13中所述的 方法，将步骤B中的化合物13b替换为化合物17d而制备标题化合物 17e。

C.N-{1-[(4-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}- 1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd69。使用实例5中所述的方法，将步骤F 中的化合物4g替换为化合物17e而制备标题化合物69。MSm/z(M+H⁺) 526。

实例17b

A.4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，Cpd17d。在40psi氢气压力下在 Parr设备中使化合物17c（250g，0.806mmol）、10%Pd/C（50mg）在 EtOH（18mL）和AcOH（2mL）中的溶液氢化。使反应通过硅藻土垫过滤 并且将有机溶液浓缩。粗产物通过快速柱层析(硅胶，10%EtOAc/己烷)纯 化以得到化合物17d（120mg）以及未反应的原料化合物17c（100mg）。

B.4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸，Cpd17f。使用实例13中所述的工 序，将步骤B中的化合物13b替换为化合物17d而制备标题化合物17f。

C.(S)-(3-((1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(4-(三氟甲 基)苄基)苯基)甲酮，Cpd77。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化 合物4g替换为化合物17f而制备标题化合物77。MSm/z(M+H⁺)508。

依照上面对于实例17b所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例17c

A.4-(3-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，Cpd17i。将4-溴代甲基-苯甲酸 甲酯17h（1g，4.37mmol）、3-三氟甲基苯基硼酸15b（1g，5.25mmol）和 Pd(PPh₃)₄（50mg，0.044mmol）在二氧杂环己烷（15mL）中的混合物在室 温下搅拌1min。加入Na₂CO₃（2M,4mL）的水溶液。将所得溶液在90℃ 下加热5h，然后冷却至室温。使反应在EtOAc和水之间分配。将有机相浓 缩并将残余物通过快速柱层析（硅胶，5%EtOAc/己烷）纯化以得到化合 物17i。

依照上面对于实例17b的步骤B和步骤C所述的工序，并将化合物 17d替换为化合物17i而制备本发明的以下化合物：

实例18

A.4-(2-苯基-1,3-二硫戊环-2-基)苯甲酸甲酯，18b。在N₂气氛下，将 4-苯甲酰基苯甲酸甲酯18a（0.50g，2.08mmol）和BF₃.(OAc)₂（0.73mL， 5.2mmol）溶解于无水CH₂Cl₂中。加入乙烷-1,2-二硫醇（0.333mL， 3.95mmol）并将溶液搅拌过夜。使反应混合物在CH₂Cl₂和水之间分配。将 有机层浓缩并通过快速柱层析（硅胶，10%EtOAc/己烷）纯化以提供化合 物18b。

B.4-(二氟(苯基)甲基)苯甲酸甲酯，18c。在聚乙烯瓶中，将1-氯甲基- 4-氟-1,4-二氮阳离子双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)（Selectfluor） （381mg，1.07mmol）和HF-吡啶试剂（1.5mL，HF：吡啶=70:30重量 %）溶解于CH₂Cl₂（4mL）中并冷却至0℃。缓慢地加入化合物18b （162mg，0.512mmol）在CH₂Cl₂（2mL）中的溶液并且在室温下将混合物 搅拌45min。将溶液用CH₂Cl₂萃取并且用无水Na₂SO₄干燥合并的有机物 并浓缩。将粗产物通过快速柱层析（硅胶，5%EtOAc/己烷）纯化以提供 透明油状化合物18c。

C.4-(二氟(苯基)甲基)苯甲酸，18d。使用实例13中所述的方法，将步 骤B中的化合物13b替换为化合物17c而制备标题化合物18d。

D.(3S)-N-[1-({4-[二氟(苯基)甲基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(苯基 羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd73。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合 物4g替换为化合物18d而制备标题化合物73。MSm/z(M+H⁺)476。

实例19

A.1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯，19c。将吲哚-5-羧酸甲酯19a （2g，11.4mmol）、1-溴-4-三氟甲基-苯19b（2.8g，12.5mmol）、CuI （0.22g，1.14mmol）、反式-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺（0.54mL， 3.43mmol）和K₃PO₄（6.06g，28.5mmol）在甲苯（12mL）中的混合物在 110℃下加热7h。将反应混合物用CH₂Cl₂稀释并过滤。将溶液浓缩，并且 残余物通过快速柱层析（硅胶，20%EtOAc/庚烷）纯化，以得到化合物 19c（3.0g）。

B.(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-羧酸，19d。使用实例15中所述的方法， 将步骤C中的化合物15d替换为化合物19c而制备标题化合物19d。

C.(3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}羰基) 氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，Cpd154。使用实例5中所述的方法，将步 骤F中的化合物4g替换为化合物19d而制备标题化合物154。MSm/z (M+H⁺)533。

依照上面对于实例19步骤A和B所述的工序，并替换适当的试剂、 原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物：

依照上面对于实例19所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例20

A.1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-羧酸乙酯，20b。将化合物20a（300mg， 0.91mmol）、苯基硼酸2a（133mg，1.09mmol）、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂（40mg，0.055mmol）和K₂CO₃（251.2mg，1.82mmol）在甲苯（2mL）/水 （0.4mL）混合物中的混合物置于加盖的小瓶中，并在90℃下加热过夜。 然后使反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层减压浓缩并通过快速 柱层析（硅胶，2-10%EtOAc/庚烷）纯化以得到化合物20b（231mg）。 MSm/z(M+H⁺)281.1。

B.1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-羧酸，20c。将化合物20b（230mg， 0.58mmol）和LiOH.H₂O（98mg，2.33mmol）在THF/H₂O（10/10mL）中 的溶液在45℃下搅拌8h。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～4并用CH₂Cl₂萃取。将有机溶液用Na₂SO₄干燥并浓 缩以得到化合物20c（206mg），将其用于下一反应而无需进一步纯化。 MSm/z(M+H⁺)253.1。

C.(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1- (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd197。使用实例5中所述的方法，将步骤F中 的化合物4g替换为化合物20c而制备标题化合物197。MSm/z(M+H⁺) 480。

依照上面对于实例20步骤A和B所述的工序，并替换适当的试剂、 原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物：

依照上面对于实例20所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例20a

D.2-苯基-苯并噻唑-6-羧酸乙酯，20e。在微波反应器中，将2-溴-苯 并噻唑-6-羧酸乙酯20d（300mg，1.05mmol）、苯基硼酸(192mg， 1.57mmol)、K₂CO₃（188mg，1.36mmol）和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂（43mg， 0.05mmol）在二氧杂环己烷（2mL）和H₂O（0.4mL）中的混合物在120℃ 下加热25min。将反应混合物用CH₂Cl₂稀释，用H₂O洗涤，用Na₂SO₄干 燥并浓缩。通过快速柱层析（硅胶，15%EtOAc/庚烷）纯化得到化合物 20e（220mg）。

按照上面对于实例20所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例21

A.3-氟-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，21a。将1H-吲哚-6-羧酸甲酯19a （2.0g，11.4mmol）和N-氟-2,4,6-三甲基吡啶三氟甲磺酸酯（4.3g， 14.8mmol）在MeOH（100mL）中的溶液在回流下加热18h。将反应混合 物浓缩并通过快速柱层析（硅胶，15-20%EtOAc/己烷）纯化以得到灰白色 固体状化合物21a。

B.3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，21c。将化合物21a （51mg，0.264mmol）、CuI（5mg，0.0264mmol）和K₃PO₄（40mg， 0.66mmol）在密封的反应管中混合并且将小瓶用N₂反吹。通过注射器加入 4-氟-碘苯21b（0.0394mL，0.264mmol）和N,N’-二甲基-1,2-环己二胺 （0.0125mL，0.0792mmol），接着加入甲苯。将反应混合物在95℃下加热 6h。使反应在EtOAc和水之间分配。将有机相浓缩并通过快速柱层析（硅 胶，20%EtOAc/己烷）纯化以得到化合物21c。

C.3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，21d。使用实例13中所述的方 法，将步骤B中的化合物13b替换为化合物21c而制备标题化合物21d。

D.(3S)-N-(1-{[3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)- 1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd142。使用实例5中所述的方法，将步骤F 中的化合物4g替换为化合物21d而制备标题化合物142。MSm/z(M+H⁺) 501。

依照上面对于实例21所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例22

A.3-((1-(噻唑-2-羰基)吡咯烷-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸(S)-叔-丁 酯，22b。使用实例5中所述的方法，将步骤C中的化合物4a替换为化合 物1a而制备标题化合物22b。

B.(S)-(3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)吡咯烷-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，22c。 使用实例5中所述的方法，将步骤D中的化合物5d替换为化合物22b而 制备标题化合物22c。

C.4-氟-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，22e。向4-氟-1-三 异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羧酸22d（使用Eur.TheJ.Org.Chem.《有机化 学》2006，2956中所述的工序制备）（2.71g，8.08mmol）在无水CH₂Cl₂（20mL）中的溶液中加入草酰氯（0.82mL，9.69mmol），接着加入DMF （0.063mL，0.81mmol）。将反应在室温下搅拌30min，然后浓缩。将残余 物溶解于CH₂Cl₂（20mL）中并冷却至0℃。加入Et₃N（5.6mL， 40.4mmol），接着缓慢地加入MeOH。将该反应混合物在0℃下搅拌 30min并浓缩。使残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层浓缩并通过快 速柱层析（硅胶，5%EtOAc/己烷）纯化以得到化合物22e。

D.4-氟-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，22f。在0℃下将TBAF（1MTHF溶 液，15.8mL，15.8mmol）加入化合物22e（2.76g，7.9mmol）在THF中的 溶液中。10min后，将反应物在室温下用EtOAc稀释并且按顺序用盐水、 饱和NaHCO₃和水洗涤。将有机层浓缩并通过快速柱层析（硅胶，35% EtOAc/己烷）纯化以提供化合物22f。

E.4-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，22g。使用实例21中所述 的方法，将步骤B中的化合物21b替换为化合物22f而制备标题化合物 22g。

D.4-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-羧酸，22h。使用实例15中所述的方 法，将步骤C中的化合物15d替换为化合物22g而制备标题化合物22h。

E.(3S)-N-(1-{[4-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)- 1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd198。使用实例5中所述的方法， 将步骤F中的化合物4g替换为化合物22h并且将化合物5e替换为化合物 22c而制备标题化合物Cpd198。MSm/z(M+H⁺)508.2。

依照对于实例22所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技 术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物：

依照上面对于实例22所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例22a

F.4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯，22j。将乙酰氯（2.5mL，35.2mmol）滴加 至4-氨基-2-氯-苯甲酸22i（2.22g，12.9mmol）在甲醇（50mL）中的搅拌 溶液中。将混合物在回流下加热18h，冷却并减压浓缩。将残余物溶解于 EtOAc中，按顺序用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。 将粗产物通过快速柱层析（硅胶，30%EtOAc/己烷）纯化以得到化合物 22j。

I.4-氨基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯，22k。在室温下，向化合物22j （1.18g，6.38mmol）和CaCO₃（1.28g，2.8mmol）在MeOH（13mL）中 的悬浮液中滴加一氯化碘（1.09g，6.70mmol）在CH₂Cl₂（6mL）中的溶 液。将所得反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩，然后在 EtOAc和水之间分配。将有机层浓缩并通过快速柱层析（硅胶，20-25% EtOAc/己烷）纯化，以提供作为主要产物的4-氨基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯 22k，和作为次要产物的4-氨基-2-氯-3-碘-苯甲酸甲酯22l。

J.4-氨基-2-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯，22m。在N2 下，向化合物22k（200mg，0.642mmol）、CuI（12.2mg，0.064mmol）和 Pd(PPh₃)₂Cl₂（45mg，0.064mmol）在THF（2mL）中的混合物中加入乙炔 基三甲基硅烷(95mg，0.963mmol)，接着加入Et₃N（1mL，7.19mmol）。 将该反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后在EtOAc和水之间分配。将有机 层浓缩并通过快速柱层析（硅胶，15%EtOAc/己烷）纯化以得到化合物 22m。

K.6-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，22n。将化合物22m（150mg， 0.532mmol）和CuI（60mg，0.32mmol）在DMF（1.5mL）中的混合物在 110℃下加热5h，然后将它们冷却至室温。用水淬灭该反应并用EtOAc萃 取。将有机层浓缩并通过快速柱层析（硅胶，15%EtOAc/己烷）纯化以得 到化合物22n。

依照上面对于实例22a和实例22所述的工序，并替换适当的试剂、原 料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物：

依照上面对于实例22所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例23

A.1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，23b。在0℃下，向NaH （在矿物油中的60%分散体，59mg，1.48mmol）在DMF（2mL）的悬浮 液中缓慢地加入1H-吲哚-5-羧酸甲酯19a（200mg，1.14mmol）在DMF （1mL）中的溶液。所得溶液在0℃下搅拌20min，并且加入1,1-二氟-2-碘 乙烷23a（263mg，1.37mmol）。使反应升至室温并搅拌2h。用水淬灭该 反应并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过快速柱层析（硅胶，20% EtOAc/己烷）纯化以提供化合物23b。

B.1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-羧酸，23c。使用实例15中所述的方 法，将步骤C中的化合物15d替换为化合物23b而制备标题化合物23c。

C.(3S)-N-(1-{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)- 1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd213。使用实例5中所述的方法， 将步骤F中的化合物4g替换为化合物22h并且将化合物5e替换为化合物 22c而制备标题化合物213。MSm/z(M+H⁺)460。

依照上面对于实例23所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例24

A.2,3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，24a。在0℃下，向1H-吲哚-5-羧酸 甲酯19a（2g，11.4mmol）在冰醋酸（15mL）中的溶液缓慢地加入氰基硼 氢化钠（1.08g，17.2mmol）中。使混合物升温并在室温下搅拌2h。在0℃ 下将水加入所得混合物中，并用1NNaOH水溶液将该溶液的pH调节至 ～12。将混合物用CH₂Cl₂萃取，将有机层用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。将 溶液浓缩并通过快速柱层析（硅胶，15%EtOAc/庚烷）纯化以得到化合物 24a（1.79g）。MSm/z(M+H⁺)178.1。

B.1-(4-氟-苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，24c和1-(4-氟-苯基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸，24d。将化合物24a（500mg，2.82mmol）、1- 溴-4-氟苯24b（0.31mL，2.82mmol）、Pd₂(dba)₃（129mg，0.14mmol）、 BINAP（132mg，0.21mmol）和叔丁醇钠（325mg，3.39mmol）在甲苯 （25mL）中的混合物置于加盖的小瓶中，并在80℃下加热过夜。然后将 反应混合物用EtOAc和水稀释，并将水层用1NNaOH水溶液碱化至 pH～8。将有机层减压浓缩并通过快速柱层析（硅胶，5-30%EtOAc/庚烷） 纯化以得到化合物24c（145mg），MSm/z(M+H⁺)272.1，和化合物24d （232mg），MSm/z(M+H⁺)258.0的混合物。

C.1-(4-氟-苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸，24d。使用实例15中所述 的方法，将步骤C中的化合物15d替换为化合物24c而制备标题化合物 24d。

D.(3S)-N-(1-{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)- 1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd220。使用实例5中所述的方法， 将步骤F中的化合物4g替换为化合物24d并且将化合物5e替换为化合22c 而制备标题化合物Cpd220。MSm/z(M+H⁺)492。

依照对于实例24所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技 术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物：

依照上面对于实例24所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

实例25

A.3-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，25c。将化合物25a （500mg，2.64mmol）和化合物25b（0.35mL，2.91mmol）在二氧杂环己 烷（5mL）中的溶液中加入氧化银（683.6mg，2.91mmol）。将混合物在 80℃下搅拌过夜。使所得混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将滤液 浓缩并将残余物通过快速柱层析（硅胶，20-60%CH₂Cl₂/庚烷）纯化以得 到化合物25c（175mg）。MSm/z(M+H⁺)298.2。

B.3-苄基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸，25d。将化合物25c（175mg， 0.59mmol）和LiOH.H₂O（101mg，2.41mmol）在THF/H₂O（3/3mL）中的 溶液在室温下搅拌6h。将所得混合物浓缩并且在CH₂Cl₂和水中分配。将 水层用1NHCl（水溶液）酸化至pH～4。将有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩以 得到化合物25d（163mg），将其用于下一反应而无需进一步纯化。

C.(3S)-N-(1-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]羰基}氮杂环丁烷-3- 基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd221。使用实例5中所述的方 法，将步骤F中的化合物4g替换为化合物25d并且将化合物5e替换为化 合22c而制备标题化合物Cpd221。MSm/z(M+H⁺)518。

实例26

A.3-氟-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-羧酸，26b。向化合物26a （75mg，0.345mmol）、化合物15b（80mg，0.42mmol）和Cs₂CO₃（282mg，0.864mmol）在二氧杂环己烷（9mL）和EtOH（3mL）中的悬 浮液中加入Pd(dppf)Cl₂（0.0252g，0.0345mmol）。将反应混合物在80℃ 下搅拌3h。冷却后，通过过滤移除固体并用CH₃OH洗涤。将滤液浓缩。 将粗制的化合物26b通过反相色谱法纯化。

B.(3S)-N-(1-{[3-氟-3’-(三氟甲基)联苯基-4-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)- 1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd152。使用实例5中所述的方法，将步骤F 中的化合物4g替换为化合物26b而制备标题化合物Cpd152。MSm/z (M+H⁺)512。

依照上面对于实例26步骤A所述的工序，并替换适当的试剂、原料 和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物：

依照上面对于实例26所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领 域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物：

生物学实例

体外方法

实例1

MGL酶活性测定

所有基于比率的测定均在总体积为30μL的黑色384孔聚丙烯PCR微 孔板（Abgene）中进行，将底物丁酸4-甲基伞形酮（4MU-B;Sigma）和纯 化的突变型MGL（mut-MGLL11-313L179SL186S）或纯化的野生型MGL （wt-MGLL6H-11-313）分别稀释至20mMPIPES缓冲液（pH=7.0）中。 在加入4MU-B（25μL的1.2X溶液至10μM的最终浓度），接着加入酶 （5μL的6X溶液至5nM的最终浓度）之前，使用Cartesian Hummingbird 将式(I)的化合物预分配（50nL）于测定板中以引发反应。最终化合物浓度 范围为17至0.0003μM。在37℃下，分别使用335和440nm激发和发射波 长以及10nm（Safire²，Tecan）的带宽，监测由4MU-B裂解所致的荧光变 化5min。

使用Microsoft Office Excel，将公式与作为抑制剂浓度函数的分数活 性（fractionalactivity）的浓度-响应曲线拟合，从而确定以下化合物的IC₅₀值。

生物学数据表1

实例2

2-AG积累测定

为了测量由MGL抑制所致的2-AG积累，使用Polytron匀化器 （Brinkmann，PT300）将1g大鼠脑在10mL含有125mM NaCl、1mM EDTA、5mM KCl和20mM葡萄糖的20mM HEPES缓冲液（pH=7.4）中 匀化。将式(I)的化合物（10μM）与大鼠脑组织匀浆物（50mg）预温育。 在37℃下温育15min后，加入CaCl₂（最终浓度=10mM），然后以5mL 的总体积在37℃下温育15min。用6mL2:1氯仿/甲醇的有机溶剂萃取溶液 终止反应。根据以下公式，由HPLC/MS方法测量有机相中积累的2-AG：

溶媒百分比=(存在化合物时的2-AG积累量/溶媒中的2-AG积累量)×100。

生物学数据表2

实例3

MGL测定-突变型

ThermoFluor（TF）测定为基于384孔板的结合测定，可测量蛋白质 ^1,2的热稳定性。使用购自强生制药研发公司（Johnson&Johnson  Pharmaceutical Research&Development,LLC）的仪器实施该实验。在所有 实验中使用的TF染料均为1,8-ANS（Invitrogen：A-47）。用于MGL研究 的最终TF测定条件为在50mMPIPES（pH=7.0）中0.07mg/mL的突变型 MGL、100μMANS、200mMNaCl、0.001%Tween-20。

筛选包含单一浓度的100%DMSO化合物溶液的化合物板。对于之后 的浓度-响应研究，将化合物布置在预分配的板（Greiner Bio-one:781280） 中，其中在一个系列的11行中将化合物连续稀释于100%DMSO中。第 12和24行用作DMSO参照物，并且不包含化合物。对于单一和多化合物 浓度-响应实验，均使用Hummingbird液体处理器将化合物等分试样 （46nL）直接自动预分配到黑色384孔测定板（Abgene:TF-0384/k）中。 在化合物分配后，加入蛋白质和染料溶液以获得3μL的最终测定体积。用 1μL硅油(Fluka,typeDC200:85411）覆盖所述测试溶液以防止蒸发。

对于所有的实验，用自动机将编上条码的测定板载入到恒温控制的 PCR-型热块上，然后以1℃/min的升温速率从40加热至90℃。通过用通 过用紫外光（HamamatsuLC6）连续照射以测量荧光，其中紫外光由光纤 提供并通过带通滤光器（380-400nm>6OD截止）过滤。通过使用过滤检 测500±25nm的CCD相机（Sensys,Roper Scientific）测量光强度，产生同 时和独立的所有384孔的读数，来检测整个384-孔板的荧光发射。在每种 温度下收集20秒曝光时间的单个图像，并相对温度记录测定板指定区域内 像素强度之和，并与标准公式拟合以获得T_m¹。

1.Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S., Myslik,J.,graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.和 Salemme,F.R.(2001)J Biomol Screen6,429-40。

2.Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.和Todd,M.J.(2005) Biochemistry44<>，5258-66。

通过将公式与随T_m变化的分数活性的浓度-响应曲线拟合，确定某些 式(I)的化合物的K_d值。对于某些实验，使用定量NMR谱法（qNMR）测 量起始的100%DMSO化合物溶液的浓度，并使用相同的拟合方法，确定 qK_d值。

生物学数据表3

体外方法

实例4

CFA诱导的脚爪辐射热超敏反应

将每只大鼠置于温热的玻璃表面上的测试箱中，并使其适应大约 10min。然后使辐射热刺激（光束）透过玻璃依次聚焦于各后爪的跖面 上。当脚爪移动或到达截止时间（在约5安培下，辐射加热20秒）时，通 过光电续电器自动关闭热刺激。在注射完全弗氏佐剂（CFA）之前，记录 各动物对热刺激的初始（基线）响应潜伏期。在足跖内注射CFA后24小 时，接着再评估动物对热刺激物的反应潜伏期，并将其与动物基线反应时 间进行比较。只有表现出响应潜伏（即痛觉过敏）期降低至少25%的大鼠 才被包括在进一步的分析中。在CFA潜伏期评估后，立即经口施用指定的 测试化合物或溶媒。以固定的时间间隔（通常为30、60、120、180和 300min）评估后化合物处理退缩潜伏期。

按以下两种不同方式中的一种计算超敏反应的逆转百分比（%R）： 1）使用群组的平均值或2)使用个体动物值。更具体地：

方法1：对于所有化合物，根据下式，使用各时间点动物群组的平均 值来计算超敏反应的%R：

%逆转=[(群组处理响应-群组的CFA响应)/(群组的基线响应-群组的CFA 响应)]×100

给出的结果为各化合物在任何测试时间点处所观察到的最大%逆转。

方法2：对于一些化合物，根据下式分别计算各动物的超敏反应的 %R：

%逆转=[(个体的处理响应-个体的CFA响应)/(个体的基线响应–个体的 CFA响应)]×100。

给出的结果为各个体动物的计算最大%逆转的平均值。

生物数据表##：CFA热超敏反应

尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但 应当理解，应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同 形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。