新型CETP小分子抑制剂的合成及活性评价

摘要

胆固醇酯转移蛋白(CETP)是一种血浆糖蛋白，它的主要作用是调节中性类脂类化合物在血液脂蛋白中的转移。中性类脂一般有较差水溶性，如甘油三酸酯(TG)，自由胆固醇(FC)和胆固醇酯(CE)等，它们在血液中不能自由循环。它们要包裹在具有两亲结构的大的脂蛋白中进行转移。如高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)，它们的功能是分别从周围组织转移胆固醇至肝脏和转移胆固醇至周围组织。而CETP负责调节这种转移，它有利于胆固醇酯从高密度脂蛋白转移至低密度脂蛋白，同时甘油三酸酯从低密度脂蛋白转移至高密度脂蛋白。因此人们认为CETP抑制剂可以提高血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)水平，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDLc)水平，从而为心血管疾病提供了一种潜在的治疗方法。 本文依据已有对含硫CETP抑制剂的合成及药性研究，合成了一系列含硫类苯并含氮杂环的CETP抑制剂：3-[1-(2-乙基丁基)环己甲酰胺基]-2-喹啉硫酚(化合物1-7)、3-[1-(2-乙基丁基)环己甲酰胺基]-4-喹啉硫酚(化合物2-7)和S-[2-[1-(2-乙基丁基)甲酰胺基]-1-异喹啉基]硫代异丁酸酯(化合物3-9)，并测试了化合物1-7、2-7的抑制活性，另外还改进了苄基保护路线，不仅有效解决了合成过程中存在很大异味的问题，而且缩短了反应时间，提高了反应收率。

目录

文摘

英文文摘

声明

引言

1文献综述

1.1动脉粥样硬化

1.2动脉粥样硬化与胆固醇酯转移蛋白抑制剂

1.3 CETP抑制剂发展概述

1.3.1以巯基起作用的CETP抑制剂

1.3.2 5,6,7,8-四氢喹啉类和相关抑制剂

1.3.3 1,2,3,4-四氢喹啉类及相关抑制剂

1.3.4 N,N-二取代的三氟-3-氨基-2-丙醇类抑制剂

1.3.5一些新的正在探索的化合物

1.3.6国内关于CETP抑制剂的研究

2新化合物及其合成路线的设计

2.1新化合物的设计

2.1.1喹啉类化合物

2.1.2异喹啉类化合物

2.2合成路线设计

2.2.1侧链环己甲酰氯的合成

2.2.2 CETP抑制剂的合成

3实验部分

3.1仪器与试剂

3.2实验步骤

3.2.1公共试剂的合成

3.2.2 3-[1-(2-乙基丁基)甲酰胺基]-2-喹啉硫酚(1-7)的合成

3.2.3 3-[1-(2-乙基丁基)甲酰胺基]-4-喹啉硫酚(2-7)的合成

3.2.4 S-[2-[1-(2-乙基丁基)甲酰胺基]-1-异喹啉基]硫代异丁酸酯(3-9)的合成

3.2.5其它化合物的合成

4讨论部分

4.1合成讨论

4.1.1 公共试剂的合成

4.1.2 3-[1-(2-乙基丁基)甲酰胺基]-2-喹啉硫酚(1-7)的合成

4.1.3 3-[1-(2-乙基丁基)甲酰胺基]-4-喹啉硫酚(2-7)的合成

4.1.4 S-[2-[1-(2-乙基丁基)甲酰胺基]-1-异喹啉基]硫代异丁酸酯(3-9)的合成

4.2化合物抑制活性评价

4.2.1实验方法

4.2.2实验结果

4.2.3结论

结论

参考文献

附录 化合物结构表征

攻读硕士学位期间发表学术论文情况

致谢