抗肿瘤药物帕唑帕尼衍生物的合成及初步体外活性检测

摘要

恶性肿瘤严重威胁人类生命和健康，现已成为全球死亡人数最多的疾病。根据WHO报道，在2010年造成800万人死亡，约占所有死亡人数的21.6％。全世界恶性肿瘤死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。在我国，2002年新发病例接近220万人，有160万死于恶性肿瘤;预计到2020年，（每年）新发病例将达到349万，恶性肿瘤死亡人数将达300万。从以上数据来看，预防和治疗恶性肿瘤的形势十分严峻。
　　随着生命科学研究的飞速发展，抗肿瘤药物的研发热点正从传统的细胞毒药物向肿瘤细胞内信号传导通路发展。当实体肿瘤长到大约2～3mm3时需诱导新的血管生成以获取血供，否则肿瘤将会因缺血、缺氧而坏死。血管内皮生长因子(VEGF)是刺激血管生成的重要因子之一，血管内皮生长因子受体(VEGFR)在肿瘤新生血管中高表达，因此成为肿瘤靶向治疗的理想药物靶点。临床上抗血管生成抑制剂中，大多数是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。这些抑制剂抗肿瘤活性较高，但同时也会产生一些不可预知的严重不良反应。因此，设计并合成选择性高、副作用小的新型抗肿瘤药物仍具有重大的研究意义。
　　通过分析帕唑帕尼的结构及与激酶的相互作用机制，保留了与ATP结合位点形成氢键的嘧啶二胺和与疏水口袋相互作用的吲唑环，在其苯磺酰胺上进行结构改造修饰。根据相关文献报道，选择了哌啶类、哌嗪类、长链烷胺类、含氧烷胺类和氨基酸类作为侧链，合成了15个目标化合物，14个新中间体，共29个未见文献报道的化合物，并采用1H-NMR、MS等进行了结构确证。根据目标化合物的结构，选择了两种不同的合成路线方法，并对重要中间体11的合成反应时间过长，原料昂贵等问题加以改进，提高反应速率、降低成本、简化操作并适合工业化生产。对目标化合物进行了初步药效学评价，采用MTT法测试人脐静脉内皮细胞生长抑制实验，考察了目标化合物的抗血管生成活性。实验结果显示，以含氧长链、氨基酸、哌嗪类为侧链的帕唑帕尼衍生物对人脐静脉内皮细胞生长抑制作用整体优于哌啶和直链或支链烷氨类帕唑帕尼衍生物。结果证明，在帕唑帕尼衍生物的氨基末端侧链上连接供电子基团，化合物表现出良好的抗肿瘤活性。其中目标化合物13m的药效与帕唑帕尼相近，有进行后续研究的价值。