靶向抗凋亡蛋白Mcl-1的N-取代吲哚衍生物的设计、合成及活性评价

摘要

Bcl-2蛋白家族在细胞周期中起到至关重要的作用.其中抗凋亡蛋白家族成员Mcl-1是近年来抗肿瘤热门靶点之一.本文通过对实验室前期筛选得到的先导化合物1进行系列结构优化以提高其与Mcl-1的结合能力.通过对靶点活性口袋热点区域的分析,结合计算机辅助药物设计技术,对化合物中三个不同的位点进行修饰,设计并合成了12个含N-取代吲哚片段的化合物.利用体外荧光偏振分析实验验证其干扰Mcl-1蛋白及Bcl-2蛋白与BH3-only蛋白成员(Bid)的相互作用的能力,其中活性最高的化合物7l对Mcl-1、Bcl-2蛋白的Ki值分别为0.2μM、0.27μM.相比先导化合物1活性提高了39倍,且与阳性对照棉酚(Ki=0.2μM,Mcl-1)相当.