使用精氨酸降低病原性细菌

摘要

公开了降低个体口腔内的总病原性口腔细菌负荷的方法。公开了相对于包含有益口腔细菌和病原性口腔细菌的细菌群体中诸如个体口腔中的病原性口腔细菌的生长选择性地促进有益口腔细菌的生长的方法。还公开了相对于包含有益口腔细菌和病原性口腔细菌的生物膜中的病原性口腔细菌的生长选择性地促进有益口腔细菌的生长的方法，所述生物膜包括个体口腔中的生物膜。公开了鉴定以下化合物或组合物的方法，所述化合物或组合物增强精氨酸对有益口腔细菌相对于病原性口腔细菌的生长的选择性促进；以及鉴定以下化合物或组合物的方法，所述化合物或组合物增强精氨酸对生物膜中有益口腔细菌相对于病原性口腔细菌的生长的选择性促进。

说明书

背景技术

目前在肠道微生物群系内的研究已反映有益细菌对整体健康的潜在益处。已观察到促进选定细菌(例如双歧杆菌(Bifidobacteria)和乳杆菌(Lactobacilli)物种)的生长对胃肠健康和人的总体健康具有重要益处。目前在肠道微生物学领域中正在寻求的一种途径是益生元。益生元被定义为诱导生长的不可消化物质或可有助于改善宿主健康的细菌。这些化合物充当重要的选择性营养工具，其可以有效地改变微生物的组成，改善肠道微生物群的整体健康状况和肠道健康。这表明影响宿主内的微生物群落可能在促进更好的健康方面具有重要意义。有趣的是，该方法尚未应用于口腔微生物群系以改善口腔健康。

口腔微生物群落由～700种不同的微生物物种组成，包括有益口腔细菌物种和病原性口腔细菌物种。

口腔微生物群落内的有益细菌似乎在健康中起重要作用，产生与口腔健康相关的因素。有益细菌可能由于其存在或代谢活性而引起以下作用中的一种或多种：降低病原性口腔细菌的数量或比例；减轻炎症和炎症过程；降低病原性口腔细菌物种的代谢活性；降低病原性口腔细菌物种的产生或抑制口腔病原性细菌物种产生的毒力因子；降低或抑制生物膜形成；占据可能以其他方式被病原体定植的生态位；限制病原体粘附到口腔表面的能力；影响病原体的活力、代谢活性或生长；降低病原体产生毒力因子的能力；降解由病原体或口腔微生物群产生的毒力因子；和/或减弱宿主对病原体的反应。口腔细菌的某些物种可以有益于维持牙周的健康状况。不受任何理论的束缚，据信有益口腔细菌可干扰通过口腔上皮和口腔中的生物膜中的病原性口腔细菌的定植。例如，研究表明，血链球菌(Streptococcussanguinis)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)和唾液链球菌(Streptococcussalivarius)在体外对上皮细胞的伴放线放线杆菌(A.actinomycetemcomitans)定植具有抑制作用(W.Teughels等人，J Dent Res 86(7)，611-617，2007)。还使用犬科动物模型表明，在根面平整术延迟之后将有益细菌施用于牙周袋并且减少由病原性细菌对牙周袋的再定植(W.Teughels等人，J Dent Res，86(11)，1078-1082，2007)。有益细菌血链球菌(S.sangumis)、缓症链球菌(S.mitis)和唾液链球菌(S.salivarius)也已表明抑制伴放线放线杆菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)通过人口腔角质细胞系HOK-18A诱导的炎性细胞因子白介素-8(IL-8)的产生，该炎性反应与牙周炎相关的组织破坏有关(I.Sliepen等人，J Dent Res 88(11)，1026-1030，2009)。

病原性细菌物种与疾病和病症相关。一些口腔病原性细菌物种(例如牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、福赛斯坦纳菌(Tannerella forsythia)和伴放线放线杆菌(A.actinomycetemcomitans))与牙周病的发展有关，诸如牙周炎、齿龈炎、坏死性牙周炎、坏死性齿龈炎和植入体周围炎。某些口腔病原性细菌物种与蛀牙(例如变异链球菌(Streptococcus mutans))有关。此类口腔疾病和病症的发作主要是由于在牙齿表面(生龋齿细菌)上或在牙龈(牙周病原体)内的病原性细菌的群体增加。

目前控制此类口腔疾病和病症的方法是通过减少牙菌斑以改善牙龈健康或使用化学试剂(例如氟化物)以促进牙釉质再矿化并避免生龋齿细菌的有害作用。包括使用标准抗菌治疗剂的组合物和方法被设计成通过消除病原性细菌来促进良好的口腔健康。由于口腔中的微生物群落也含有有益细菌，因此也可能通过使用标准抗菌治疗剂消除有益细菌。因此，减少口腔牙菌斑的非选择性方法可能不是促进口腔健康的最佳方法。

选择性地促进有益口腔细菌的生长可以为口腔健康提供有效的预防方法，例如预防牙周炎和/或预防龋齿。在口腔中促进有益细菌的方法使牙菌斑组成改变为具有较少病原体的更健康状态。相对于口腔中(例如口腔中的生物膜中)的病原性细菌的生长，选择性地促进有益口腔细菌的生长的组合物和方法可以降低口腔内的总病原性口腔细菌负荷。相对于口腔中(例如口腔中的生物膜中)的病原性细菌的生长，选择性地促进有益口腔细菌的生长的组合物和方法可以促进良好的口腔健康，并且预防或降低由病原性细菌引起的疾病和病症的严重性。此外，鉴定相对于口腔中(例如口腔中的生物膜中)的病原性细菌的生长选择性地促进有益口腔细菌的生长的化合物和组合物的方法和鉴定促进牙菌斑组成改变为具有较少病原体的更健康状态的组合物的方法是鉴定促进良好口腔健康的化合物和组合物的有用方法。

发明内容

选择性地促进个体口腔内的有益口腔细菌并降低总病原性口腔细菌负荷的方法可用于将牙菌斑组成改变为具有较少病原体的更健康状态。

提供了降低个体口腔内的总病原性口腔细菌负荷的方法。所述方法包括向口腔施用1-50mg精氨酸的步骤。

提供了降低个体口腔内的总病原性口腔细菌负荷的方法。所述方法包括向口腔施用足以在口腔中获得至少20-25微摩尔/毫升或更高浓度的量的精氨酸的步骤。

还提供了相对于个体口腔中的病原性口腔细菌的生长选择性地促进有益口腔细菌的生长的方法。所述方法包括向口腔施用1-50mg精氨酸的步骤。

还提供了相对于个体口腔中的生物膜中的病原性口腔细菌的生长选择性促进有益口腔细菌的生长的方法。所述方法包括向口腔施用1-50mg精氨酸的步骤。

还提供了相对于个体口腔中的病原性口腔细菌的生长选择性地促进有益口腔细菌的生长的方法。所述方法包括向口腔施用足以在口腔中获得至少20-25微摩尔/毫升或更高浓度的量的精氨酸的步骤。

还提供了相对于个体口腔中的生物膜中的病原性口腔细菌的生长选择性促进有益口腔细菌的生长的方法。所述方法包括向口腔施用足以在口腔中获得至少20-25微摩尔/毫升或更高浓度的量的精氨酸的步骤。

还提供了相对于包含有益口腔细菌和病原性口腔细菌的细菌群体中的病原性口腔细菌的生长选择性地促进有益口腔细菌的生长的方法。所述方法包括使细菌群体与浓度为至少20-25微摩尔/毫升或更高的精氨酸接触的步骤。

还提供了相对于包含有益口腔细菌和病原性口腔细菌的生物膜中的病原性口腔细菌的生长选择性地促进有益口腔细菌的生长的方法。所述方法包括使包含有益口腔细菌和病原性口腔细菌的生物膜与浓度为至少20-25微摩尔/毫升或更高的精氨酸接触的步骤。

提供了鉴定化合物或组合物的方法，所述化合物或组合物增强精氨酸对有益口腔细菌相对于病原性口腔细菌的生长的选择性促进。所述方法包括以下步骤：执行：有益口腔细菌生长测试测定；病原性口腔细菌生长测试测定；有益口腔细菌生长对照测定；以及病原性口腔细菌生长对照测定。有益口腔细菌生长测试测定包括在包含精氨酸和测试化合物或组合物的培养基中培养有益口腔细菌物种，以及测量有益口腔细菌生长测试测定中的有益口腔细菌的生长。病原性口腔细菌生长测试测定包括在包含精氨酸和测试化合物或组合物的培养基中培养病原性口腔细菌物种，以及测量病原性口腔细菌生长测试测定中的病原性口腔细菌的生长。有益口腔细菌生长对照测定包括在包含精氨酸而不含测试化合物或组合物的培养基中培养有益口腔细菌物种，以及测量有益口腔细菌生长对照测定中的有益口腔细菌的生长。病原性口腔细菌生长对照测定包括在包含精氨酸而不含测试化合物或组合物的培养基中培养病原性口腔细菌物种，以及测量病原性口腔细菌生长对照测定中的病原性口腔细菌的生长。计算有益口腔细菌生长测试测定中有益口腔细菌的生长与有益口腔细菌生长对照测定中有益口腔细菌的生长的比率，并计算病原性口腔细菌生长测试测定中病原性口腔细菌的生长与病原性口腔细菌生长对照测定中病原性口腔细菌的生长的比率。比较这两个比率。高于病原性口腔细菌生长测试测定中的病原性口腔细菌的生长与病原性口腔细菌生长对照测定中的病原性口腔细菌的生长的比率的有益口腔细菌生长测试测定中的有益口腔细菌的生长与有益口腔细菌生长对照测定中的有益口腔细菌的生长的比率指示测试化合物或组合物增强精氨酸对有益口腔细菌相对于病原性口腔细菌的生长的选择性促进。

提供了鉴定相对于对通过精氨酸的生物膜中的病原性口腔细菌的生长，增强对有益口腔细菌的生长的选择性促进的化合物或组合物的方法。所述方法包括执行双物种生物膜测试测定和双物种生物膜对照测定的步骤。双物种生物膜测试测定包括：共培养包含精氨酸和测试化合物或组合物的双物种测试生物膜中的有益口腔细菌物种和病原性口腔细菌物种；定量双物种测试生物膜中的有益口腔细菌和病原性口腔细菌；以及将双物种测试生物膜中的有益口腔细菌的数量与病原性口腔细菌的数量进行比较，以确定双物种测试生物膜的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷。双物种生物膜对照测定包括：共培养包含精氨酸而不含测试化合物或组合物的双物种对照生物膜中的有益口腔细菌物种和病原性口腔细菌物种；定量双物种对照生物膜中的有益口腔细菌和病原性口腔细菌；以及将双物种对照生物膜中的有益口腔细菌的数量与病原性口腔细菌的数量进行比较，以确定双物种对照生物膜的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷。将双物种测试生物膜的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷与双物种对照生物膜的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷进行比较。与双物种对照生物膜中的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷相比，较高的双物种测试生物膜中的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷指示测试化合物或组合物相对于对通过精氨酸的生物膜中的病原性口腔细菌的生长，增强了对有益口腔细菌的生长的选择性促进。

具体实施方式

以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。

如本文所用，表述“口腔”不仅包括腔本身，还包括唾液、牙齿、牙龈、牙周袋、颊、舌头、粘膜、扁桃体、任何植入物以及放置到口腔中的任何装置或结构。扁桃体提供了用于可产生不良呼吸的厌氧细菌生长的贮存室(扁桃体结石)。

如本文所用，短语“健康的口腔微生物群”是指当口腔处于非疾病状态时(例如，当不存在牙周病，例如齿龈炎、牙周炎、龋齿、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性齿龈炎和/或坏死性牙周炎)时，口腔中的微生物群体，即健康相关的口腔微生物群。

术语“有益口腔细菌”涵盖在健康口腔中以较高数量或比例存在于口腔中，但在口腔疾病病症(例如，齿龈炎、牙周炎、龋齿、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性齿龈炎和/或坏死性牙周炎)中以较低数量或比例存在的那些细菌。该术语还包括来自口腔或非口腔来源的细菌，所述细菌通过预防或治疗口腔疾病而对口腔健康具有已被证明的有益作用，其可能已经存在于口腔中或可能被有意引入口腔中(例如，作为益生菌)。有益细菌可能由于其存在或代谢活性而导致：降低病原性口腔细菌的数量或比例；减轻炎症和炎症过程；降低病原性物种的代谢活性；降低病原性细菌的产生或抑制病原性细菌产生的毒力因子；降低或抑制生物膜形成；占据可能以其他方式被病原体定植的生态位；限制病原体粘附到口腔表面的能力；影响病原体的活力、代谢活性或生长；降低病原体产生毒力因子的能力；降解由病原体或口腔微生物群产生的毒力因子；和/或减弱宿主对病原性物种的反应。有益口腔细菌的实例包括格氏链球菌(Streptococcus gordonii)、粘性放线菌(Actinomycesviscosus)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、口腔链球菌(Streptococcusoralis)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)、血链球菌(Streptococcus sanguinis)、小韦荣氏球菌(Veillonella parvula)、生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophagasputigena)和内氏放线菌(Actinomyces naeslundii)。

病原性口腔细菌的实例包括变异链球菌(Streptococcus mutans)、中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、福赛斯坦纳菌(Tannerella forsythia)、伴放线放线杆菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)和远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)。

如本文所用，术语“口腔护理组合物”是指递送到口腔表面的组合物。该组合物可为这样一种产品，在正常使用过程期间，该产品不是为了特定治疗剂的全身施用，不是打算吞服，而是为了口腔活性的目的，在口腔中保持足以接触基本上所有的牙齿表面和/或口腔组织的时间。此类组合物的实例包括但不限于牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶、义齿清洁剂等。

如本文所用，除非另外规定，否则术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。在一些实施方案中，洁齿剂组合物可以是多种糊剂、多种凝胶或一种糊剂和一种凝胶的组合。在一些实施方案中，洁齿剂组合物可以是多种糊剂、多种凝胶或一种糊剂和一种凝胶的组合。

细菌需要某些物质以使它们能够生长、增殖、具有代谢活性并定植。某些物质可以被某些微生物诸如某些细菌选择性地使用来促进它们的生长、代谢活性、增殖和定植，从而直接或间接抑制其他微生物的生长。

已发现精氨酸具有相对于病原性细菌的更大的促进有益口腔细菌的生长的作用，包括在细菌生长、生物膜形成和生物膜竞争性生长方面。精氨酸可用于降低口腔内的总病原性口腔细菌负荷的方法。精氨酸可用于将牙菌斑组成改变为具有较少病原体的更健康状态的方法。

对精氨酸对有益口腔细菌和病原性口腔细菌的生长的影响的评估证实，虽然有益口腔细菌和病原性口腔细菌两者都可以代谢精氨酸，但精氨酸刺激有益口腔细菌以增加的生长速率生长，而在病原性口腔细菌中未观察到相应的作用。在一些实施方案中，以20-25微摩尔/毫升的浓度存在的精氨酸相对于病原性口腔细菌，优先促进有益口腔细菌的生长。以20-25微摩尔/毫升的浓度存在的精氨酸在优先促进粘性放线菌(A.viscosus)、血链球菌(S.sanguinis)和格氏链球菌(S.gordonii)的生长方面特别有效。

对精氨酸通过有益口腔细菌对生物膜形成和通过病原性口腔细菌对生物膜形成的影响的评估证实，精氨酸的存在促进了通过伴放线放线杆菌(A.actinomycetemcomitans)的总生物膜生长。

使用其中有益细菌物种与病原性细菌共培养的双物种生物膜的研究证实，精氨酸的存在导致相对于生物膜中的病原性细菌，有益细菌的增加。在一些实施方案中，精氨酸促进有益细菌的生长，同时减少病原性细菌诸如牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)、中间普雷沃氏菌(P.intermedia)、变异链球菌(S.mutans)和远缘链球菌(S.sobrinus)的数量。

精氨酸作为选择性营养素通过为有益细菌提供竞争优势、帮助它们在口腔内生长和竞争过病原性微生物，从而对口腔微生物群系组合物的改变具有重要影响。降低口腔内的总病原体负荷可以具有重要的口腔健康影响。

精氨酸可以在口腔护理组合物中提供以改善总体口腔健康。精氨酸可以在口腔护理组合物中提供，所述口腔护理组合物包括但不限于洁齿剂和漱口液制剂。包含精氨酸的口腔护理组合物可用于在口腔中选择性地促进a)相对于病原性口腔细菌的生长，有益口腔细菌的生长，b)相对于通过病原性口腔细菌的生物膜形成，通过有益口腔细菌的生物膜形成，以及c)相对于生物膜中的病原性口腔细菌的生长，生物膜中的有益口腔细菌的生长。包含精氨酸的口腔护理组合物可用于维持和/或重建健康的口腔微生物群。

提供了降低口腔内的总病原性口腔细菌负荷的方法。提供了相对于包含有益口腔细菌和病原性口腔细菌的细菌群体中的病原性口腔细菌的生长，选择性地促进有益口腔细菌的生长的方法。在一些实施方案中，此类方法相对于个体口腔中的这种细菌群体中的病原性口腔细菌的生长，选择性地促进有益口腔细菌的生长。提供了相对于包含有益口腔细菌和病原性口腔细菌的生物膜中的病原性口腔细菌的生长，选择性地促进有益口腔细菌的生长的方法。在一些实施方案中，此类方法相对于个体口腔中的生物膜中的病原性口腔细菌的生长，选择性地促进有益口腔细菌的生长。提供了维持和/或重建健康的口腔微生物群的方法。提供了在口腔中相对于通过病原性口腔细菌的生物膜形成，选择性地促进通过有益口腔细菌的生物膜形成的方法。

方法可以包括通过施用有效量的精氨酸优选包含精氨酸的口腔护理组合物或使个体的口腔与有效量的精氨酸优选包含精氨酸的口腔护理组合物接触来治疗或补充个体的口腔的步骤，该口腔护理组合物诸如为包含精氨酸的洁齿剂、包含精氨酸的牙膏、包含精氨酸的凝胶、包含精氨酸的牙粉、包含精氨酸的漱口水、包含精氨酸的漱口液、可溶解或可螯合并包含精氨酸的锭剂、包含精氨酸的片剂、包含精氨酸的喷雾剂、包含精氨酸的口香糖、或可完全或部分溶解或不可溶解并包含精氨酸的膜。在某些实施方案中，口腔与包含精氨酸的口腔护理组合物的接触包含以下步骤：使用刷子将口腔护理组合物施用于口腔，以漱口水的形式用口腔护理组合物冲洗口腔，或使用例如喷雾器将口腔护理组合物喷洒到口腔中。个体或受试者可以是哺乳动物。在一些实施方案中，个体或受试者是人。在一些实施方案中，个体或受试者是动物，例如伴侣动物(例如猫或狗)。

个体的口腔与有效量的精氨酸接触。有效量的精氨酸相对于病原性口腔细菌的生长，选择性地促进有益口腔细菌的生长；和/或相对于通过病原性口腔细菌的生物膜形成，选择性地促进通过有益口腔细菌的生物膜形成；和/或相对于生物膜中的病原性口腔细菌的生长，选择性地促进生物膜中的有益口腔细菌的生长；和/或维持和/或重建健康的口腔微生物群。

在一些实施方案中，使个体的口腔与精氨酸接触，所述精氨酸的量足以以至少5微摩尔/毫升的浓度在口腔中提供精氨酸，在一些实施方案中至少10微摩尔/毫升，在一些实施方案中至少20微摩尔/毫升，在一些实施方案中至少25微摩尔/毫升或更多，在一些实施方案中约20-25微摩尔/毫升，在一些实施方案中约0.05-0.1mg/ml，在一些实施方案中约0.1-1.0mg/ml或更多，在一些实施方案中约1.0-5.0mg/ml，在一些实施方案中约5-10mg/ml，在一些实施方案中约10-15mg/ml，在一些实施方案中约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约12mg/ml、约13mg/ml、约14mg/ml或约15mg/ml。

在一些实施方案中，使个体的口腔与0.1-50mg精氨酸接触，在一些实施方案中，0.25-50mg精氨酸，在一些实施方案中，0.5-50mg精氨酸，在一些实施方案中，1-50mg精氨酸，在一些实施方案中，5-50mg精氨酸，在一些实施方案中，10-40mg精氨酸，在一些实施方案中，1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg精氨酸。

在一些实施方案中，病原性口腔细菌包括选自由以下组成的组的一种或多种病原性口腔细菌物种：伴放线放线杆菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃氏菌、变异链球菌和远缘链球菌。

在一些实施方案中，有益口腔细菌包括选自由以下组成的组的一种或多种有益口腔细菌物种：格氏链球菌、粘性放线菌、唾液链球菌、口腔链球菌、缓症链球菌和血链球菌。

在一些实施方案中，一种或多种病原性口腔细菌物种选自由以下组成的组：伴放线放线杆菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃氏菌、变异链球菌成和远缘链球菌被鉴定为存在于个体的口腔中。

在一些实施方案中，一种或多种有益口腔细菌物种选自由以下组成的组：格氏链球菌、粘性放线菌、唾液链球菌、口腔链球菌、缓症链球菌和血链球菌被鉴定为存在于个体的口腔中。

本文提供的方法可用作预防齿龈炎、牙周炎、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性齿龈炎、坏死性牙周炎和龋齿中的一种或多种的方法。

在一些实施方案中，在用有益口腔细菌和病原性口腔细菌温育48小时后，所述方法相对于通过病原性口腔细菌的生物膜形成，选择性地促进通过有益口腔细菌的生物膜形成。

一些实施方案提供了包括向个体的口腔施用有效量的精氨酸的方法。包含精氨酸的口腔组合物用于将精氨酸施用于口腔。在一些实施方案中，口腔组合物包含精氨酸和锌离子源。在一些实施方案中，口腔组合物包含精氨酸、锌离子源和氟离子源。锌离子源可以包括氧化锌颗粒，诸如1至7微米的氧化锌颗粒。锌离子源可以选自柠檬酸锌、硫酸锌、硅酸锌、乳酸锌、磷酸锌、氧化锌或它们的组合。锌离子源可以是氧化锌和柠檬酸锌的组合。氟化物源可以是氟化亚锡。

口腔护理组合物包含精氨酸或其盐。在一些实施方案中，精氨酸是L-精氨酸或其盐。合适的盐包括所属领域中已知的盐，其是医药学上可接受的盐，通常认为在所提供的量和浓度下是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括来源于医药学上可接受的无机或有机酸或碱的盐，例如由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐，和由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如来源于碱金属(如钾和钠)或碱土金属(如钙和镁)的碱加成盐。生理学上可接受的盐可以使用所属领域中已知的标准程序获得，例如通过使具有足够碱性的化合物(如胺)与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应。在一些实施方案中，精氨酸部分或全部呈盐形式，诸如磷酸精氨酸、盐酸精氨酸或碳酸氢精氨酸。在一些实施方案中，精氨酸以对应于组合物总重量的0.1％至15％，例如0.1重量％至10重量％，例如0.1至5重量％，例如0.5重量％至3重量％，约例如1％、1.5％、2％、3％、4％、5％或8％的量存在，其中精氨酸的重量以游离形式计算。在一些实施方案中，精氨酸以对应于组合物总重量的约0.5重量％至约20重量％、组合物总重量的约0.5重量％至约10重量％，例如约1.5重量％、约3.75重量％、约5重量％或约7.5重量％的量存在，其中精氨酸的重量以游离形式计算。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，精氨酸以0.5重量％至10重量％、或0.5重量％至3重量％、或1重量％至2.85重量％、或1.17重量％至2.25重量％、或1.4重量％至1.6重量％、或0.75重量％至2.9重量％、或1.3重量％至2重量％、或约1.5重量％的量存在。通常，基于口腔护理组合物的总重量，精氨酸以至多5重量％、进一步任选地0.5重量％至5重量％、再进一步任选地2.5重量％至4.5重量％的量存在。在一些实施方案中，精氨酸以0.1重量％-6.0重量％(例如，约1.5重量％)或约4.5重量％-8.5重量％(例如，5.0％)或3.5重量％-9重量％或8.0重量％的量存在。在一些实施方案中，精氨酸以例如约0.5重量％-2重量％存在于洁齿剂中，例如以约1％存在于漱口水中。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含精氨酸与ZnO的组合。此类口腔护理组合物可任选地还包含氟化物源。在一些实施方案中，ZnO颗粒可具有1至7微米的平均粒度。在一些实施方案中，ZnO颗粒具有5微米或更小的平均粒度。在一些实施方案中，除氧化锌之外，所述组合物还可以包含其他金属氧化物，诸如氧化亚锡、氧化钛、氧化钙、氧化铜和氧化铁或它们的混合物。在一些实施方案中，用于口腔护理组合物的合适的氧化锌颗粒具有例如3至4微米的粒度分布，或替代地，5至7微米的粒度分布，替代地，3至5微米的粒度分布，替代地，2至5微米的粒度分布，或替代地，2至4微米的粒度分布。氧化锌可具有中值粒度的粒度。合适的颗粒可具有例如8微米或更小的中值粒度，替代地，3至4微米的中值粒度，替代地，5至7微米的中值粒度，替代地，3至5微米的中值粒度，替代地，2至5微米的中值粒度，或替代地，2至4微米的中值粒度。在另一方面，该粒度是平均(均数)粒度。在一个实施方案中，平均颗粒占本发明口腔护理组合物中总金属氧化物颗粒的至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％或至少40％。颗粒可基于口腔护理组合物的总重量以至多5重量％的量，例如基于口腔护理组合物的总重量以0.5重量％至5重量％、优选至多2重量％、更优选0.5重量％至2重量％、更优选1重量％至2重量％、或在一些实施方案中2.5重量％至4.5重量％的量存在。在一些实施方案中，氧化锌颗粒的来源和/或它们可被掺入口腔护理组合物中的形式选自粉末、纳米颗粒溶液或悬浮液中的一种或多种，或包封在聚合物或珠中。可以选择氧化锌颗粒以实现牙本质颗粒的包藏。可使用Malvern粒度分析仪型号Mastersizer 2000(或能与之相当的型号)(Malvern Instruments，Inc.，Southborough，Mass.)测量粒度分布，其中氦-氖气体激光束投射通过含有二氧化硅(诸如例如悬浮在水性溶液中的二氧化硅水凝胶颗粒)的透明池。打到颗粒的光线以与粒度成反比的角度散射。光电探测器阵列测量在几个预定角度处的光量。然后相对于从由样品和水性分散剂的折射率定义的理论颗粒预测的散射图案，通过微计算机系统处理与测量的光通量值成正例的电信号，以确定金属氧化物的粒度分布。应当理解，测量粒度的其他方法在本领域中是已知的，并且基于本文阐述的内容，技术人员将理解如何计算金属氧化物颗粒的中值粒度、平均粒度和/或粒度分布。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含精氨酸与锌离子源的组合，所述锌离子源选自氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、氯化锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、硫酸锌、柠檬酸锌钠、硅酸锌、磷酸锌以及它们的组合。此类口腔护理组合物可任选地还包含氟化物源。有效量的锌离子的实例是有效抑制侵蚀的锌的量，例如0.005％-5％锌，例如，对于漱口水为0.01％-0.05％，或对于洁齿剂例如包含1％至3％柠檬酸锌的洁齿剂为0.1％-3％。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含精氨酸与两种或更多种锌盐的组合，其中至少一种是氧化锌，并且至少一种是柠檬酸锌......此类口腔护理组合物可任选地还包含氟化物源。在一些实施方案中，氧化锌与柠檬酸锌的重量比为1.5∶1至4.5∶1、1.5∶1至4∶1、1.7∶1至2.3∶1、1.9∶1至2.1∶1或约2∶1。此外，可以使用基于这些重量比的相应摩尔比。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物中锌盐的总浓度为0.2重量％至5重量％、或0.5重量％至2.5重量％、或0.8重量％至2重量％、或约1.5重量％。在一些实施方案中，精氨酸与总锌盐的摩尔比为0.05∶1至10∶1。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含0.5重量％至1.5重量％的量的氧化锌和0.25重量％至0.75重量％的量的柠檬酸锌。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物可包含0.75重量％至1.25重量％的量的氧化锌和0.4重量％至0.6重量％的量的柠檬酸锌。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含约1重量％的量的氧化锌和约0.5重量％的量的柠檬酸锌。在一些实施方案中，基于口腔护理组合物的重量，氧化锌可以0.75重量％至1.25重量％(例如，1.0重量％)的量存在，柠檬酸锌为0.25重量％至1.0重量％(例如0.25重量％至0.75重量％，或0.5重量％)的量。在一些实施方案中，柠檬酸锌为约0.5重量％。在一些实施方案中，氧化锌为约1.0重量％。

一种或多种氟离子源任选地以向口腔护理组合物提供临床有效量的可溶性氟离子的量存在。氟离子源例如可用作抗龋齿剂。可使用任何口腔可接受的颗粒状氟离子源，包括氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钾、单氟磷酸钠、单氟磷酸铵、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化铟、氟化胺诸如奥拉氟(N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐以及它们的组合。当存在时，氟化物可以例如约25至约25,000ppm，例如对于消费型牙膏(例如，1000-1500ppm，例如，约1000ppm，例如，约1450ppm)产品，以约50至约5000ppm、约750至约2,000ppm的水平存在。在一些实施方案中，氟化物存在约100至约1000、约200至约500或约250ppm、500至3000ppm氟离子。在一些实施方案中，氟化物源提供50至25,000ppm(例如750-7000ppm，例如1000-5500ppm，例如约500ppm、1000ppm、1100ppm、2800ppm、5000ppm或25000ppm)的量的氟离子。在一些实施方案中，氟化物源是氟化亚锡。在一些实施方案中，氟化物源是氟化亚锡，其提供量为750-7000ppm(例如约1000ppm、1100ppm、2800ppm、5000ppm)的氟化物。在一些实施方案中，氟化物源是氟化亚锡，其提供量为约5000ppm的氟化物。在一些实施方案中，氟化物源是氟化钠，其提供量为750-2000ppm(例如约1450ppm)的氟化物。在一些实施方案中，氟化物源选自氟化钠和单氟磷酸钠，并且其提供量为1000ppm-1500ppm的氟化物。在一些实施方案中，氟化物源是氟化钠或单氟磷酸钠，并且其提供量为约1450ppm的氟化物。在一些实施方案中，氟化亚锡是唯一的氟化物源。氟离子源可以约0.001重量％至约10重量％，例如，约0.003重量％至约5重量％、0.01重量％至约1重量％或约0.05重量％的水平添加到组合物中。％的水平加入本发明的组合物中。然而，应当理解，提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量将显然基于盐中的抗衡离子的重量而变化，并且本领域技术人员可以容易地确定这样的量。在一些实施方案中，氟化物源是以总组合物重量的0.1重量％至2重量％(0.1重量％-0.6重量％)的量存在的氟化物盐(例如，氟化钠(例如，约0.32重量％)或单氟磷酸钠)，例如，0.3％-0.4％，例如，约0.32％氟化钠。

本文所述的口腔护理组合物还可以包含一种或多种其他试剂，诸如通常选自由以下组成的组的那些：磨料、抗牙菌斑剂、美白剂、抗细菌剂、清洁剂、调味剂、甜味剂、粘合剂、表面活性剂、泡沫调节剂、pH调节剂、湿润剂、口感剂、着色剂、牙垢控制(抗牙结石)剂、聚合物、唾液刺激剂、营养素、粘度调节剂、抗敏感剂、抗氧化剂以及它们的组合。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含一种或多种磨料颗粒，诸如可用作例如抛光剂的那些。可使用任何口腔可接受的磨料，但应选择磨料的类型、细度(粒度)和量使得牙釉质在组合物的正常使用中不被过度磨损。可以使用的磨料颗粒的实例包括磨料，诸如碳酸氢钠、不溶性磷酸盐(诸如正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐，包括正磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和不溶性聚偏磷酸钠)、磷酸钙(例如，磷酸二钙二水合物)、硫酸钙、天然碳酸钙(CC)、沉淀碳酸钙(PCC)、二氧化硅(例如，水合二氧化硅或硅胶或呈沉淀二氧化硅的形式或与氧化铝混合)、氧化铁、氧化铝、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土、其他硅质材料、珍珠岩、塑料颗粒(例如，聚乙烯)，以及它们的组合。天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可任选地经提炼或部分地提炼以除去杂质。材料优选地具有小于10微米，例如3-7微米，例如约5.5微米的平均粒度。例如，小颗粒二氧化硅可具有2.5-4.5微米的平均粒度(D50)。因为天然碳酸钙可包含高比例的未仔细控制的相对大的颗粒，这会不可接受地增大研磨性，所以优选地不超过0.01重量％，优选地不超过0.004重量％的颗粒将不通过325目筛。所述材料具有强晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且研磨能力更强。天然碳酸钙的振实密度例如介于1与1.5g/cc之间，例如约1.2，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，方解石出于本发明的目的是优选的。适用于本发明的市售产品的实例包括得自GMZ的Vicron？25-11FG。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。它通常更易碎且更多孔，因此具有较低的研磨性和较高的吸水性。为了用于本发明，颗粒较小，例如具有1-5微米的平均粒度，并且例如不超过0.1重量％，优选地不超过0.05重量％的颗粒将不通过325目筛。颗粒可例如具有3-6微米，例如3.8-4.9，例如约4.3的D50；1-4微米，例如2.2-2.6微米，例如约2.4微米的D50；和1-2微米，例如1.2-1.4，例如约1.3微米的D10。颗粒具有相对高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30-70g/100g。适用的市售产品的实例包括例如来自Lagos Industria Quimica的

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含美白剂，例如选自由以下组成的组的美白剂：过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐、羟磷灰石以及它们的组合。口腔护理组合物可包含过氧化氢或过氧化氢源，例如过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如，诸如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物(诸如过氧化氢-聚乙烯吡咯烷酮聚合物络合物)。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含有效量的一种或多种抗细菌剂，例如包含选自以下的抗细菌剂：卤代二苯醚(例如，三氯生)、单磷酸三氯生、药草提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶醇、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏酚、木兰醇、熊果酸、熊去氧胆酸(ursic acid)、桑色素、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如，十六烷基氯化吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶、呋喃酮、细菌素、月桂酰精氨酸乙酯、碳酸氢精氨酸、山茶提取物、类黄酮、黄烷、卤代二苯醚、肌酸、血根碱、聚乙烯吡咯酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属离子(例如，锌盐、亚锡盐、铜盐、铁盐)、蜂胶和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰肌氨酸、硫酸烷基酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶基衍生物、烟酸制剂、亚氯酸盐；对羟基苯甲酸酯诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯以及任何前述各项的混合物。按组合物的总重量计，一种或多种另外的抗细菌剂或防腐剂可以任选地以约0.01重量％至约0.5重量％、任选地约0.05重量％至约0.1重量％或约0.3重量％的总量存在于组合物中。

在一些实施方案中，口腔护理组合物可包含至少一种碳酸氢盐，其可由于泡腾和释放二氧化碳而用于向牙齿和牙龈赋予“清洁感”。可使用任何口腔可接受的碳酸氢盐，包括但不限于碱金属碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠和碳酸氢钾、碳酸氢铵等。按组合物的总重量计，一种或多种另外的碳酸氢盐任选地以约0.1重量％至约50重量％，例如约1重量％至约20重量％的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含至少一种调味剂，所述调味剂可用于例如增强组合物的味道。可使用任何口腔可接受的天然或合成的调味剂，包括但不限于精油和各种调味醛、酯、醇和类似的物质、茶叶调味剂、香草醛、鼠尾草、马郁兰、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、柑橘油、水果油、黄樟和水果香精(包括源自柠檬、桔子、酸橙、葡萄柚、杏子、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等的那些)、源自豆类和坚果的调味剂(诸如咖啡、可可、可乐果、花生、杏仁)等，吸附的和包封的调味剂等。还涵盖在本文的调味剂之内的是在口中提供芳香和/或其他感官效果(包括凉爽或温热效果)的成分。此类成分说明性包括薄荷醇、香芹酮、乙酸甲酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、桉树脑、茴香脑、丁子香酚、肉桂、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、丙烯基愈创木酚、百里酚、芳樟醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1，2-二醇、桂皮醛甘油缩醛(CGA)、薄荷酮甘油缩醛(MGA)等。按组合物的总重量计，一种或多种调味剂任选地以约0.01重量％至约5重量％，例如约0.03重量％至约2.5重量％，任选地约0.05重量％至约1.5重量％，进一步任选地约0.1重量％至约0.3重量％，以及在一些实施方案中在各种实施方案中约0.01重量％至约1重量％，约0.05重量％至约2重量％，约0.1重量％至约2.5重量％，以及约0.1重量％至约0.5重量％的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含至少一种甜味剂，所述甜味剂可用于例如增强组合物的味道。本文可用的甜味剂包括葡萄糖、聚葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆、部分水解的淀粉、氢化淀粉水解物、乙醇、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、阿斯巴甜、纽甜、糖精及其盐(例如，糖精钠)、三氯蔗糖、基于二肽的强甜味剂、甜蜜素、二氢查耳酮、甘油、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆聚合物诸如POLOXOMER 407、PLURONIC F108(两者均得自BASFCorporation)、烷基糖苷(APG)、聚山梨醇酯、PEG40、蓖麻油、薄荷醇以及它们的混合物。一种或多种甜味剂任选的存在总量密切取决于选择的特定甜味剂，但是通常为以组合物的总重量计的0.005重量％至5重量％，任选地0.005重量％至0.2重量％，还任选地以组合物的总重量计的0.05重量％至0.1重量％。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含干扰或防止细菌附着的试剂，例如，月桂酰精胺酸乙酯(ELA)、对羟基苯甲酸甲酯(solbrol)或壳聚糖，以及斑块分散剂诸如酶(木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶等)。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含至少一种表面活性剂。可使用任何口腔可接受的表面活性剂，其中大部分是阴离子型、阳离子型、两性离子型、非离子型以及它们的混合物。合适的表面活性剂的实例包括高级脂肪酸单甘油酯单硫酸酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸单甘油酯的钠盐；高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠、椰子甘油单酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基异硫氰酸钠、月桂醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠；烷基芳基磺酸盐，诸如十二烷基苯磺酸钠；高级烷基磺基乙酸盐，诸如月桂基磺基乙酸钠；1，2-二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯；以及低级脂肪族氨基羧酸化合物的基本上饱和的高级脂族酰基酰胺，诸如在脂肪酸、烷基或酰基中具有12至16个碳的那些；等等。酰胺的实例包括N-月桂基肌氨酸以及N-月桂基、N-肉豆蔻酰基或N-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐。阳离子表面活性剂的实例包括具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂肪族季铵化合物的衍生物，诸如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰子基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶以及它们的混合物。合适的非离子表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、叔胺氧化物、叔膦氧化物、二烷基亚砜等。其他实例包括例如非阴离子聚氧乙烯表面活性剂，诸如泊洛沙姆407、硬脂基聚氧乙烯30、聚山梨醇酯20和蓖麻油；以及两性表面活性剂，诸如具有阴离子基团(诸如羰酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根)的脂族仲胺和叔胺的衍生物，诸如椰油酰胺丙基甜菜碱(tegobaine)和椰油酰胺丙基甜菜碱月桂基葡糖苷，氧化乙烯与各种含氢化合物的缩合产物，所述含氢化合物可与氧化乙烯反应并具有疏水性长链(例如，12至20个碳原子的脂族链)，所述缩合产物(乙沙姆)含有亲水性聚氧乙烯部分，诸如聚(氧化乙烯)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺和其他脂肪部分的缩合产物，以及与氧化丙烯和聚氧化丙烯的缩合产物。在一些实施方案中，口腔组合物包含月桂基硫酸钠(SLS)和椰油酰胺丙基甜菜碱的表面活性剂体系。按组合物的总重量计，一种或多种表面活性剂任选地以约0.01重量％至约10重量％，例如约0.05重量％至约5重量％或约0.1重量％至约2重量％，例如约1.5重量％的总量存在。在一些实施方案中，口腔组合物包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、醚月桂基硫酸钠以及它们的混合物的表面活性剂，例如其量为约0.3重量％至约4.5重量％，例如1％至2％的月桂基硫酸钠(SLS)；和/或两性离子表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱，例如其量为约0.1重量％至约4.5重量％，例如0.5％至2％的椰油酰胺基丙基甜菜碱。一些实施方案包含0.5％-5％(例如1％-2％)的量的非离子表面活性剂，其选自泊洛沙姆(泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)以及它们的混合物。在一些实施方案中，泊洛沙姆非离子表面活性剂具有的聚氧丙烯分子质量为3000至5000g/mol，聚氧乙烯含量为60至80mol％，例如，泊洛沙姆非离子表面活性剂包含泊洛沙姆407。前述组合物中的任一种还可包含山梨糖醇，其中所述山梨糖醇的总量为10-40％(例如约23％)。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含至少一种泡沫调节剂，其可用于例如在搅拌时增加由组合物产生的泡沫的量、浓密程度或稳定性。可以使用任何口腔可接受的泡沫调节剂，包括但不限于聚乙二醇(PEG)，也称为聚氧乙烯。高分子量PEG是合适的，包括平均分子量为200,000至7,000,000，例如500,000至5,000,000，或1,000,000至2,500,000的那些，按组合物的总重量计，一种或多种PEG任选地以约0.1重量％至约10重量％，例如约0.2重量％至约5重量％，或约0.25重量％至约2重量％的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含至少一种pH调节剂。此类试剂包括降低pH的酸化剂、提高pH的碱化剂和将pH控制在所需范围内的缓冲剂。例如，可包括选自酸化剂、碱化剂和缓冲剂的一种或多种化合物以提供2至10或在各说明性实施方案中的2至8、3至9、4至8、5至7、6至10、7至9等的pH。可以使用任何口腔可接受的pH调节剂，包括但不限于羧酸；磷酸和磺酸；酸式盐(例如，柠檬酸单钠、柠檬酸二钠、苹果酸单钠等)；碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠；碳酸盐，诸如碳酸钠；碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠；倍半碳酸盐；硼酸盐；硅酸盐；硫酸氢盐；磷酸盐(例如，磷酸单钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠、三聚磷酸钠、磷酸)；咪唑；磷酸钠缓冲液(例如，磷酸二氢钠和磷酸二钠)；柠檬酸盐(例如柠檬酸、柠檬酸三钠脱水物)；焦磷酸盐(钠盐和钾盐)等以及它们的混合物。一种或多种pH调节剂任选地以能够有效地将组合物维持在口腔可接受的pH范围内的总量存在。组合物可具有酸性或碱性的pH，例如pH 4至pH 5.5或pH 8至pH 10。在一些实施方案中，当组合物溶解于水、漱口液基料或牙膏基料时，缓冲剂的量足以提供约5到约9、优选地约6到约8、更优选地约7的pH值。以组合物的总重量计，缓冲剂的典型量为约5％到约35％，在一个实施方案中约10％到约30％，在另一实施方案中约15％到约25％。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含至少一种湿润剂。可以使用任何口腔可接受的湿润剂，包括但不限于多元醇诸如甘油、山梨醇(任选地作为70重量％的水溶液)、木糖醇或低分子量聚乙二醇(PEG)以及它们的混合物。大部分湿润剂也充当甜味剂。在一些实施方案中，组合物包含15重量％至70重量％或30重量％至65重量％的湿润剂。适合的湿润剂包括可食用的多羟基醇，诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可用于某些实施方案以作为本文中的组合物的湿润剂组分。按组合物的总重量计，一种或多种湿润剂任选地以约1重量％至约70重量％，例如约1重量％至约50重量％、约2重量％至约25重量％，或约5重量％至约15重量％的总量存在。在一些实施方案中，湿润剂诸如甘油以至少>20％，例如20％-40％，例如25％-35％的量存在。

口感剂包含在使用组合物期间赋予期望的质地或其他感觉的材料。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含适用于例如赋予组合物希望的稠度和/或口感的至少一种增稠剂。可以使用任何口腔可接受的增稠剂，包括但不限于卡波姆，也称为羧基乙烯基聚合物；角叉菜胶，也称为爱尔兰藓，并且更具体地讲i-角叉菜胶(I-角叉菜胶)；纤维素聚合物，诸如羟乙基纤维素；以及纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)；羧甲基纤维素(CMC)及其盐，例如，CMC钠；天然胶，诸如卡拉牙胶、黄素、阿拉伯树胶和黄蓍胶；胶体硅酸镁铝；胶体二氧化硅；淀粉；聚乙烯吡咯烷酮；羟乙基丙基纤维素；羟丁基甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素以及无定形二氧化硅，等等。一类优选的增稠剂或胶凝剂包括与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的一类丙烯酸均聚物，或卡波姆。卡波姆可以作为

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含至少一种着色剂。本文中的着色剂包括颜料、染料、色淀和赋予特定光泽或反射率的试剂诸如珠光剂。在各种实施方案中，着色剂可操作以在牙齿表面上提供白色或浅色涂层、充当牙齿表面上已被组合物有效接触的位置的指示、和/或修改组合物的外观，特别是颜色和/或不透明度以增强对消费者的吸引力。可使用任何口腔可接受的着色剂，包括FD＆C染料和颜料、滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红色、黄色、棕色和黑色氧化铁、亚铁氰化铁铵、锰紫、群青、钛化云母、氯氧化铋以及它们的混合物。按组合物的总重量计，一种或多种着色剂任选地以约0.001％至约20％，例如约0.01％至约10％或约0.1％至约5％的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含抗牙结石(牙垢控制)剂。合适的抗牙结石剂包括但不限于：磷酸盐和多磷酸盐、聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二磷酸盐诸如氮杂环烷烃-2，2-二磷酸盐(例如，氮杂环庚烷-2，2-二磷酸)、N-甲基氮杂环戊烷-2，3-二磷酸、乙烷-1-羟基-1，1-二磷酸(EHDP)以及乙烷-1-氨基-1，1-二磷酸盐、磷酰基烷烃羧酸。可用的无机磷酸盐和多磷酸盐包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠。可溶性焦磷酸盐是可用的抗牙垢剂。焦磷酸盐可以是任何碱金属焦磷酸盐。在某些实施方案中，盐包含四碱金属焦磷酸盐、二碱金属二酸焦磷酸盐、三碱金属单酸焦磷酸盐和其混合物，其中碱金属是钠或钾。焦磷酸盐还通过降低水活性、焦磷酸四钠(TSPP)、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、四聚磷酸盐、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠以及它们的混合物来促进组合物的保存。呈水合和未水合形式的盐均为适用的。可用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％的焦磷酸根离子，例如0.1重量％至3重量％，例如0.1重量％至2重量％，例如0.1重量％至1重量％，例如0.2重量％至0.5重量％。

其他可用的牙垢控制剂包括聚合物和共聚物。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含一种或多种聚合物，诸如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包含马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的1∶4至4∶1共聚物、聚乙烯基甲基醚/马来酸酐(PVM/MA)共聚物，诸如

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含可用于例如改善口腔干燥的唾液刺激剂。可使用任何口腔可接受的唾液刺激剂，包括但不限于食品酸如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、富马酸和酒石酸以及它们的混合物。一种或多种唾液刺激剂任选地以有效刺激唾液的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含营养素。合适的营养素包括维生素、矿物质、氨基酸以及它们的混合物。维生素包括维生素C和D、氯胺、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆醇、氰钴胺、对氨基苯甲酸、生物类黄酮以及它们的混合物。营养补充剂包括氨基酸(如L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左卡尼汀和L-肉毒碱)、亲脂物质(如胆碱、肌醇、甜菜碱和亚油酸)以及它们的混合物。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含至少一种粘度调节剂，其可用于例如帮助抑制成分的沉降或分离或者促进液体组合物在搅拌时的再分散性。可以使用任何口腔可接受的粘度调节剂，包括但不限于矿物油、凡士林、粘土和有机改性的粘土、二氧化硅等。按组合物的总重量计，一种或多种粘度调节剂任选地以约0.01重量％至约10重量％，例如约0.1重量％至约5重量％的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含抗敏剂，例如钾盐诸如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾和草酸钾；辣椒素；丁香酚；锶盐；氯化物盐；以及它们的组合。根据所选试剂，可以按有效量添加此类试剂，例如，以所述组合物的总重量计约1重量％至约20重量％。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含抗氧化剂。可以使用任何口腔可接受的抗氧化剂，包括丁基化羟基大茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、辅酶Q10、PQQ、维生素A、维生素C、维生素E、茴香脑-二硫代硫酮、类黄酮、多酚、抗坏血酸、草本抗氧化剂、叶绿素、褪黑激素和其混合物。

在一些实施方案中，口腔护理组合物由一种或多种碱金属磷酸盐组成，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自磷酸氢二碱金属盐和焦磷酸碱金属盐，例如选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三磷酸五钾以及其中两种或更多种的混合物，例如，按组合物的重量计，以0.01-20％，例如0.1-8％，例如0.1至5％，例如0.3至2％，例如0.3至1％，例如约0.01％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％、约6％的量。在一些实施方案中，组合物包含焦磷酸四钾、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和三磷酸五钾。在一些实施方案中，组合物包含0.1重量％-1.0重量％(例如，约.5重量％)的焦磷酸四钠。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含选自以下的钙和磷酸盐源：(i)钙-玻璃复合物，例如磷硅酸钠钙，和(ii)钙-蛋白质复合物，例如酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙。前述组合物中的任一种，还包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙以及它们的组合。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含选自以下的另外成分：苄醇、甲基异噻唑啉酮(“MIT”)、碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、月桂醇和多磷酸盐。一些实施方案包含以0.1重量％-0.8重量％、或0.2重量％至0.7重量％、或0.3重量％至0.6重量％、或0.4重量％至0.5重量％、例如约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％或约0.8重量％存在的苄醇。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含5％-40％，例如10％-35％，例如约15％、25％、30％和35％或更多的水。

提供了确定化合物或组合物与精氨酸的组合对有益口腔细菌的生长和对病原性口腔细菌的生长的影响的方法。所述方法可用于鉴定化合物或组合物，所述化合物或组合物增强精氨酸对有益口腔细菌相对于病原性口腔细菌的生长的选择性促进。在一些实施方案中，所述方法包括执行一种或多种有益口腔细菌生长测试测定、一种或多种病原性口腔细菌生长测试测定、一种或多种有益口腔细菌生长对照测定和一种或多种有益口腔细菌生长对照测定。有益口腔细菌生长测试测定包括在包含精氨酸和测试化合物或组合物的培养基中培养有益口腔细菌物种，以及测量有益口腔细菌生长测试测定中的有益口腔细菌的生长。病原性口腔细菌生长测试测定包括在包含精氨酸和测试化合物或组合物的培养基中培养病原性口腔细菌物种，以及测量病原性口腔细菌生长测试测定中的病原性口腔细菌的生长。有益口腔细菌生长对照测定包括在包含精氨酸而不含测试化合物或组合物的培养基中培养有益口腔细菌物种，以及测量有益口腔细菌生长对照测定中的有益口腔细菌的生长。病原性口腔细菌生长对照测定包括在包含精氨酸而不含测试化合物或组合物的培养基中培养病原性口腔细菌物种，以及测量病原性口腔细菌生长对照测定中的病原性口腔细菌的生长。计算有益口腔细菌生长测试测定中有益口腔细菌的生长与有益口腔细菌生长对照测定中有益口腔细菌的生长的比率(有益比率)，并且还计算病原性口腔细菌生长测试测定中病原性口腔细菌的生长与病原性口腔细菌生长对照测定中病原性口腔细菌的生长的比率(病原性比率)。然后将有益比率与病原性比率进行比较，并且与病原性比率相比，较高的有益比率指示测试化合物或组合物增强精氨酸对有益口腔细菌相对于病原性口腔细菌的生长的选择性促进。替代地，计算有益口腔细菌生长测试测定中有益口腔细菌的生长与病原性口腔细菌生长测试测定中病原性口腔细菌的生长的比率(测试比率)，并计算有益口腔细菌生长对照测定中有益口腔细菌的生长与病原性口腔细菌生长对照测定中病原性口腔细菌的生长的比率(对照比率)。然后将测试比率与对照比率进行比较，并且与对照比率相比，较高的测试比率指示测试化合物或组合物增强精氨酸对有益口腔细菌相对于病原性口腔细菌的生长的选择性促进。

在一些实施方案中，测试测定(有益口腔细菌生长测试测定和病原性口腔细菌生长测试测定)包括使用补充有5、10、20和25微摩尔/毫升精氨酸的培养基的一系列此类测试测定。在一些实施方案中，测试测定(有益口腔细菌生长测试测定和病原性口腔细菌生长测试测定)使用补充有至少5微摩尔/毫升、至少10微摩尔/毫升、至少20微摩尔/毫升、至少25微摩尔/毫升、约0.05-0.1mg/ml、约0.1-1.0mg/ml、约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约12mg/ml、约13mg/ml、约14mg/ml和/或约15mg/ml的精氨酸的培养基。在一些实施方案中，此类测试测定包括使用补充有以不同浓度存在的测试化合物或组合物的培养基的一系列此类测试测定。在一些实施方案中，使用96孔聚苯乙烯微量滴定板进行测试测定。细菌培养物在促进生长的条件下温育。在一些实施方案中，细菌培养物在无氧条件下或含有5％二氧化碳的环境下温育。在一些实施方案中，在一个或多个时间点处监测细菌生长，例如每天监测，持续1-4天(即，在24、48、72和96小时时)。可以使用各种已知方法测量生长，所述已知方法诸如qPCR或在630nm的波长处的光密度。在一些实施方案中，包括对照测定(有益口腔细菌生长对照测定和病原性口腔细菌生长对照测定)。此类对照测定是与执行的相应测试测定相同的测定，不同的是在对照测定中不包含测试化合物或组合物。将测试测定中的细菌生长结果与对照测定中的细菌生长结果进行比较。在一些实施方案中，不是进行对照测定，而是将测试测定中的细菌生长结果与已知生长速率的对照测定的参考结果进行比较。在一些实施方案中，使用的有益口腔细菌可以选自格氏链球菌、粘性放线菌、唾液链球菌、口腔链球菌、缓症链球菌和血链球菌。在一些实施方案中，使用的病原性口腔细菌可以选自伴放线放线杆菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃氏菌、变异链球菌和远缘链球菌。所述方法可用于鉴定这样的化合物和组合物，其可与精氨酸组合使用，以降低口腔中的病原性负荷并且将牙菌斑组成改变为具有较少病原性细菌的更健康状态，从而产生较少的破坏性牙菌斑。所述方法可用于鉴定这样的化合物和组合物，其可与精氨酸组合使用，以预防齿龈炎、牙周炎、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性齿龈炎、坏死性牙周炎和龋齿中的一种或多种。

提供了确定化合物或组合物与精氨酸的组合相对于对生物膜中的病原性口腔细菌的生长，对有益口腔细菌的选择性生长的影响的方法。所述方法可用于鉴定相对于对通过精氨酸的生物膜中的病原性口腔细菌的生长，增强对有益口腔细菌的生长的选择性促进的化合物或组合物。所述方法包括执行双物种生物膜测试测定，执行双物种生物膜对照测定，以及将双物种测试生物膜的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷与双物种对照生物膜的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷进行比较。双物种生物膜测试测定包括共培养包含精氨酸和测试化合物或组合物的双物种测试生物膜中的有益口腔细菌物种和病原性口腔细菌物种；定量双物种测试生物膜中的有益口腔细菌和病原性口腔细菌；以及将双物种测试生物膜中的有益口腔细菌的数量与病原性口腔细菌的数量进行比较，以确定双物种测试生物膜的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷。双物种生物膜对照测定包括共培养包含精氨酸而不含测试化合物或组合物的双物种对照生物膜中的有益口腔细菌物种和病原性口腔细菌物种；定量双物种对照生物膜中的有益口腔细菌和病原性口腔细菌；以及将双物种对照生物膜中的有益口腔细菌的数量与病原性口腔细菌的数量进行比较，以确定双物种对照生物膜的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷。然后将双物种测试生物膜的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷与双物种对照生物膜的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷进行比较。与双物种对照生物膜中的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷相比，较高的双物种测试生物膜中的有益口腔细菌-病原性口腔细菌负荷指示测试化合物或组合物相对于对通过精氨酸的生物膜中的病原性口腔细菌的生长，增强了对有益口腔细菌的生长的选择性促进。

在一些实施方案中，双物种生物膜测试测定包括使用补充有5、10、20和25微摩尔/毫升的精氨酸的培养基的一系列此类测试测定。在一些实施方案中，双物种生物膜测试测定使用补充有至少5微摩尔/毫升、至少10微摩尔/毫升、至少20微摩尔/毫升、至少25微摩尔/毫升、约0.05-0.1mg/ml、约0.1-1.0mg/ml、约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约12mg/ml、约13mg/ml、约14mg/ml和/或约15mg/ml的精氨酸的培养基。在一些实施方案中，此类测试测定包括使用补充有以不同浓度存在的测试化合物或组合物的培养基的一系列此类测试测定。细菌培养物在促进生长的条件下温育。在一些实施方案中，细菌培养物在无氧条件下或含有5％二氧化碳的环境下温育。在一些实施方案中，双物种测试生物膜中的有益口腔细菌和病原性口腔细菌的数量以及双物种对照生物膜中的有益口腔细菌和病原性口腔细菌的数量在一个或多个时间点处测定，例如每天测定，持续1-4天(即，在24、48、72和96小时时)。在一些实施方案中，双物种测试生物膜中的有益口腔细菌和病原性口腔细菌的数量以及双物种对照生物膜中的有益口腔细菌和病原性口腔细菌的数量通过qPCR测定。在一些实施方案中，不是进行双物种对照生物膜测定，而是将双物种测试生物膜测定中的细菌生长结果与已知生长速率的对照测定的参考结果进行比较。在一些实施方案中，使用的有益口腔细菌可以选自格氏链球菌、粘性放线菌、唾液链球菌、口腔链球菌、缓症链球菌和血链球菌。在一些实施方案中，使用的病原性口腔细菌可以选自伴放线放线杆菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃氏菌、变异链球菌和远缘链球菌。所述方法可用于鉴定这样的化合物和组合物，其可与精氨酸一起使用，以降低口腔中的病原性负荷并且将牙菌斑组成改变为具有较少病原性细菌的更健康状态，从而产生较少的破坏性牙菌斑。所述方法可用于鉴定这样的化合物和组合物，其可与精氨酸组合使用，以预防齿龈炎、牙周炎、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性齿龈炎、坏死性牙周炎和龋齿中的一种或多种。

其他方法包括确定化合物或组合物与精氨酸的组合对由有益口腔细菌产生的生物膜的生长和由病原性口腔细菌产生的生物膜的生长的影响。所述方法包括执行一种或多种有益口腔细菌生物膜生长测试测定、一种或多种病原性口腔细菌生物膜生长测试测定、一种或多种有益口腔细菌生物膜生长对照测定和一种或多种有益口腔细菌生物膜生长对照测定。有益口腔细菌生物膜生长测试测定包括在包含精氨酸和测试化合物或组合物的培养基中培养有益口腔细菌物种，以及测量有益口腔细菌生长测试测定中的由有益口腔细菌产生的生物膜的生长。病原性口腔细菌生物膜生长测试测定包括在包含精氨酸和测试化合物或组合物的培养基中培养病原性口腔细菌物种，以及测量病原性口腔细菌生长测试测定中的由病原性口腔细菌产生的生物膜的生长。有益口腔细菌生物膜生长对照测定包括在包含精氨酸而不含测试化合物或组合物的培养基中培养有益口腔细菌物种，以及测量有益口腔细菌生长对照测定中的由有益口腔细菌产生的生物膜的生长。病原性口腔细菌生物膜生长对照测定包括在包含精氨酸而不含测试化合物或组合物的培养基中培养病原性口腔细菌物种，以及测量病原性口腔细菌生长对照测定中的由病原性口腔细菌产生的生物膜的生长。使用结晶紫染色法评估每种测定中的总生物膜生长。如上述有益口腔细菌生长测定和病原性口腔细菌生长测定中那样计算比率。

在一些实施方案中，有益口腔细菌生物膜生长测试测定和病原性口腔细菌生物膜生长测试测定包括使用补充有5、10、20和25微摩尔/毫升的精氨酸的培养基的一系列此类测试测定。在一些实施方案中，测试测定使用补充有至少5微摩尔/毫升、至少10微摩尔/毫升、至少20微摩尔/毫升、至少25微摩尔/毫升、约0.05-0.1mg/ml、约0.1-1.0mg/ml、约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约12mg/ml、约13mg/ml、约14mg/ml和/或约15mg/ml的精氨酸的培养基。在一些实施方案中，此类测试测定包括使用补充有以不同浓度存在的测试化合物或组合物的培养基的一系列此类测试测定。细菌培养物在促进生物膜生长的条件下温育。在一些实施方案中，细菌培养物在无氧条件下或含有5％二氧化碳的环境下温育。在一些实施方案中，在一个或多个时间点处测定总生物膜生长，例如每天测定，持续1-4天(即，在24、48、72和96小时时)。在一些实施方案中，使用的有益口腔细菌可以选自格氏链球菌、粘性放线菌、唾液链球菌、口腔链球菌、缓症链球菌和血链球菌。在一些实施方案中，使用的病原性口腔细菌可以选自伴放线放线杆菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃氏菌、变异链球菌和远缘链球菌。

实施例

实施例1

为了评估氨基酸精氨酸对有益口腔细菌和病原性口腔细菌的影响，使用96孔聚苯乙烯微量滴定板在补充有5、10、20和25微摩尔/毫升精氨酸的培养基中培养代表性细菌物种。将细菌培养物在无氧条件下或含有5％二氧化碳的环境下温育，在24和48小时时通过波长为630nm的光密度监测生长。

虽然病原性细菌和有益细菌都具有代谢精氨酸的能力，但氨基酸似乎具有选择性活性，相对于病原体优先促进有益细菌的生长(表1)。

表1.当用增加的精氨酸浓度培养时，有益细菌和病原性细菌呈倍数增加，如通过qPCR测定。

*与设置为1的参考对照相比，精氨酸刺激了单物种生长和生物膜形成(p＜0.05)。生长的截断值设置为1.2(占所有数据的上5％)，而生物膜形成的截断值设置为1.45(占所有数据的上20％)。Aa：伴放线放线杆菌，Fn：具核梭杆菌，Ssob：远缘链球菌，Avisc：粘性放线菌，Ssal：唾液链球菌，Smitis：缓症链球菌，Ssang：血链球菌，Sgord：格氏链球菌，Soralis：口腔链球菌。

在所描述的条件下，用10-25微摩尔/毫升精氨酸以1.2-1.3倍的增加刺激有益微生物(例如粘性放线菌、缓症链球菌和格氏链球菌)的生长。有趣的是，未观察到病原性细菌生长的显著增加。

实施例2

通过结晶紫染色法评估在精氨酸的存在下的总生物膜生长。如使用学生t检验计算的，与无底物对照相比，增加1.2倍或更多被认为是显著的(p＜0.05)。

对形成的生物膜的评估表面，虽然观察到伴放线放线杆菌生物膜的增加，但对于病原性微生物和有益微生物均未观察到生物膜形成的显著增加。

实施例3

通过在含有25微摩尔/毫升精氨酸的培养基中共培养一种有益细菌物种与一种病原性微生物，评估精氨酸在双物种生物膜中的影响。使用DNA探针经由qPCR测定结果生物膜中的总有益-病原体负荷。

使用竞争性生物膜测定，使用双物种生物膜模型评估精氨酸作为选择性营养素的作用(表2)。

表2.精氨酸处理后双物种生物膜中的病原性物种的比例降低

*减少％根据用25μmol/ml精氨酸处理生物膜后回收的有益与病原性CFU计算得出。病原性细菌的减少由以百分比表示的负值表示。

对精氨酸培养的生物膜的评估指示有益细菌的生长增加，同时观察到特定病原性细菌的数量同时减少，特别是牙龈卟啉单胞菌和中间普雷沃氏菌(与牙龈疾病相关的细菌)和变异链球菌和远缘链球菌(与龋齿相关的细菌)。

实施例4

包含精氨酸的口腔组合物公开于WO/2011/123123中，其对应于US 8,652,495，这两篇文献均以引用方式并入本文。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含口腔可接受的媒介物、氧化锌颗粒和精氨酸。在一些此类实施方案中，氧化锌颗粒具有1至7微米的中值粒度；在一些此类实施方案中，氧化锌颗粒具有3至4微米的粒度分布、5至7微米的粒度分布、3至5微米的粒度分布、2至5微米的粒度分布或2至4微米的粒度分布。在这些各种描述的实施方案中的一些中，基于口腔护理组合物的总重量，氧化锌颗粒以至多5重量％，例如0.5重量％至2重量％的量存在。在这些各种描述的实施方案中的一些中，氧化锌颗粒的氧化锌颗粒源选自粉末、纳米颗粒溶液、纳米颗粒悬浮液、胶囊和珠。在这些各种描述的实施方案中的一些中，口腔护理组合物还包含至少一种选自氧化亚锡、氧化钛、氧化钙、氧化铜和氧化铁或它们的混合物的另外的金属氧化物。在这些各种描述的实施方案中的一些中，精氨酸是L-精氨酸。在这些各种描述的实施方案中的一些中，如基于口腔护理组合物的总重量，精氨酸以至多5重量％，诸如0.5重量％至5重量％，诸如2.5重量％至4.5重量％的量存在。在各种实施方案中的一些中，口腔组合物还包含除精氨酸之外的至少一种或多种氨基酸，所述至少一种或多种氨基酸选自半胱氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、L-赖氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸盐、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸和组氨酸，以及它们的两种或更多种的组合。在这些各种描述的实施方案中的一些中，口腔护理组合物还包含聚合物粘着材料。在这些各种描述的实施方案中的一些中，氧化锌颗粒源为胶囊，并且所述胶囊包含聚合物粘着材料，并且在一些此类实施方案中，所述聚合物粘着材料包含一种或多种纤维素聚合物，诸如其中所述一种或多种纤维素聚合物中的至少一种是选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基丙基纤维素(HEPC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)和羧甲基纤维素(CMC)的羟烷基纤维素聚合物的实施方案。在这些各种描述的实施方案中的一些中，聚合物粘着材料包含具有不同分子量的两种羟烷基纤维素聚合物的混合物和包封在两种羟烷基纤维素聚合物的混合物中的氧化锌。在这些各种描述的实施方案中的一些中，聚合物粘着材料包含选自聚(环氧乙烷)聚合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)共聚物、环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物、酯胶、虫胶、压敏硅酮粘合剂、甲基丙烯酸酯或它们的混合物的一种或多种聚合物。在这些各种描述的实施方案中的一些中，口腔护理组合物是洁齿剂组合物，例如牙膏或凝胶。在这些各种描述的实施方案中的一些中，将口腔护理组合物配制成选自漱口液、口香糖、可溶解锭剂和可溶解膜的形式。

实施例5

包含精氨酸的口腔组合物公开于WO 2014/088572中，其对应于US 2015/0313813，这两篇文献均以引用方式并入本文。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含：约0.05重量％至约5重量％的锌离子源；有效递送约500ppm至约5,000ppm氟化物的量的氟离子源；以及约0.1重量％至约10重量％的量的精氨酸。在一些此类实施方案中，锌离子源选自例如柠檬酸锌、硫酸锌、硅酸锌、乳酸锌、磷酸锌、氧化锌以及它们的组合，其量可有效抑制侵蚀。在一些此类实施方案中，口腔组合物为包含磨料的洁齿剂形式。在一些此类实施方案中，锌的量为0.5重量％至4重量％。在一些此类实施方案中，组合物还可以包含一种或多种磨料、一种或多种湿润剂和一种或多种表面活性剂。在一些此类实施方案中，组合物还可以包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐和/或有效量的一种或多种抗细菌剂和/或美白剂。在一些此类实施方案中，组合物包含磷酸锌和一种或多种其他锌离子源。在一些此类实施方案中，组合物的pH为碱性。在一些此类实施方案中，组合物可以在二氧化硅磨料洁齿剂基质中包含：1％至3％柠檬酸锌；1％至8％精氨酸；700ppm至2000ppm氟化物；以及2％至8％碱金属磷酸盐，所述碱金属磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钙二水合物、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、焦磷酸钙、三聚磷酸钠以及它们的两种或更多种的组合。

实施例6

包含精氨酸的口腔组合物公开于WO 2015/094849中，其对应于US 2016/0338921，这两篇文献均以引用方式并入本文。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含：游离或盐形式的精氨酸；以及氧化锌和柠檬酸锌。在一些实施方案中，基于组合物总重量，精氨酸以0.5重量％至3重量％，诸如1重量％至2.85重量％，诸如1.17重量％至2.25重量％，诸如1.4重量％至1.6重量％，诸如约1.5重量％的量存在。在上文阐述的一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物中锌盐的总浓度为0.2重量％至5重量％。在上文阐述的一些实施方案中，精氨酸与总锌盐的摩尔比为0.05∶1至10∶1。在上文阐述的一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含0.5重量％至1.5重量％诸如1重量％的量的氧化锌和0.25重量％至0.75重量％诸如0.5重量％的量的柠檬酸锌。在上文阐述的一些实施方案中，氧化锌与柠檬酸锌的重量比为1.5∶1至4.5∶1、任选地1.5∶1至4∶1、1.7∶1至2.3∶1、1.9∶1至2.1∶1或约2∶1。

实施例7

包含精氨酸的口腔组合物公开于WO 2017/003844中，其对应于US 2018/0021234，这两篇文献均以引用方式并入本文。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含：精氨酸、氧化锌和柠檬酸锌以及氟化物源。在一些实施方案中，精氨酸具有L-构型。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，精氨酸以对应于0.1％至15％、或0.1％至8％、或约5.0重量％、或约8.0重量％、或约1.5重量％的量存在，精氨酸的重量计算为游离形式。在一些实施方案中，精氨酸为游离形式或部分或完全的盐形式。在上文阐述的一些实施方案中，氧化锌(按重量％计)与柠檬酸锌(按重量％计)的量的比率为2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1，其中所述比率按总体组合物的重量计。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，柠檬酸锌的量为0.25重量％至1.0重量％，并且氧化锌可以0.75重量％至1.25重量％的量存在，或者柠檬酸锌的量为0.5重量％，并且氧化锌以约1.0％的量存在。在上文阐述的一些实施方案中，氟化物源是氟化钠或单氟磷酸钠。在一些此类实施方案中，基于组合物的总重量，氟化钠或单氟磷酸钠为0.1重量％-2重量％。在一些实施方案中，氟化钠或单氟磷酸钠是可溶性氟化物盐，其提供50ppm至25,000ppm氟化物的量的可溶性氟化物，诸如约1000ppm-1500ppm的量，例如约1450ppm的量。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，氟化物源为约0.32重量％的量的氟化钠。在一些实施方案中，氟化物源是氟化亚锡。上文阐述的一些实施方案还包含选自以下的防腐剂：苄醇、甲基异噻唑啉酮(“MIT”)、碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、月桂醇和多磷酸盐。上文阐述的一些实施方案还包含基于组合物的总重量，0.1重量％-0.8重量％、或0.3重量％-0.5重量％、或约0.4重量％的量的苄醇。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物包含约1.0％氧化锌、约0.5％柠檬酸锌、约1.5％L-精氨酸、约1450ppm氟化钠，以及任选地约0.1重量％苄醇和/或约5％小颗粒二氧化硅(例如AC43)。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物包含约1.0％氧化锌、约0.5％柠檬酸锌、约5％L-精氨酸、约1450ppm氟化钠，以及任选地约0.1重量％苄醇和/或约5％小颗粒二氧化硅(例如AC43)。在上文阐述的一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物可包含约1.0％氧化锌、约0.5％柠檬酸锌、约1.5％L-精氨酸、约0.22％-0.32％氟化钠、约0.5％焦磷酸四钠，以及任选地约0.1重量％苄醇。在上文阐述的一些实施方案中，口腔护理组合物可为选自由以下组成的组的以下口腔护理组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

实施例8

包含精氨酸的口腔组合物公开于WO 2017/003856中，该文献以引用方式并入本文。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含：游离或盐形式的精氨酸、氧化锌和柠檬酸锌以及包含氟化亚锡的氟化物源。在一些实施方案中，精氨酸具有L-构型。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，精氨酸以对应于0.1％至15％、或0.1％至8％、或约5.0重量％、或约8.0重量％、或约1.5重量％的量存在，精氨酸的重量计算为游离形式。在一些实施方案中，精氨酸呈游离形式或部分或完全呈盐形式。在上文阐述的一些实施方案中，氧化锌(按重量％计)与柠檬酸锌(按重量％计)的量的比率为2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1，其中所述比率按总体组合物的重量计。在上文阐述的一些实施方案中，基于组合物的总重量，柠檬酸锌的量为0.25重量％至1.0重量％，并且氧化锌可以0.75重量％至1.25重量％的量存在，或者柠檬酸锌的量为0.5重量％，并且氧化锌以约1.0重量％的量存在。在上文阐述的一些实施方案中，氟化物源还包含选自以下的至少一个成员：氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐以及它们的组合。在上文阐述的一些实施方案中，基于组合物的总重量，氟化亚锡以0.1重量％至2重量％的量存在。在上文阐述的一些实施方案中，氟化亚锡是可溶性氟化物盐，其提供50至25,000ppm氟化物、或约750-7000ppm、或约1000-5500ppm、或约5000ppm的量的可溶性氟化物。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物包含约1.0％氧化锌、约0.5％柠檬酸锌、约1.5％L-精氨酸、约750-7000ppm氟离子，以及任选地约5％小颗粒二氧化硅(例如AC43)。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物包含约1.0％氧化锌、约0.5％柠檬酸锌、约750-7000ppm氟化亚锡，以及任选地约39.2％甘油。在上文阐述的一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物可包含约1.0％氧化锌、约0.5％柠檬酸锌、约1.5％L-精氨酸、氟化亚锡，以及任选地约0.1重量％苄醇。在上文阐述的一些实施方案中，口腔护理组合物可为选自由以下组成的组的以下口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

实施例9

制备具有表A的配方的洁齿剂组合物。组合物具有不同量的氧化锌(0重量％至2重量％变化)和氨基酸(0重量％至5重量％变化)。洁齿剂组合物的一个实例包含1重量％的氧化锌粉末，所述ZnO以50重量％的负荷被包封到聚合物膜中，特别是包含两种不同分子量的HPMC材料的组合的聚合物膜中，所述聚合物膜包含Methocel E5和Methocel E50。组合的氧化锌/聚合物膜包含l重量％ZnO和1重量％聚合物膜，每种重量基于组合物的总重量。例示的洁齿剂组合物包含4.3重量％L-精氨酸。

表A

实施例10

如表B所示制备包含1％和2％柠檬酸锌与5％精氨酸、1450ppm氟化物和磷酸盐的组合的测试洁齿剂：

表B

实施例11

如表C-G所示，制备包含精氨酸、氧化锌、柠檬酸锌和氟化物源的测试洁齿剂：

表C

表D

表E

表F

表G

实施例12

如表H所示，制备包含精氨酸、氧化锌、柠檬酸锌和氟化亚锡的测试洁齿剂：

表H