番木鳖碱、马钱子碱和一叶秋碱及其盐的透皮剂

摘要

番木鳖碱(士的宁,strychnine)、马钱子碱(brucine)和一叶秋碱(securinine)是一类中枢兴奋的天然药物。由于它们的口服或注射剂量接近半数致死量,因此它们的毒副作用很大,如果使用不当有可能致命。本发明的特点是将上述药物的口服或注射制剂改为透皮剂透过皮肤直接作用局部神经系统,避免了它们直接进入血液循环系统而引起的毒副作用。经皮肤吸收它们的剂量远低于经口服或注射的剂量,因此安全性极高,而且药物作用持久。本透皮剂可治疗中枢性或周围性神经麻痹以及与神经系统相关的一些疾病。

说明书

一、背景

对中枢性或周围性神经麻痹以及与神经系统相关的某些疾病，还缺少特效药。中国的传统看法是“是药三分毒”。对许多疑难杂症，中医利用有毒的植物药或矿物药进行治疗，往往疗效显著。如番木鳖(马钱子)和一叶萩可以治疗上述疾病。

提取的番木鳖碱(士的宁，strychnine)、马钱子碱(brucine)和一叶萩碱(securinine)被证明对上述疾病有疗效。目前，还仅有中国将番木鳖碱及一叶萩碱作为治疗药物，但由于其安全范围很小，至今番木鳖碱和一叶秋碱还没有列入中国药典。

无论番木鳖碱和一叶萩碱是口服还是注射，其治疗剂量与中毒剂量比较接近，因此很不安全。如改变用药途径，则有可能提高安全性，减少副作用，从而使其得到广泛的应用。

二、发明1.番木鳖碱、马钱子碱和一叶秋碱药理学

本发明涉及的天然产物是番木鳖碱、马钱子碱和一叶秋碱，它们的结构是：                

X＝CH₃O-，番木鳖碱(strychnine)            一叶秋碱(Securinine)

X＝H-，马钱子碱(brucine)

番木鳖碱、马钱子碱和一叶秋碱均能兴奋脊髓的反射机能，兴奋呼吸中枢、迷走神经中枢、咳嗽中枢和血管运动中枢。番木鳖碱、马钱子碱和一叶秋碱均能加强大脑皮质的兴奋过程，促使处于抑制状态的病人苏醒，还能提高味觉、触觉、听觉和视觉等感觉器官的功能。2.番木鳖碱、马钱子碱和一叶秋碱的毒性

过量的番木鳖碱、马钱子碱和一叶秋碱均能使脊髓反射兴奋显著亢进，引起强直性痉挛，甚至可因呼吸肌强直性收缩造成窒息而死亡。3.透皮剂的可行性

透皮剂可以避免上述药物的毒副作用，问题是透皮剂是否能达到同样的疗效。透皮剂的疗效和治疗的疾病类型直接相关。神经系统疾病和病毒性疾病不同，神经系统疾病的治疗可通过对局部神经的作用，再由神经传导到达病灶而进行治疗，其作用类似于中国的针灸方法治疗神经系统疾病。番木鳖碱、马钱子碱和一叶秋碱是治疗神经系统疾病的药物，它们也可像针炙方法的“灸”对肌体局部神经的作用而达到治疗作用。

番木鳖碱通常口服或注射的治疗剂量2mg/日，体内平均浓度约40μg/L，而局部皮下(假设表皮面积×深度＝60cm²×1cm＝0.06L)药物也仅仅2.4μg，是总剂量的五百分之一。在局部皮肤上敷以番木鳖碱使渗入皮下番木鳖碱浓度达到40μg/L是可能的，而其安全性却显著提高，但其药效有待证明。4.透皮剂的有效性和安全性

将1％番木鳖碱软膏涂于患中枢性面瘫和周围性的面周围性神经上方皮肤外，每日擦于有关穴位一次。贝尔面瘫病程1-90天者，需1-20天疗程。中风引起的面瘫者约需20-40天的疗程。总有效率、治愈率和有效率均较针炙方法和西医方法高，病程达7年者也有很好疗效。自愿者外敷试验表明，没有皮肤过敏反应或其它副作用。因此透皮剂即安全又有效。5.透皮剂的制备

番木鳖碱、马钱子碱或一叶秋碱比其盐类易于渗入体内。它们在凡士林中都有一定的溶解度，凡士林又对皮肤有一定的保湿作用，有利于增加它们深入皮内的速率。。制作成膏剂或贴片是很容易的。也可以将它们制备成酊剂或气雾剂。将适量的番木鳖碱、马钱子碱或一叶秋碱的盐类(如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，乙酸，酒石酸，马来酸，甲磺酸，苯磺酸及胆甾酸等)溶于水或水与甘油的溶剂中，并装入适当包装物内或气雾剂的器具内。

某些神经麻痹疾病和病毒感染有关，加入抗生素、抗真菌类等药物有利于上述疾病急性期的治疗，因此复方透皮剂的制备是有必要的。抗生素、抗真菌类等药物的加入量决定于一定时间内皮肤可能吸入的剂量多少。

胆甾酸的加入有利于抑制番木鳖碱、马钱子碱和一叶秋碱的副作用发生。

如果希望番木鳖碱、马钱子碱或一叶秋碱及其盐渗入速率加大，加入促渗剂也是必要的，如氮酮、噻酮、麝香等。

本透皮剂指软膏、硬膏、贴片、气雾剂、酊剂等所有经皮肤给药的制剂，这些制剂都是易于制备的。6.透皮剂的使用方法

为了使透皮剂的药效发挥的更好，中国针灸方法所选择的穴位是值得推荐的。根据疾病不同而应选择身体的不同部位或穴位。如治疗面瘫，透皮剂应用于风池、下关、太阳、颊车等穴位。治疗性功能障碍、周围性不射精症、不射精症，透皮剂应用于命门、肾俞、关元、百会等穴位。7.番木鳖碱、马钱子碱和一叶秋碱及其盐透皮剂治疗的疾病

上述盐透皮剂可治疗神经系统麻痹或功能障碍，如：

●面瘫、偏瘫、瘫痪、呼吸肌麻痹、脊髓性不全麻痹(后躯委顿、括约肌和不全松弛、

  阴茎脱垂和四肢无力等)、格林-巴利综合征，脱肛、周围性不射精症、不射精症、

  性功能障碍、脊髓灰质炎后遗症、重症肌无力、弱视症、再生障碍性贫血；

●关节炎、三叉神经痛、眶上神经痛、肩周炎、腰椎间盘突出症、腰肌纤维炎、坐

  骨神经炎、腰肌劳损、急性腰扭伤；

●癫痫病、神分裂症，头晕、耳鸣、耳聋。；

●手足癣。

三、透皮剂的实验例1.软膏的制备

粒度200的番木鳖碱、马钱子碱或一叶萩碱2-30mg与3g凡士林混均即可，然后装入包装物内。

复方制剂制备，在上述配方中可加入樟脑、抗菌素等药物有利于病毒引起的周围性神经麻痹治疗。剂量2-50mg。

在上述配方中可加入促渗剂麝香、氮酮、噻酮等促渗剂，可增加药效和缩短治疗时间。剂量2-50mg。2.贴片的制备

将上述含有番木鳖碱、马钱子碱或一叶萩碱的凡士林涂于四周粘胶的布中央即可。

四、工业化的可行性

外敷比口服或注射方法更有效、更安全、更方便，并且易于工业化生产。