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Prendre en compte le profil génétique des patients dans la pharmacocinétique : quelles méthodes en analyse de population ?

机译:在药代动力学中考虑患者的遗传特征:人群分析中的哪些方法?

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摘要

Pharmacogenetics (PGt) studies the proportion of interindividual variability in drug response explained by genetic variations. Pharmacogenetics relates especially the genotypes of single nucleotide polymorphisms to pharmacokinetic (PK) variability of a drug. In the hopes to individualise treatments, genetic data is collected in many clinical trials. There is no consensus on methodology to study the effect of genetics on PK, especially during drug development. We investigate and compare methods for PGt analyses in PK early phase studies, to propose approaches enhancing the detection of genetic effects. In a first simulation based on a motivating example, we compare different methods used in PGt to detect the simulated effect of several genetic variants: methods to estimate the PK phenotype (noncompartmental analysis and nonlinear mixed effects models (NLMEM)); association methods (stepwise procedure and three penalised regressions: ridge regression, Lasso and HyperLasso). In a second simulation study we propose practical study designs to improve detection power of genetic variants during drug development. In a third study we assess through simulations an approach to correct the shrinkage in PK phenotype estimated through NLMEM which results in a reduced power to detect genetic variants. Through these different simulation studies, we propose recommendations for PGt analyses in PK studies during drug development.
机译:药物遗传学(PGt)研究了个体变异性在药物反应中的比例,由遗传变异解释。药物遗传学尤其涉及单核苷酸多态性的基因型与药物的药代动力学(PK)变异性有关。为了使治疗个体化,许多临床试验都收集了遗传数据。关于研究遗传学对PK的影响的方法尚无共识,尤其是在药物开发过程中。我们调查和比较PK早期研究中PGt分析的方法,以提出增强遗传效应检测的方法。在基于激励示例的第一个模拟中,我们比较了PGt中使用的不同方法来检测几种遗传变异的模拟效果:估计PK表型的方法(非房室分析和非线性混合效应模型(NLMEM));关联方法(逐步过程和三个惩罚性回归:岭回归,套索和HyperLasso)。在第二个模拟研究中,我们提出了实用的研究设计,以提高药物开发过程中遗传变异的检测能力。在第三项研究中,我们通过模拟评估了一种校正通过NLMEM估计的PK表型萎缩的方法,这导致检测基因变异的能力降低。通过这些不同的模拟研究,我们为药物开发过程中PK研究中的PGt分析提出了建议。

著录项

  • 作者

    Tessier Adrien;

  • 作者单位
  • 年度 2016
  • 总页数
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 fr
  • 中图分类

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