口服间变性淋巴瘤激酶抑制剂X-396对脓毒症病死率和血浆炎症因子表达影响的实验研究

摘要

目的 利用在体和体外模型探讨新一代ALK(间变性淋巴瘤激酶)抑制剂X-396对脓毒症的保护作用,为临床治疗脓毒症提供潜在治疗策略及新思路.方法 将157只SPF级(specific pathogen free,无特定病原体)C57小鼠(体重20～25g)行盲肠穿孔结扎手术,并随机分为对照组(n=70)和治疗组(n=87).治疗组按照不同给药途径和剂量分为4组:口服组1(10mg/kg)、口服组2(20mg/kg)、腹腔组(10mg/kg)、静脉组(10mg/kg),给予X-396治疗,对照组以灌胃的方式口服等量该对照剂.观察各组在7d内的死亡情况.取伤后第3天标本,HE染色评价肺、肾、肝的炎症病理改变.静脉采集30例健康人的外周血,分别进行脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和LPS+X-396刺激,4h后用ELISA的方法检测血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-β(INF-β)、白介素-7(IL-7)的表达水平.结果 口服X-396可显著降低脓毒症小鼠的病死率(70％vs.93％,P<0.01)且10mg/kg的剂量为最佳.X-396组小鼠的肺、肾、肝炎症水平及水肿程度均得到明显改善.X-396处理后的人外周血三种炎症细胞因子水平均显著降低:TNF-α[(1091.6±240.2)pg/mL vs.(1590.0±638.5)pg/mL,P<0.01],INF-β[29.0±8.2)pg/mL vs.(41.8±12.8)pg/mL,P<0.01],IL-7[(5.04±1.11)pg/mL vs.(6.72±1.79)pg/mL,P<0.01].结论 利用X-396干预可显著减轻肺、肾、肝组织炎细胞浸润和水肿程度,抑制炎症因子的表达水平,并降低脓毒症小鼠的病死率,提示X-396可能是一种新的、能有效治疗脓毒症的药物.