中国癫患儿丙戊酸群体药动学模型的建立

摘要

目的 通过非线性混合效应模型(NONMEM)法建立癫患儿丙戊酸群体药动学模型,为制定个体化给药方案提供依据 .方法 收集2004至2008年在复旦大学附属儿科医院住院并应用丙戊酸常规治疗的癫患儿的临床资料,包括血药浓度数据、生理指标及与其他抗癫药联合用药情况.采用NONMEM法建立丙戊酸群体药动学模型,采用一级吸收和消除的一房室模型拟合丙戊酸的药动学过程, 吸收速率常数固定为1.9·h~(-1),个体间变异用对数模型,采用个体间变异和残差变异有交互作用的一级速率条件算法计算.考察生理和联合用药对表观分布容积(V/F)和相对清除率(CL/F)的影响.模型验证采用200次bootstrap法.结果 纳入癫患儿321例,收集血药浓度数据点390个,每例患儿采样1～5个.丙戊酸单药治疗115/321例(35.8%),与其他抗癫药合用206/321例(64.2%).年龄中位数为1.8(0.1～13.6)岁,体重中位数为11.5(2.6～84)kg,丙戊酸剂量为30.8(4.8～88.9)mg·d~(-1)·kg~(-1).患儿年龄,与氯硝西泮、卡马西平或苯巴比妥合用均是丙戊酸 CL/F的影响因素.模型的参数为:CL/F＝0.223·(Age/1.8)~(0.353)·1.22~(CLO)·1.36~(LEI),V/F＝13.0·(Total body weight/11.5);与氯硝西泮合用,CLO＝1,否则为0;与卡马西平或苯巴比妥合用,LEI＝1,否则为0.与氯硝西泮合用可增加丙戊酸 CL/F约22%,与卡马西平或苯巴比妥合用可增加丙戊酸 CL/F约36%.最终模型较基本模型可降低CL/F的个体间变异(34.3% vs 51.5%).Bootstrap法的验证结果与模型计算值相符.结论 建立的丙戊酸群体药动学模型有一定代表性,可为采用Bayesian法进行个体化给药奠定基础.