乙酰甲喹在山羊和绵羊体内的药动学及其抗菌后效应研究

摘要

本试验研究了乙酰甲喹(Maquindox)在山羊和绵羊体内的药动学特征，及其对大肠埃希菌、无乳链球菌、金黄色葡萄球菌和沙门氏菌的体外抗菌后效应。 1.山羊单剂量快速静注和肌注乙酰甲喹7 mg/kg，7 h内不同时间12次颈静脉采血，高效液相色谱法测定血药浓度。结果表明，(1)乙酰甲喹静注时在山羊体内的药物动力学配置符合无吸收因素一室开放模型。其药.时曲线最佳方程为：C=14.6547e-0.4871t；主要药物动力学参数：消除半衰期t1，2为2.0622 h±0.2645 h，药-时曲线下面积AUC为32.3676 μg/mL·h±2.9216μg/mL·h，表观分布容积Vd为0.6427 L/kg±0.0429L/kg，体清除率CLB为0.2177 L/(kg·h)±0.0193 L/(kg·h)。(2)乙酰甲喹肌注时在山羊体内的药物动力学配置符合有吸收因素一室开放模型。其药-时曲线最佳方程为：C=19.1709(e-0.4830t-e-3.0861t)，主要药物动力学参数：消除半衰期t1/2ke为1.5024 h±0.3430 h，吸收半衰期t1/2ka为0.2617 h±0.1119 h，药-时曲线下面积AUC为30.1562μg/mL·h±5.6303μg/mL·h，消除速率常数kel为0.4830/h±0.1180/h，分布速率常数ka为3.0861/h±1.2791/h，药峰值时间tmax为0.7772 h±0.2390 h，药峰浓度Cmax为11.0122 μg/mL±2.9387μg/mL，表观分布容积Vd为0.4679 L/kg±0.0659L/kg，体清除率CLB为0.2222 L/(kg·h)±0.0436 L/(kg·h)。提示乙酰甲喹在山羊体内分布广泛，消除较快。 2.绵羊单剂量快速静注和肌注乙酰甲喹7 mg/kg，7 h内不同时间12次颈静脉采血，高效液相色谱法测定血药浓度。结果表明，(1)乙酰甲喹静注时在绵羊体内的药物动力学配置符合无吸收因素一室开放模型。药-时曲线最佳方程为：C=10.833e-0.3404t；主要药物动力学参数：消除半衰期t1/2为2.0622 h±0.2645 h，药-时曲线下面积AUC为32.3676μg/mL·h±2.9216μg/mL·h，表观分布容积Vd为0.6427 L/kg±0.0429 L/kg，体清除率CLB为0.2177 L/(kg·h)±0.0193 L/(kg·h)。(2)乙酰甲喹肌注时在绵羊体内的药物动力学配置符合有吸收因素一室开放模型。其药-时曲线最佳方程为：C=25.4404(e-0.3723t-e-1.5503t)，主要药物动力学参数：消除半衰期t1/2ke为2.3457 h±0.3028 h，吸收半衰期t1/2ka为0.4122 h±0.0691 h，药-时曲线下面积AUC为69.6577μg/mL·h±5.3173μg/mL·h，消除速率常数kd为0.2999/h±0.0420/h，分布速率常数ka为1.7290/h±0.3484/h，药峰值时间tmax为1.2854 h±0.0977 h，药峰浓度Cmax为14.2367μg/mL±0.7614 μg/mL，表观分布容积Vd为0.7204 L/kg±0.0551 L/kg，体清除率CLB为0.2171 L/(kg·h)±0.0165 L/(kg·h)。结果显示，乙酰甲喹在绵羊体内分布广泛，消除较快，但比在山羊体内消除稍慢。 3.采用菌落计数法测定了不同浓度下乙酰甲喹对大肠埃希菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌和无乳链球菌的抗菌后效应(post-antibiotic effect，PAE)。乙酰甲喹在1xMIC～4xMIC浓度范围内对四种细菌均显示不同程度PAE，且PAE值随药物浓度增大而延长。对于大肠埃希菌，除在4xMIC与1×MIC时，乙酰甲喹的PAE间存在极显著差异(P<0.01)外，其余浓度间均存在显著差异(P<0.05)；对于沙门氏菌，各浓度间存在显著差异(P<0.05)；对于金黄色葡萄球菌和无乳链球菌，除金黄色葡萄球菌在4xMIC与2xMIC无差异(P>0.05)外，其余各浓度间均差异显著(P<0.05)。结果表明，乙酰甲喹能产生明显的PAE，呈现明显的剂量依赖性，这对于临床合理的应用乙酰甲喹具有重要的意义。

目录

文摘

英文文摘

前言

声明

第一章文献综述

1.1药动学的基本理论

1.2喹噁啉类药物研究进展

1.2.1喹噁啉类药物的理化性质和结构式

1.2.2喹噁啉类药物的药理作用及其机理

1.2.3喹噁啉类药物的药动学特征

1.2.4喹噁啉类药物在畜禽体内的残留

1.2.5喹噁啉类药物的临床应用

1.2.6喹噁啉类药物的毒性作用

1.2.7喹噁啉类药物应用应注意的问题

1.3抗菌后效应研究进展

1.3.1抗菌后效应作用机制

1.3.2几类常用抗菌药物的PAE

1.3.3 PAE的研究方法

1.3.4影响PAE的因素

1.3.5 PAE的临床意义

第二章乙酰甲喹在山羊体内的药物动力学研究

2.1材料与方法

2.2.1试验材料

2.2.2试验方法

2.2结果与分析

2.2.1乙酰甲喹的检测波长确定

2.2.2 乙酰甲喹的液相色谱图

2.3.3标准曲线的绘制

2.3.4精密度结果

2.3.5回收率结果

2.3.6药浓度实测结果

2.3.7药物动力学方程

2.3.8药物动力学参数

2.3讨论

2.3.1测定方法的建立

2.3.2 乙酰甲喹在山羊体内的药物动力学特征

2.4小结

第三章乙酰甲喹在绵羊体内的药物动力学研究

3.1材料与方法

3.1.1试验材料

3.1.2试验方法

3.2结果与分析

3.2.1乙酰甲喹的检测波长确定

3.2.2乙酰甲喹的液相色谱图

3.2.3标准曲线的绘制

3.2.2精密度结果

3.2.3回收率结果

3.2.4血药浓度测定结果

3.2.5药物动力学方程

3.2.6药物动力学参数

3.3讨论

2.3.1测定方法的建立

2.3.2乙酰甲喹在绵羊体内的药物动力学特征

3.4 小结

第四章乙酰甲喹对几种常见菌抗菌后效应研究

4.1材料与方法

4.1.1材料

4.1.2方法

4.2结果与分析

4.2.1抗菌活性测定

4.2.2体外PAE的测定

4.3讨论

4.4 小结

结 论

参考文献

致谢

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