3-酮基-6-O-甲基红霉素-9-取代肟基衍生物及7-取代吡咯烷基喹诺酮衍生物的合成与体外抗菌活性研究

摘要

该论文的研究工作由以下两部分组成:第一部分:3-酮基-6-O-甲基红霉素-9-取代肟基衍生物的合成与体外抗菌活性.鉴于近年来发现3位酮基红霉素衍生物不仅对革兰氏阳性菌有很好的抗菌活性,而且对红霉素耐药菌也具有很好的抗菌活性.所以我们分别从克拉霉素和红霉素A出发,设计合成了一系列3-酮基-6-O-甲基红霉素-9-取代肟基衍生物.在该工作中,我们共试验探索了四条合成路线,其中路线三和路线四是我们设计的两条新路线.路线三是以6-O-甲基-红霉素为原料,9位酮基肟化后,再经过保护、水解、氧化、脱保护和取代等反应得到目标化合物.路线四是以红霉素为超始原料,经过肟化、保护、甲基化、水解、氧化、脱保护和取代共7步反应得到目标化合物.该部分共合成了22个化合物,其中有12个是未见文献报道的新化合物,均经IR、NMR和MS确证其结构.对其中11个新化合物进行了体外抗菌活性测定,其中有8个化合物对部分红霉素耐红菌具有一定的活性.第二部分:7-取代吡咯烷基喹诺酮衍生物的合成与体外抗菌活性.喹诺酮的构效关系研究表明,7-位侧链为(取代)3-氨基吡咯烷或3-氨甲基吡咯烷的喹诺酮,如妥舒沙星和吉米沙星等与7-位侧链为(取代)哌嗪的喹诺酮(如诺氟沙星,环丙沙星等)相比,既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性,又明显增强了抗革兰氏阳性菌的活性,并对厌氧菌、枝原体、衣原体等也有一定作用.所以,我们参照吉米沙星和妥舒沙星7-位侧链的结构特征,共设计、合成了四个系列7-不同取代吡咯烷基喹诺酮类化合物,并测定了它们的体外抗菌活性,可得出如下结论:1共合成90个化合物,其中63个是未见文献报道的新化合物,其结构均经<'1>HNMR和MS所确证.2化合物Ⅲa对所试验的大部分菌株,特别是对链球菌的体外活性相当于或优于对照药妥舒沙星、加替沙星和环丙沙星,值得进一步深入研究.其余14个目标化合物总体上看其活性均低于对照品,甚至基本无活性.3在吉米沙星7-位侧链3-氨甲基-4-甲氧亚胺基吡咯烷的3-位再引入一个甲基,变为3-甲基-3-氨甲基-4-甲氧亚胺基吡咯烷,则十分明显的降低活性.4将吉米沙星7-位侧链3-氨甲基-4-甲氧亚胺基吡咯烷,似有降低活性的趋势.5将妥舒沙星7-侧链3-氨基吡咯烷的5-位引入一个(S)-羟甲基,变为7-[4-氨基-2(S)-羟甲基吡咯烷基]喹诺酮,其体外活性呈多样性,由于影响因素太多,加上化合物数量有限,其构效关系尚不明确.6将喹诺酮7-位侧链3-氨甲基吡咯烷中的3-氨甲基移至2-位,变为2-氨甲基吡咯烷,则导致活性降低.

目录

摘要

Abstract

第一部分3-酮基-6-O-甲基红霉素-9-取代肟基衍生物的合成与体外抗菌活性研究

1前言

2药物设计

2.1设计思想

2.2试验设计

3结果与讨论

3.1化学部分

3.2药理部分

小结

4实验

参考文献

第二部分7-取代吡咯烷基喹诺酮生物的合成与体外抗菌活性研究

1前言

2药物设计

2.1设计思想

2.2合成路线设计

3结果与讨论

3.1化学合成

3.2药理部分

小结

4实验部分

4.1仪器和试剂

4.2化合物Ⅰ的合成

4.3化合物Ⅱ的合成

4.4化合物Ⅲ的合成

4.5化合物Ⅳ的合成

参考文献

致谢

附录一：发表文章情况

附录二：附分图谱