7－(4－取代－3－环丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物

摘要

本发明的课题在于提供新喹诺酮羧酸类化合物，它们不仅安全、具有强的抗菌作用，而且对现有的抗菌药难以发挥效力的耐药菌也有效。本发明提供下述通式(I)表示的对格兰氏阳性菌，特别是MRSA、PRSP、VRE等耐药菌显示强的抗菌活性的、且安全性好的7－(4－取代－3－环丙基氨基甲基吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物(代表例：1－环丙基－7－[(3S，4S)－3－环丙基氨基甲基－4－氟－1－吡咯烷基]－6－氟－1，4－二氢－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸)。

说明书

技术领域

本发明涉及新7-(4-取代-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物及其盐以及水合物，它们不仅安全、具有强的抗菌作用，而且对现有的抗菌药难以发挥效力的耐药菌也有效。

背景技术

自从诺氟沙星开发以来，被称为新喹诺酮的喹诺酮羧酸类抗菌药的开发在全世界开展起来，现在其作为传染病的治疗药占有重要地位。

近年来，以格兰氏阳性菌为中心的对各种抗菌药显示耐药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎球菌(PRSP)或耐万古霉素肠球菌(VRE)等增多，成为治疗的很大障碍。由于现有的喹诺酮羧酸类抗菌药本质上对格兰氏阳性菌的抗菌力弱，所以不能说作为这些耐药菌的治疗药具有充分的效力。而且对喹诺酮羧酸类抗菌药显示耐性的金黄色葡萄球菌(QRSA)的增加使治疗更加困难。

具有3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基的喹诺酮羧酸衍生物的例子虽然是已知的，但对于耐药菌的抗菌力或安全性是未知的(专利文献1、2)。而且，还没有关于具有4-取代-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基的喹诺酮羧酸衍生物的合成和生物活性的报道。

专利文献1：特开昭59-67269号公报

专利文献2：WO 97/400小册子

发明内容

本发明要解决的课题是提供不仅安全、具有强的抗菌作用，而且对现有的抗菌药难以发挥效力的耐药菌也有效的新喹诺酮羧酸类化合物。

本发明提供对格兰氏阳性菌，特别是MRSA、PRSP、VRE等耐药菌显示强的抗菌活性、且安全性优异的7-(4-取代-3-环丙基氨基甲基吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物。

即，本发明涉及下述1)～6)：

1)通式(I)

[化1]

(式中，R1为任选被1个或2个以上卤原子取代的碳原子数1～6的烷基、任选被1个或2个以上卤原子取代的碳原子数3～6的环烷基、或任选被1个或2个以上选自卤原子和氨基的相同或不同取代基取代的芳基或杂芳基；R2为氢原子、碳原子数1～3的烷基、可药用的阳离子或作为前药可接受的基团；R3为氢原子、卤原子、羟基、氨基或碳原子数1～3的烷基；R4为氢原子或卤原子；R5为碳原子数1～3的烷基、氟代甲基、三氟甲基或氟原子；R6为氢原子或氟原子，A为氮原子或＝C-X(X为氢原子、卤原子、任选被1个或2个以上氨基、氰基、卤原子取代的碳原子数1～3的烷基或碳原子数1～3的烷氧基))表示的喹诺酮羧酸衍生物及其盐以及水合物，

2)1)所述的化合物及其盐以及水合物，其中，在上述通式(I)中，R1为环丙基、2-氟环丙基、乙基、2-氟乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，

3)1)所述的化合物及其盐以及水合物，其中，在上述通式(I)中，R1为环丙基、2-氟环丙基、乙基、2-氟乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R4为氢原子或氟原子，

4)1)所述的化合物及其盐以及水合物，其中，在上述通式(I)中，R1为环丙基、2-氟环丙基、乙基、2-氟乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R4为氢原子或氟原子，A为氮原子或＝C-X(X为氢原子、卤原子、甲氧基、二氟甲氧基或甲基)，

5)1)所述的化合物及其盐以及水合物，其中，在上述通式(I)中，R1为环丙基、2-氟环丙基、乙基、2-氟乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R4为氢原子或氟原子，R5为氟原子或甲基，R6为氢原子或氟原子，A为氮原子或＝C-X(X为氢原子、卤原子、甲氧基、二氟甲氧基或甲基)，

6)以含有上述1)～5)所述的化合物及其盐以及水合物作为有效成分为特征的抗菌药。

在上述通式(I)中，可药用的阳离子为钠离子、钾离子、镁离子、钙离子或铵离子，作为前药被容许的基团为新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞嗪基(フタリジニル基)、2，3-二氢化茚基、甲氧甲基和5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环(ジオキソレン)-4-基。卤原子为氟、氯、溴和碘。

另外，碳原子数1～6的烷基为乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、1，1-二甲基乙基、戊基和己基。碳原子数3～6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。碳原子数1～3的烷基为甲基、乙基、丙基、2-丙基和环丙基。碳原子数1～3的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基和环丙氧基。芳基为苯基和萘基。杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基和咪唑基(イミダゾイル基)。

上述通式表示的本发明的化合物为新化合物，对格兰氏阳性菌，特别是MRSA、PRSP、VRE等耐药菌显示强的抗菌活性，且安全性优异。

具体实施方式

作为上述通式(I)表示的喹诺酮羧酸衍生物，可列举1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-8-甲基-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、8-氯-1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、8-氯-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氢-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸及其盐以及水合物等。

以下所示为上述通式(I)表示的本发明化合物制备方法的一个实施方式。

本发明的化合物可以通过例如下述方法制备：

使通式(II)

[化2]

[式中，R1、R3、R4和A与通式(I)中相同，R7为氟、氯、溴或碘等卤原子，R8为氢原子、碳原子数1～6的烷基、苄基或通式(III)

[化3]

(式中，R9和R10相同或不同，为氟原子或低级烷基羰氧基)]表示的化合物与通式(IV)

[化4]

(式中，R5和R6与通式(I)中相同，R11为氢原子或叔丁氧羰基等氮原子的保护基)表示的化合物或其酸加成盐反应，然后，如有必要除去硼螯合物、酯或氮原子的保护基。

通式(II)和通式(IV)表示的化合物的反应在脱酸剂(脱酸剤)的存在下，在无溶剂或醇类、乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二烷、苯、甲苯等溶剂中进行。作为脱酸剂，可以使用碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，或三乙胺、二氮杂二环-7-十一碳烯、吡啶等有机碱性物质等。反应温度通常为室温至200℃的范围，优选25℃～150℃的范围。反应时间为30分钟至48小时，通常在30分钟至15小时结束。

通式(I)所表示的化合物根据需要可根据常规方法转变为其盐。作为盐可列举与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐、与甲磺酸、乳酸、草酸、乙酸等有机酸的盐、或钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂、银等的盐。

此外，本发明的化合物用于人或动物时，可利用以往药学领域公知的剂型和途径。例如可以散剂、片剂、胶囊剂、软膏、注射剂、糖浆、溶液、滴眼剂、栓剂等形式口服或非口服使用。

本发明的化合物及其盐因有2个或2个以上的手性碳，可存在多种光学异构体，本发明包括所有这些光学异构体或非对映异构体，另外，还包括它们的任意比例的混合物或外消旋体。

实施例

以下根据实施例详细说明本发明化合物的试验例及其制备方法。

<参考例1>

反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成

第一步：

将反式-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(4.04g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，加入1，1-羰基二-1H-咪唑(3.58g)，在室温下搅拌1小时。在冰水冷却下向该反应液滴加环丙基胺(1.53ml)的二氯甲烷(15ml)溶液，然后在室温下搅拌3小时。将该反应液水洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。使残渣在己烷-二异丙基醚混合液中结晶，滤取析出的结晶。将滤取的结晶用己烷-二异丙基醚混合液洗涤后，减压干燥，得到反式-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(4.07g)的白色结晶。

熔点：81～83℃

MS(EI)m/z：258(M⁺).

第二步：

将反式-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(3.80g)悬浮于无水四氢呋喃(85mL)中，加入1M硼烷·四氢呋喃配位化合物的四氢呋喃溶液(58.8mL)后，加热回流8小时。向该反应液中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液(35mL)，加热回流4小时。将该反应液减压浓缩，残渣用甲苯(2×100mL)提取。合并甲苯层，水洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用二氯甲烷(50mL)溶解，加入二叔丁基二碳酸酯(3.53g)，在室温下搅拌4小时。将该反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化，得到无色油状的反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(3.07g)。

MS(FAB⁺)m/z：345(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₂₁H₃₃N₂O₂(MH⁺)

计算值：345.2542

实测值：345.2505

第三步：

将反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(3.00g)溶解于乙醇(50mL)中，加入7.5％钯碳(300mg)，在3.9×10⁵Pa氢气压下，在室温下搅拌6小时。滤去反应液中的催化剂，将滤去的催化剂用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液，将残渣减压干燥，得到淡褐色油状的反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.12g)。

MS(FAB⁺)m/z：255(MH⁺)

HRMS(FAB⁺)C₁₄H₂₇N₂O₂(MH⁺)

计算值：255.2073

实测值：255.2079

第四步：

将反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.07g)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在冰水冷却下加入三氟醋酸(5mL)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，将残渣溶解于四氢呋喃(6mL)中，在室温下放置13小时。滤取析出的结晶，用四氢呋喃洗涤后，减压干燥，得到反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷三氟醋酸盐2.47g。将该盐(2.37g)溶解于水(5mL)中，用20％氢氧化钠水溶液调至pH 14后，用乙醚(2×50mL)萃取。合并乙醚层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣通过减压蒸馏纯化，得到反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(660mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.30-0.37(m，2H)，0.41-0.45(m，2H)，1.04(d，J＝6.3Hz，3H)，1.66-1.76(m，4H)，2.08-2.13(m，1H)，2.46(dd，J＝7.3Hz，10.7Hz，1H)，2.57(dd，J＝8.3Hz，11.7Hz，1H)，2.63(dd，J＝6.3Hz，10.7Hz，1H)，2.80(dd，J＝5.4Hz，11.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝6.8Hz，10.7Hz，1H)，3.14(dd，J＝7.3Hz，10.7Hz，1H).

元素分析值(％)：C₉H₁₈N₂·2CF₃COOH

计算值：C；40.84，H；5.27，N；7.33

实测值：C；40.90，H；5.47，N；7.37

<参考例2>

(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成

第一步：

将(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(6.27g)悬浮于二氯甲烷(250mL)中，加入环丙胺(1.76ml)，接着加入盐酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(12.2g)，在室温搅拌4小时。用水洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到(3R，4R)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(3.32g)的白色结晶。

MS(EI)m/z：258(M⁺).

元素分析值(％)：C₁₆H₂₂N₂O

计算值：C；74.38，H；8.58，N；10.84

实测值：C；74.46，H；8.67，N；10.72

第二步：

用(3R，4R)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(5.52g)，进行与参考例1的第二步同样的反应，得到淡褐色油状的(3R，4R)-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.16g)。

MS(FAB⁺)m/z：345(MH⁺)

HRMS(FAB⁺)C₂₁H₃₃N₂O₂(MH⁺)

计算值：345.2542

实测值：345.2585.

第三步：

用(3R，4R)-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.00g)，进行与参考例1的第三步同样的反应，得到(3R，4R)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.88g)。

MS(FAB⁺)m/z：255(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₁₄H₂₇N₂O₂(MH⁺)

计算值：255.2073

实测值：255.2070.

第四步：

用(3R，4R)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.78g)，进行与参考例1的第四步同样的反应，得到(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(730mg)。

比旋光度：+74.6°(c＝0.648，甲醇)

元素分析值(％)：C₉H₁₈N₂·2CF₃COOH

计算值：C；40.84，H；5.27，N；7.33

实测值：C；40.73，H；5.26，N；7.36.

<参考例3>

(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成

第一步：

用(3S，4S)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(14.5g)，进行与参考例2的第一步同样的反应，得到(3S，4S)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(6.33g)的淡褐色结晶。

MS(EI)m/z：258(M⁺)

元素分析值(％)：C₁₆H₂₂N₂O

计算值：C；74.38，H；8.58，N；10.84

实测值：C；74.64，H；8.66，N；10.71.

第二步：

用(3S，4S)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(6.13g)，进行与参考例1的第二步同样的反应，得到淡褐色油状的(3S，4S)-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.67g)。

MS(FAB⁺)m/z：345(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₂₁H₃₃N₂O₂(MH⁺)

计算值：345.2542

实测值：345.2547

第三步：

用(3S，4S)-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.47g)，进行与参考例1的第三步同样的反应，得到(3S，4S)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(3.05g)。

MS(FAB⁺)m/z：255(MH⁺)

HRMS(FAB⁺)C₁₄H₂₇N₂O₂(MH⁺)

计算值：255.2073

实测值：255.2075.

第四步：

用(3S，4S)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.85g)，进行与参考例1的第四步同样的反应，得到(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.21g)。

比旋光度：-74.5°(c＝0.62，甲醇).

元素分析值(％)：C₉H₁₈N₂·2CF₃COOH

计算值：C；40.84，H；5.27，N；7.33

实测值：C；40.80，H；5.18，N；7.39.

<参考例4>

顺式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成

第一步：

将顺式-1-苄基-3-羟基-4-甲基吡咯烷(6.81g)溶解于二氯甲烷(70mL)中，边在干冰-丙酮浴上冷却边加入三乙胺(5.21mL)，然后滴加甲磺酰氯(2.89mL)，再搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL)，恢复至室温后，分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，水洗，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将残渣溶解于乙腈(180mL)中，加入氰基四丁基铵(23.9g)，加热回流7小时。减压浓缩反应液，将残渣溶解于乙酸乙酯(300mL)中。水洗该溶液，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到褐色油状的顺式-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(4.61g)。

IR(neat)：2240，1496，1454cm^-1.

MS(EI)m/z：200(M⁺).

第二步：

将氢化锂铝(80％，3.89g)悬浮于乙醚(90mL)中，在冰水冷却下滴加顺式-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(4.11g)的乙醚(25ml)溶液，然后在室温下搅拌1小时。在冰水冷却下向反应液中小心滴入饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)。将反应混合物用乙醚(100mL)稀释后，立即滤去不溶物，将不溶物用乙醚洗涤。合并滤液和洗涤液并减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到淡黄色油状的顺式-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(2.35g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.94(d，J＝7.3Hz，3H)，1.09-1.66(br，2H)，2.03(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，2.11-2.26(m，2H)，2.31-2.42(m，1H)，2.58(dd，J＝8.3Hz，12.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.9Hz，12.2Hz，1H)，2.96-3.02(m，2H)，3.60(s，2H)，7.21-7.35(m，5H).

第三步：

将顺式-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1000mg)溶解于甲醇(10mL)中，在冰水冷却下滴加苯甲醛(0.50mL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入氰基硼氢化钠(184mg)，在室温下搅拌1.5小时，然后立即追加氰基硼氢化钠(123mg)，再搅拌5.5小时。向反应液中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液(5mL)，加热回流2小时。减压浓缩反应液，残渣用甲苯(2×30mL)提取。合并甲苯层，水洗，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到淡黄色油状的顺式-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(690mg)。

MS(EI)m/z：294(M⁺).

HRMS(EI)C₂₀H₂₆N₂(M⁺)

计算值：294.2096

实测值：294.2110.

第四步：

将顺式-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(680mg)溶解于甲醇(7mL)中，加入分子筛3A(700mg)、乙酸(1.32mL)、[1-(乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷((1.85mL)和氰基硼氢化钠(435mg)，加热回流4小时。滤去反应液中的不溶物，不溶物用甲醇洗涤后，合并滤液和洗涤液并减压浓缩。向残渣中加水(5mL)，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调至碱性后，用甲苯(2×50mL)萃取。合并甲苯层，水洗，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到无色油状的顺式-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(648mg)。

MS(EI)m/z：334(M⁺).

HRMS(EI)C₂₃H₃₀N₂(M⁺)

计算值：334.2409

实测值：334.2403.

第五步：

将顺式-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(640mg)溶解于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(500mg)和氯仿(0.77mL)，在3.9×10⁵Pa的氢气压下，在50℃搅拌7小时。滤去反应液中的催化剂，将滤去的催化剂用乙醇洗涤，然后合并滤液和洗涤液并减压浓缩。向残渣中加入水(2mL)，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调至碱性，加入氯化钠进行盐析后，用乙醚(2×25ml)萃取。合并乙醚层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到淡褐色油状的顺式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(124mg)。

MS(CI⁺)m/z：155(MH⁺).

HRMS(CI⁺)C₉H₁₉N₂(MH⁺)

计算值：155.1548

实测值：155.1553.

<参考例5>

(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成

第一步：

将(3R，4S)-1-苄基-3-羟基-4-甲基吡咯烷(4.00g)溶解于二氯甲烷(40mL)中，边在干冰-丙酮浴上冷却边加入三乙胺(3.06mL)，然后，滴加甲磺酰氯(1.70mL)，再搅拌1小时。向反应液中加入水(40mL)，恢复至室温后，分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(40mL)萃取。合并二氯甲烷层，水洗，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中，加入氰化四丁基铵(5.53g)和氰化钠(2.05g)，在80℃搅拌13小时。减压浓缩反应液，向残渣中加入水(50mL)，用乙醚(2×200mL)萃取。合并乙醚层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到褐色油状的(3R，4S)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(3.32g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.22(d，J＝7.3Hz，3H)，2.12(dd，J＝8.3Hz，9.3Hz，1H)，2.45-2.57(m，1H)，2.60-2.67(m，1H)，2.99(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，3.09-3.19(m，2H)，3.62(s，2H)，7.25-7.35(m，5H).

MS(EI)m/z：200(M⁺).

第二步：

用(3R，4S)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(3.20g)，进行与参考例4的第二步同样的反应，得到(3S，4S)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(2.98g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.94(d，J＝7.3Hz，3H)，2.03(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，2.11-2.26(m，2H)，2.31-2.43(m，1H)，2.58(dd，J＝8.3Hz，12.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.9Hz，12.2Hz，1H)，2.97-3.02(m，2H)，3.60(s，2H)，7.22-7.33(m，5H).

第三步：

用(3S，4S)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(2.80g)，进行与参考例4的第三步同样的反应，得到(3R，4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.49g)。

MS(EI)m/z：294(M⁺)

HRMS(EI)C₂₀H₂₆N₂(MH⁺)

计算值：294.2096

实测值：294.2072.

第四步：

用(3R，4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.40g)，进行与参考例4的第四步同样的反应，得到(3R，4S)-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.72g)。

MS(FAB⁺)m/z：335(MH⁺).

HRMS(EI)C₂₃H₃₁N₂(MH⁺)

计算值：335.2487

实测值：335.2503.

第五步：

用(3R，4S)-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.60g)，进行与参考例4的第五步同样的反应，得到(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.29g)。

MS(CI⁺)m/z：155(MH⁺).

HRMS(CI⁺)C₉H₁₉N₂(MH⁺)

计算值：155.1548

实测值：155.1539.

<参考例6>

(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成

第一步：

用(3S，4R)-1-苄基-3-羟基-4-甲基吡咯烷(4.62g)，进行与参考例5的第一步同样的反应，得到(3S，4R)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(3.07g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，2.13(t，J＝9.3Hz，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.61-2.65(m，1H)，2.99(dd，J＝6.8Hz，9.3Hz，1H)，3.09-3.19(m，2H)，3.62(s，2H)，7.27-7.34(m，5H).

第二步：

用(3S，4R)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(3.00g)，进行与参考例4的第二步同样的反应，得到(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1.44g)。

MS(EI)m/z：204(M⁺).

HRMS(EI)C₁₃H₂₀N₂(M⁺)

计算值：204.1626

实测值：204.1614.

第三步：

用(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1.06g)，进行与参考例4的第三步同样的反应，得到(3S，4R)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.20g)。

MS(EI)m/z：294(M⁺).

HRMS(EI)C₂₀H₂₆N₂

计算值：294.2096

实测值：294.2106.

第四步：

用(3S，4R)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.40g)，进行与参考例4的第四步同样的反应，得到(3S，4R)-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.55g)。

MS(FAB⁺)m/z：335(MH⁺).

HRMS(EI)C₂₃H₃₁N₂

计算值：335.2487

实测值：335.2498.

第五步：

用(3S，4R)-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(700mg)，进行与参考例4的第五步同样的反应，得到(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(215mg)。

MS(CI⁺)m/z：155(MH⁺).

HRMS(CI⁺)C₉H₁₉N₂

计算值：155.1548

实测值：155.1510.

<参考例7>

反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷的合成

第一步：

用反式-1-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷羧酸(3.00g)，进行与参考例1的第一步同样的反应，得到反式-1-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷甲酰胺(3.32g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.42-0.46(m，2H)，0.75-0.79(m，2H)，2.64-2.78(m，4H)，2.82-2.86(m，1H)，2.95(t，J＝9.3Hz，1H)，3.10-3.22(m，1H)，3.59(d，J＝13.2Hz，1H)，3.68(d，J＝12.7Hz，1H)，6.34-6.53(br，1H)，7.26-7.36(m，5H).

第二步：

用反式-1-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷甲酰胺(3.21g)，进行与参考例1的第二步同样的反应，得到反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(3.37g)。

MS(FAB⁺)m/z：399(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₂₁H₃₀F₃N₂O₂

计算值：399.2259

实测值：399.2254.

第三步：

用反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基酰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(3.27g)，进行与参考例1的第三步同样的反应，得到反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(2.38g)。

MS(FAB⁺)m/z：309(MH⁺)

HRMS(FAB⁺)C₁₄H₂₄F₃N₂O₂

计算值：309.1790

实测值：309.1783.

第四步：

用反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(2.30g)，进行与参考例1的第四步同样的反应，得到反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷(992mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.29-0.33(m，2H)，0.42-0.46(m，2H)，2.10-2.15(m，1H)，2.30-2.39(m，1H)，2.41-2.53(m，1H)，2.62-2.71(m，2H)，2.83(dd，J＝6.3Hz，11.7Hz，1H)，3.10(d，J＝6.8Hz，2H)，3.18(dd，J＝7.8Hz，11.7Hz，1H).

元素分析值(％)：C₉H₁₅F₃N₂·2CF₃COOH

计算值：C；35.79，H；3.93，N；6.42

实测值：C；35.82，H；3.90，N；6.59.

<参考例8>

(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(I法)

第一步：

将(E)-3-苄氧基丙烯基-(1R)-樟脑磺内酰胺(camphorsultam)(21.6g)溶解于含有三氟醋酸(0.116mL)的二氯甲烷(300mL)中，在室温下滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基)苄胺(15.0g)，然后搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)接着用水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将残渣淡黄色油状物溶解于乙醚(150mL)中，在室温下放置18小时。滤取析出的结晶，用乙醚洗涤后，加压干燥，得到N-[[(3S，4R)-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2′S)-莰烷-10，2-磺内酰胺(11.5g)的白色结晶。合并滤液和洗涤液并减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：环己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，又得到N-[[(3S，4R)-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2′S)-莰烷-10，2-磺内酰胺(8.48g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.95(s，3H)，1.02(s，3H)，1.32-1.45(m，2H)，1.86-1.96(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，2.57(dd，J＝9.3Hz，5.3Hz)，2.69(dd，J＝9.8Hz，3.9Hz，1H)，2.93(dd，J＝10.3Hz，6.3Hz，1H)，3.20(t，J＝9.3Hz)，3.42-3.51(m，3H)，3.69-3.74(m，2H)，3.90(d，J＝11.7Hz)，4.54(d，J＝11.7Hz)，4.63-4.66(m，1H)，7.22-7.31(m，10H).

第二步：

将氢化锂铝(80％，5.56g)悬浮于四氢呋喃(170mL)中，边在食盐-冰浴上冷却，边滴加N-[[(3S，4R)-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2′S)-莰烷-10，2-磺内酰胺(19.9g)的四氢呋喃(300mL)溶液，然后在-5℃以下搅拌1小时。向反应液中小心滴加水(34mL)，然后滤取不溶物，用乙酸乙酯(2×400mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，用1mol/L的盐酸(2×500mL)提取。合并盐酸层，用30％氢氧化钠水溶液调至碱性(pH14)，用乙醚(2×500mL)萃取。合并乙醚层，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到淡黄色油状的(3R，4R)-(1-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基)甲醇(9.91g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.29-2.34(m，1H)，2.40(dd，J＝10.3Hz，4.4Hz，1H)，2.68(dd，J＝9.3Hz，2.4Hz，1H)，2.75(dd，J＝9.8Hz，6.3Hz，1H)，3.18(dd，J＝9.8Hz，6.8Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.65(dd，J＝10.3Hz，4.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.3Hz，4.4Hz，1H)，4.07(ddd，J＝6.3Hz，4.4Hz，2.0Hz，1H)，4.48(s，2H)，7.25-7.35(m，10H).

第三步：

A法：(3R，4R)-(1-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基)甲醇(9.80g)溶解于乙醇(100mL)中，加入10％钯碳(2.00g)，在3.9×10⁵Pa氢气压下，在50℃搅拌21小时。用硅藻土垫将反应液中的催化剂过滤，用乙醇洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液，减压浓缩。将残渣用乙醇(100mL)溶解，加入10％钯碳(2.00g)，在3.9×10⁵Pa氢气压下，在50℃搅拌20小时。用硅藻土垫(Celite pad)过滤反应液中的催化剂，用乙醇洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，将残渣减压干燥得淡褐色油状的(3R，4R)-(4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(3.77g)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.96-2.03(m，1H)，2.61(dd，J＝11.6Hz，5.5Hz，1H)，2.68(dd，J＝11.6Hz，3.1Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.1Hz，5.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝11.0Hz，7.3Hz，1H)，3.26(dd，J＝10.4Hz，7.3Hz，1H)，3.37(dd，J＝10.4Hz，6.1Hz)，3.90-3.93(m，1H).

将氢氧化钠(2.70g)溶解于水(25mL)中，加入二烷(15mL)，将(3R，4R)-(4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(1.00g)溶解于该溶液中，边在冰水浴上冷却，边滴加苄氧甲酰氯(0.97mL)。在5℃或以下搅拌1小时后，再次滴加苄氧甲酰氯(0.97mL)。在5℃或以下搅拌1小时，又一次滴加苄氧甲酰氯(0.97mL)。在5℃或以下搅拌1小时，接着在室温搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到乳白色焦油状的(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(1.18g)。

MS(EI)m/z：251(M⁺).

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.08-2.40(br+m，2H)，2.58-2.79(br，1H)，3.20(dd，J＝11.0Hz，7.3Hz，1H)，3.32(dt，J＝11.1Hz，5.5Hz，1H)，3.59-3.76(m，4H)，4.23-4.33(br，1H)，5.12(s，2H)，7.28-7.36(m，5H).

B法：将(3R，4R)-[1-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基)甲醇(10.0g)溶解于甲醇(200mL)中，加入10％钯碳(3.00g)在水(60mL)中的悬浮液，接着加入甲酸铵(21.2g)，边搅拌边加热回流4小时。用硅藻土垫过滤反应液中的催化剂，用甲醇-水混合液(80∶20)洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液并减压浓缩。将残余的淡褐色焦油状物质溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，边在冰水浴上冷却边加入三乙胺(9.40mL)，然后滴加苄氧甲酰氯(6.00mL)。在冰水冷却下搅拌1.5小时后，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(400mL)溶解，用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到乳白色焦油状的(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(7.66g)。

本化合物与用A法得到的化合物相同。

第四步：

A法：(3R，4R)-(1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(3.19g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(91mL)中，边在冰水浴上冷却，边加入咪唑(6.05g)，接着加入叔丁基氯二甲基硅烷(5.74g)。在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩反应液，将残渣溶解于乙醚(400mL)中。乙醚层用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到无色油状的(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(5.46g)。

MS(CI⁺)m/z：480(MH⁺).

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，2.17-2.27(m，1H)，3.21-3.28(m，2H)，3.48-3.67(m，4H)，4.21-4.28(m，1H)，5.13(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).

将(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(5.46g)溶解于四氢呋喃(23mL)中，在冰水浴上冷却的同时，先加入水(23mL)，然后加入醋酸(68mL)后，在室温下搅拌8小时。减压浓缩反应液，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化，得到无色油状的(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-羟甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷(2.74g)。

MS(CI⁺)m/z：366(MH⁺).

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.07-0.08(m，6H)，0.88(s，9H)，2.23-2.35(m，1H)，3.21-3.30(m，2H)，3.58-3.72(m，4H)，4.17-4.25(m，1H)，5.128(s，1H)，5.135(s，1H)，7.31-7.37(m，5H).

将(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-羟甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷(2.73g)溶解于二氯甲烷(60mL)，边在食盐-冰浴上冷却边加入三乙胺(1.21mL)，然后在-5℃或以下滴加甲磺酰氯(0.71mL)。在-5℃或以下搅拌1小时后，水洗(2×25mL)反应液，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶解，加入叠氮化钠(1.14g)，在100℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，向残渣中加入水(30mL)，用乙醚(2×100mL)萃取。合并乙醚层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到无色油状的(3R，4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(3.06g)。

MS(CI⁺)m/z：391(MH⁺).

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.07-0.09(m，3H)，2.23-2.34(m，1H)，3.19-3.25(m，2H)，3.27-3.40(m，2H)，3.60-3.71(m，2H)，4.11-4.17(m，1H)，5.13(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).

将(3R，4R)-3-叠氮甲基1-苄氧基羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(3.05g)溶解于四氢呋喃(50mL)中，边在冰水浴上冷却，边滴加氟化四丁基铵(1mol/L四氢呋喃溶液，13.3mL)，再搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水(70mL)后，用乙酸乙酯(150mL，100mL)萃取。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化，得到乳白色糖浆状的(3R，4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(2.01g)。

MS(CI⁺)m/z：277(MH⁺).

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.18-2.30(br，1H)，2.32-2.40(m，1H)，3.24(dd，J＝11.6Hz，6.1Hz，1H)，3.30-3.47(m，3H)，3.68-3.75(m，2H)，4.18-4.24(m，1H)，5.13(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).

B法：将(3R，4R)-(1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(3.00g)、叠氮化钠(2.32g)、三苯基膦(3.43g)和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)混合，边在冰水浴上冷却边滴加四溴化碳(4.34g)的二氯甲烷(14mL)溶液。在室温下搅拌25小时，再在60℃搅拌2小时，然后向反应混合物中加入甲醇(5mL)，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(200mL)溶解，用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化，得到淡褐色糖浆状的(3R，4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(2.94g)。本化合物与A法得到的化合物相同。

C法：(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(150mg)溶解于二氯甲烷(12mL)中，加入2，4，6-三甲基吡啶(0.79mL)，然后边在冰水浴上冷却边滴加甲磺酰氯(46.2μL)。在冰水浴上搅拌2小时后，在冰箱(3℃)中放置15小时。将反应液按照水(2mL)、1moL/L盐酸(2×2mL)、饱和食盐水(2×2mL)的顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯1∶2→乙酸乙酯)纯化，得到淡黄色糖浆状的(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-甲磺酰氧基-4-甲磺酰氧甲基吡咯烷(38.7mg)、白色糖浆状的(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-羟基-4-甲磺酰氧甲基吡咯烷(133mg)。

将(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-羟基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(125mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入叠氮化钠(50.0mg)，在100℃下搅拌1小时，然后减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(5mL)溶解，水洗(2×1mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化，得到乳白色糖浆状的(3R，4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(91.0mg)。本化合物与A法得到的化合物相同。

第五步：

A法：将(3R，4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(1.20g)溶解于二氯甲烷(40mL)中，边在食盐-冰水浴上冷却边滴加二乙基氨基硫三氟化物(1.20mL)，然后在室温下搅拌3小时。再将反应容器在食盐-冰水浴上冷却，滴加二乙基氨基硫三氟化物(0.57mL)，在室温下搅拌2小时。边在冰水浴上冷却边向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，分取二氯甲烷层。将二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)洗涤，接着用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到淡褐色油状的(3R，4S)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(726mg)。

MS(CI⁺)m/z：279(MH⁺).

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.34-2.54(m，1H)，3.22(dt，J＝11.0Hz，2.4Hz，1H)，3.39-3.49(m，1H)，3.54-3.69(m，2H)，3.73-3.91(m，2H)，5.14(s，2H)，5.16(dt，J＝53.2Hz，3.7Hz，1H)，7.32-7.37(m，5H).

B法：将(3R，4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(1.79g)溶解于甲苯(56mL)中，边在冰水浴上冷却边加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(2.03mL)，然后滴加全氟-1-辛磺酰氟(2.80mL)，搅拌1小时。滤去反应液中的不溶物，用甲苯洗涤不溶物。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到淡褐色糖浆状的(3R，4S)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.58g)。本化合物与A法得到的化合物相同。

第六步：

将(3R，4S)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.35g)溶解于乙醇(30mL)中，加入氧化铂(IV)(190mg)，在氢气流(气球)中、在室温下搅拌2小时。用硅藻土垫滤取反应液中的催化剂，用乙醇洗涤滤取的催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到淡褐色油状的(3S，4S)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.13g)。

MS(CI⁺)m/z：253(MH⁺).

第七步：

将(3S，4S)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.10g)溶解于甲醇(13mL)，加入分子筛4A(440mg)，接着加入苯甲醛(0.44mL)。在室温下搅拌1小时，然后加入硼烷-吡啶配位化合物(0.44mL)，再在室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入6moL/L盐酸(7.3mL)，在室温下搅拌1小时，然后加30％氢氧化钠水溶液调成碱性。用乙醚(2×100mL)萃取。合并乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化，得到无色焦油状的(3S，4S)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.18g)。

MS(CI⁺)m/z：343(MH⁺).

第八步：

将(3S，4S)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.15g)溶解于甲醇(21mL)中，加入分子筛3A(1.05g)、醋酸(1.92mL)、[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(2.70mL)和氰基硼氢化钠(シアノトリヒドロほう酸ナトリウム)(633mg)，边搅拌边加热回流2小时。用硅藻土垫滤去反应液中的不溶物，用甲醇洗涤不溶物和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液，用2moL/L氢氧化钠水溶液调成碱性(pH 14)，然后将甲醇减压蒸馏除去，残留物用乙醚(2×100mL)提取。合并乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到无色焦油状的(3S，4S)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.26g)。

MS(EI)m/z：382(M⁺).

第九步：

将(3S，4S)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.22g)溶解于乙醇(14mL)中，加入10％的钯碳(150mg)，在氢气流(气球)中，在室温下搅拌4小时。用硅藻土垫滤去反应液中的催化剂，用乙醇洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化。进一步减压蒸馏洗脱物，得到无色油状的(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(414mg)。

MS(CI⁺)m/z：159(MH⁺).

HRMS(CI⁺)C₈H₁₆FN₂

计算值159.1298

实测值159.1316.

<参考例9>

(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(II法)

第一步：

将(3R，4R)-(4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(1.18g)溶解于乙醇(25mL)中，加入三乙胺(1.40mL)，然后边在食盐-冰浴上冷却边滴加苄基溴(1.10mL)。在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩反应液。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到乳白色糖浆状的(3R，4R)-(1-苄基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(1.02g)。

MS(EI⁺)m/z：207(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₂H₁₇NO₂

计算值207.1259

实测值207.1237.

第二步：

将(3R，4R)-(1-苄基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(1.36g)溶解于二氯甲烷(14mL)中，边在干冰-丙酮浴上冷却边加三乙胺(0.83mL)，接着滴加甲磺酰氯(0.46mL)，然后搅拌30分钟。向反应液中加入水10mL，然后恢复至室温，用二氯甲烷(20mL)稀释，分取二氯甲烷层。水洗(2×10mL)二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化。从己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱部分得到乳白色糖浆状的(3R，4R)-1-苄基-3-甲磺酰氧基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(585mg)。

MS(EI⁺)m/z：363(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₄H₂₁NO₆S₂

计算值363.0810

实测值363.0804.

从乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1洗脱部分得到(3R，4R)-1-苄基-3-羟基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(840mg)的白色结晶。

MS(EI⁺)m/z：285(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₃H₁₉NO₄S

计算值285.1035

实测值285.1045.

第三步：

将(3R，4R)-1-苄基-3-羟基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(835mg)、叠氮化钠(381mg)和N，N-二甲基甲酰胺(12mL)混合，在120℃下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，向残渣中加入水(10mL)，用乙醚(2×30mL)萃取。合并乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到淡褐色油状的(3R，4R)-3-叠氮甲基-1-苄基-4-羟基吡咯烷(576mg)。

MS(EI⁺)m/z：232(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₂H₁₆N₄O

计算值232.1324

实测值232.1309.

第四步：

将(3R，4R)-3-叠氮甲基-1-苄基-4-羟基吡咯烷(566mg)溶解于二氯甲烷(9mL)中，边在冰水浴上冷却边滴加二乙基氨基硫三氟化物(0.39mL)，然后在室温下搅拌2小时。将反应容器在冰水浴上冷却并加入饱和碳酸氢钠水溶液(9mL)，加二氯甲烷(15mL)稀释，然后分取二氯甲烷层。将二氯甲烷层先用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，接着用水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化。从前半部分得到淡褐色油状的(3R，4R)-3-叠氮甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(76.7mg)。

MS(EI⁺)m/z：234(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₂H₁₅FN₄

计算值234.1281

实测值234.1263.

从后半部分得到淡褐色油状的(3R，4S)-3-叠氮甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(220mg)。

MS(EI⁺)m/z：234(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₂H₁₅FN₄

计算值234.1281

实测值234.1269.

第五步：

将(3R，4S)-3-叠氮甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(215mg)溶解在乙醇(3mL)中，加入氧化铂(IV)30.0mg，在氢气流(气球)中、室温下搅拌5小时。用硅藻土垫滤去反应液中的催化剂，用乙醇洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，得到褐色油状的(3S，4S)-3-氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(191mg)。

MS(CI⁺)m/z：209(MH⁺).

HRMS(CI⁺)C₁₂H₁₈FN₂

计算值209.1454

实测值209.1465.

第六步：

将(3S，4S)-3-氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(186mg)溶解于甲醇(4mL)中，先加入分子筛4A(80.0mg)，接着加入苯甲醛(90.8μl)，在室温搅拌1小时，然后加入硼烷·吡啶配位化合物(90.2μl)，再在室温搅拌3小时。向反应混合物中加入6mol/L盐酸(1.5mL)，搅拌1小时后，加6mol/L氢氧化钠水溶液调成碱性，用乙醚(3×10mL)萃取。合并乙醚层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到淡褐色油状的(3S，4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-氟吡咯烷(179mg)。

MS(CI⁺)m/z：299(MH⁺).

HRMS(CI⁺)C₁₉H₂₄FN₂

计算值299.1924

实测值299.1960.

第七步：

将(3S，4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-氟吡咯烷(175mg)溶解于甲醇(2mL)中，加入分子筛3A(180mg)、乙酸(0.36mL)、[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(0.47mL)和氰基硼氢化钠(110mg)，边搅拌边加热回流3小时。用硅藻土垫滤去反应液中的不溶物，用甲醇洗涤不溶物和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液，加2mol/L氢氧化钠水溶液调成碱性(pH14)后，减压蒸馏除去甲醇，残留物用乙醚(3×10mL)提取。合并乙醚层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到无色焦油状的(3R，4S)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(172mg)。

MS(CI⁺)m/z：339(MH⁺).

HRMS(CI⁺)C₂₂H₂₈FN₂

计算值339.2237

实测值339.2285.

第八步：

将(3R，4S)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(170mg)溶解于乙醇(10mL)，加10％的钯碳(200mg)和氯仿(0.17mL)，在3.9×10⁵Pa的氢气压下，在50℃搅拌23小时。用硅藻土垫滤去反应液中的钯碳，用乙醇洗涤钯碳和硅藻土垫后，合并滤液和洗涤液并减压浓缩。向残渣中加30％氢氧化钠水溶液(约1mL)，加入氯化钠使饱和后，用乙醚(3×10mL)萃取。合并乙醚层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到淡褐色油状的(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(65.4mg)。本化合物与参考例8(I法)得到的化合物相同。

<参考例10>

(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成

第一步：

将(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(2.50g)、三苯基膦(5.74g)，苯甲酸(2.55g)溶解于四氢呋喃(60mL)中，边在食盐-冰水浴上冷却，边滴加偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，9.53mL)。在0℃或以下搅拌1小时，再在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化。将洗脱出的淡褐色焦油状物质溶解于乙醇(60mL)中，加入碳酸钾(4.07g)溶解于水(30mL)而成的溶液，边搅拌边加热回流3小时。将反应液减压浓缩，残渣溶解于二氯甲烷(200mL)中。该二氯甲烷溶液先用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到乳白色糖浆状的(3R，4S)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(2.04mg)。

MS(EI)m/z：＝251(M⁺).

第二步：

将(3R，4S)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(2.33mg)、叠氮化钠(1.81g)、三苯基膦(2.67g)和N，N-二甲基甲酰胺(46mL)混合，边在冰水浴上冷却边滴加四溴化碳(3.38g)的二氯甲烷(10mL)溶液。在室温搅拌13小时，再在60℃搅拌3小时，然后向反应混合物中加入甲醇(3mL)，减压浓缩。将残渣用乙酸乙酯(200mL)溶解，用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化，得到乳白色糖浆状的(3R，4S)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(2.18g)。

MS(FAB⁺)m/z：277(MH⁺).

第三步：

将(3R，4S)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(300mg)溶解于二氯甲烷(6mL)中，边在食盐-冰水浴上冷却边滴加二乙基氨基硫三氟化物(0.43mL)。在室温下搅拌4小时后，将反应容器在冰水浴上冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)，分取二氯甲烷层。将二氯甲烷层用饱和食盐水(2×2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到(3R，4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯啉(211mg)的混合物。

第四步：

将氧化铂(IV)(50.0mg)悬浮于乙醇(7mL)中，在氢气流(气球)中、在室温下搅拌30分钟。向其中加入(3R，4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯啉的混合物(551mg)的乙醇(3mL)溶液，在氢气流(气球)中、在室温下搅拌5小时。滤去反应液中的催化剂，催化剂用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液并减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到(3S，4R)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯啉的混合物(313mg)。

第五步：

将(3S，4R)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯啉的混合物(310mg)溶解于甲醇(4mL)中，先加入分子筛4A(130mg)接着加入苯甲醛(0.13mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入硼烷·吡啶配位化合物(0.19mL)，在室温下搅拌4小时。接着向反应混合物中加入6mol/L盐酸(2mL)，在室温下搅拌1小时后，用30％氢氧化钠水溶液调成碱性，用乙醚(3×10mL)萃取。合并乙醚层并减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到淡黄色油状的(3S，4R)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(177mg)。

MS(FAB⁺)m/z：343(MH⁺)

HRMS(FAB⁺)C₂₀H₂₄FN₂O₂

计算值343.1822

实测值343.1815

第六步：

将(3R，4R)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(170mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入分子筛3A(160mg)、乙酸(0.29mL)、[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(0.40mL)和氰基硼氢化钠(93.5mg)，边搅拌边加热回流3小时。用硅藻土垫滤去反应液中的不溶物，用甲醇洗涤不溶物和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调成碱性(pH＞12)后，减压蒸馏除去甲醇，残留物用乙醚(3×10mL)提取。合并乙醚层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到无色焦油状的(3S，4R)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(166mg)。

MS(FAB⁺)m/z：383(MH⁺)

HRMS(FAB⁺)C₂₃H₂₈FN₂O₂

计算值383.2135

实测值383.2119

第七步：

将(3S，4R)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(160mg)溶解于乙醇(3mL)中，加入10％的钯碳(20.0mg)，在氢气流(气球)中、室温下搅拌5小时。用硅藻土垫滤去反应液中的催化剂，用乙醇洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到无色油状的(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(50.7mg)。

MS(FAB⁺)m/z：159(MH⁺)

HRMS(FAB⁺)C₈H₁₆FN₂

计算值159.1298

实测值159.1286

<参考例11>

(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基吡咯烷的合成

第一步：

将(1S，5R)-7-[(1R)-1-苯乙基]-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.0]辛烷-2-酮(7.73g，33.4mmol)溶解于乙醇(92mL)中，加入环丙胺(46.3mL)，在80℃搅拌44小时后，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(300mL)溶解，水洗(2×50mL)，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。向残渣中加入二异丙醚(300mL)，加热使之结晶后，浓缩至约1/2，滤取析出的结晶。滤取的结晶用二异丙醚洗涤后，减压干燥，得到(3R，4S)-N-环丙基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(4.41g)的白色结晶。合并滤液和洗涤液并减压浓缩后，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)纯化，又得到(3R，4S)-N-环丙基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(1.50g)。

MS(EI)m/z：288(M⁺)

元素分析值(％)：C₁₇H₂₄N₂O₂·0.2H₂O

计算值：C；69.93，H；8.42，N；9.59

实测值：C；70.16，H；8.32，N；9.60

第二步：

将(3R，4S)-N-环丙基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(7.54g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(180mL)中，在冰水浴上冷却的同时，先加入咪唑(2.67g)，接着加入叔丁基氯二甲基硅烷(4.72g)，在室温下搅拌90分钟后，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(300mL)溶解，水洗(2×100mL)，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化，得到淡黄色焦油状的(3R，4S)-N-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(7.05g)。

MS(EI)m/z：402(M⁺)

第三步：

将(3R，4S)-N-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(7.00g)溶解于甲苯(70mL)中，加入硼烷·二甲硫配位化合物(2.20mL)，边搅拌边加热回流5小时。将反应混合物冷却至室温，加入10％碳酸钠水溶液(42mL)，在100℃搅拌1小时后，分取甲苯层。用水洗(2×30mL)甲苯层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到无色油状的(3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-环丙基氨基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(4.78g)。

第四步：

将(3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-环丙基氨基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(4.70g)溶解于二氯甲烷(70mL)，加入二叔丁基二碳酸酯(2.77g)，在室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化，得到无色油状的(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(5.28g)。

第五步：

A法：将(3R，4S)-N-环丙基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(1.49g)溶解于甲苯(15mL)，加入硼烷·二甲硫配位化合物(0.65mL)，边搅拌边加热回流6小时。将反应混合物冷却至室温，加入10％碳酸钠水溶液(12.4mL)，在100℃搅拌1小时后，分取甲苯层。用水洗(10mL)甲苯层，用无水硫酸钠干燥后，加入二叔丁基二碳酸酯(1.13g)，在室温搅拌30分钟，放置一夜。减压浓缩反应混合物，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.50g)的淡褐色结晶。

B法：将(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(3.02g)溶解于四氢呋喃(45mL)中，边在冰水浴上冷却边滴加氟化四丁基铵(1mol/L四氢呋喃溶液，7.42ml)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和食盐水(60mL)，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣溶解于乙酸乙酯(10mL)，滤取析出的结晶，用少量的乙酸乙酯洗涤后，减压干燥，得到(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(781mg)的白色结晶。合并滤液和洗涤液并减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，又得到(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.43g)。

MS(EI)m/z：374(M⁺)

元素分析值(％)：C₂₂H₃₄N₂O₃

计算值：C；70.55，H；9.15，N；7.48

实测值：C；70.56，H；9.29，N；7.52

第六步：

将(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(2.66g)溶解于二氯甲烷(40mL)中，边在食盐-冰浴上冷却边加入三乙胺(1.05mL)，然后滴加甲磺酰氯(0.58mL)。在-5℃或以下搅拌30分钟后，水洗反应液，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将残渣溶解于四氢呋喃(21mL)，加入氟化四丁基铵(1mol/L四氢呋喃溶液，21.3ml)，边搅拌边加热回流2小时。减压浓缩反应液，将残渣溶解于乙酸乙酯(200mL)中。水洗(2×50mL)该乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化，得到淡褐色焦油状的(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.13g)。

MS(EI)m/z：376(M⁺)

第七步：

将(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.10g)溶解于甲醇(20mL)中，先加入将10％钯碳(230mg)悬浮于水(4mL)中而成的悬浮液，接着加入甲酸铵(921mg)，边搅拌边加热回流90分钟。用硅藻土垫滤去反应液中的催化剂，用20％含水甲醇洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液并减压浓缩，向残渣中加入水(20mL)，然后在冰水冷却下，用30％氢氧化钠水溶液调成碱性(pH14)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并二氯甲烷层并水洗(2×20mL)，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得到淡褐色焦油状的(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基吡咯烷(684mg)。

MS(EI)m/z：272(M⁺)

<参考例14>

(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷·三氟醋酸盐的合成

第一步：

将1-苄基-4-(R)-甲基-3-(R)-[(4-(S)-苯基-2-唑烷酮-3-基)羰基]吡咯烷(150g)溶解于环丙胺(650mL)中，在室温下搅拌23h后，减压浓缩反应液。向残渣中加入二异丙醚(800mL)，在室温下搅拌70分钟，然后滤取析出的结晶。将滤取的结晶溶解于二氯甲烷(800mL)，用1moL/L盐酸(2×400mL)萃取。合并1moL/L盐酸层，边在冰水浴上冷却边用30％NaOH水溶液调成碱性(pH 13)。滤取析出的结晶，先用水然后用二异丙醚洗涤后减压干燥，得到(3R，4R)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(52.2g)的白色结晶。

第二步：

将(3R，4R)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(70.0g)溶解于甲苯(700mL)中，边在冰水浴上冷却边滴加硼烷·二甲硫配位化合物(90％，34.3mL)，搅拌15分钟后加热回流反应混合物。冷却至室温后，加入10％Na₂CO₃水溶液(400mL)，在100℃搅拌2hr。冷却至室温后，分取甲苯层，水洗(2×250mL)，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。减压蒸馏纯化残渣，得到无色油状的(3S，4R)-1-苄基-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(62.1g)。

第三步：

将(3S，4R)-1-苄基-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(25.0g)溶解于乙醇(200mL)中，加入三氟醋酸(15.7mL)和10％钯碳(12.5g)，在3.9×10⁵Pa氢气压下，在室温搅拌9小时。滤去反应液中的催化剂，用25％含水乙醇(300mL)洗涤滤去的催化剂。合并滤液和洗涤液，并减压浓缩，将残渣淡褐色结晶用四氢呋喃(100mL)悬浮，过滤。将滤取的结晶用四氢呋喃洗涤，然后减压干燥，得到(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷·三氟醋酸盐(34.1g)的白色结晶。

<参考例15>

(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(III法)

第一步：

A法：(3R，4S)-脱氧-3-C-(N-苄氧羰基)氨基甲基-1，2：5，6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃型阿洛糖(allofuranose)(14.1g)溶解于四氢呋喃(150mL)中，加入1moL/L盐酸(150mL)，在60℃搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，得到褐色泡状物质(10.1g)。

混合上述褐色泡状物质(9.64g)和二氯甲烷(100mL)，加入三乙基硅烷(9.40mL)和三氟化硼·乙醚配位化合物(3.80mL)，在室温下搅拌2小时，再加热回流1小时，减压浓缩反应混合物。残渣用乙醇(300mL)和水(100mL)的混合液溶解，加入高碘酸钠(13.9g)，在室温搅拌1小时。滤去反应液中的不溶物，用乙醇(30mL)洗涤不溶物。合并滤液和洗涤液，加入硼氢化钠(1.33g)，在室温搅拌1小时。向反应混合物中追加硼氢化钠(0.61g)，再在室温搅拌1.5小时。滤去反应混合物中的不溶物，用乙醇(30mL)洗涤不溶物，然后合并滤液和洗涤液，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(300mL)溶解，用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到淡黄色焦油状的(3R，4R)-(1-苄氧羰基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(5.07g)。

B法：将(3R，4S)-4-[(1S，2R)-1，2，3-三羟丙基]吡咯烷-3-醇(0.76g)和三乙胺(0.60mL)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(12mL)，边在冰水浴上冷却边滴加氯甲酸苄基酯(0.58mL)，然后搅拌1小时。向反应混合物中加入四氢呋喃(12mL)，再搅拌30分钟。滤去反应混合物中的不溶物，将不溶物用N，N-二甲基乙酰胺-四氢呋喃(1∶1)的混合液洗涤，然后合并滤液和洗涤液，减压浓缩。残渣溶解于乙醇(32mL)和水(7mL)的混合液中，加入高碘酸钠(1.85g)，在室温搅拌1小时。滤去反应混合物中的不溶物，不溶物用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液，加入硼氢化钠(242mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入丙酮(2mL)，然后减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(100mL)溶解，用饱和食盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到乳白色糖浆状的(3R，4R)-(1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(828mg)。

第二步：

将(3R，4R)-(1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(503mg)和三苯基膦(577mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，边在冰水浴上冷却边滴加四溴化碳(730mg)的二氯甲烷(2mL)溶液。在室温下搅拌5小时，然后向反应混合物中加入甲醇(1mL)，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(50mL)溶解，用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化，得到乳白色糖浆状的(3S，4R)-1-苄氧基羰基-3-溴甲基-4-羟基吡咯烷(503mg)。

MS(FAB⁺)：m/z＝314(M⁺+H)

HRMS(FAB⁺)C₁₃H₁₇BrNO₃(M⁺+H)

计算值314.0392

实测值314.0346

第三步：

A法：将(3S，4R)-1-苄氧基羰基-3-溴甲基-4-羟基吡咯烷(2.70g)溶解于二氯甲烷(60mL)中，边在冰水浴上冷却边滴加二乙氨基硫三氟化物(2.30mL)，然后在室温下搅拌20小时。在冰水冷却下，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，分取二氯甲烷层。将二氯甲烷层先用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，接着用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到黄褐色焦油状的(3S，4S)-1-苄氧基羰基-3-溴甲基-4-氟吡咯烷(2.20g)。

B法：将(3S，4R)-1-苄氧基羰基-3-溴甲基-4-羟基吡咯烷(492mg)溶解于甲苯(13mL)中，加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(0.35mL)后，边在冰水浴上冷却边滴加全氟-1-辛磺酰氟(0.42mL)。将反应混合物在2℃搅拌30分钟，再在室温搅拌5小时后，把反应混合物倾倒于硅胶垫上，用乙酸乙酯(80mL)洗脱。减压浓缩洗脱液，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到乳白色糖浆状的(3S，4S)-1-苄氧基羰基-3-溴甲基-4-氟吡咯烷(421mg)。

MS(FAB⁺)：m/z＝316(M⁺+H)

HRMS(FAB⁺)C₁₃H₁₆BrFNO₂(M⁺+H)

计算值316.0348

实测值316.0362

第四步：

混合(3S，4S)-1-苄氧基羰基-3-溴甲基-4-氟吡咯烷(415mg)和环丙胺(0.91mL)和乙腈(3mL)，在80℃搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，向残渣中加入环丙胺(4.55mL)，在80℃搅拌6小时后减压浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯(15mL)中，用饱和食盐水(2×5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到淡褐色油状的(3S，4S)-1-苄氧基羰基-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(239mg)。

MS(FAB⁺)：m/z＝293(M⁺+H)

HRMS(FAB⁺)C₁₆H₂₂FN₂O₂(M⁺+H)

计算值293.1665

实测值293.1698

第五步：

将(3S，4S)-1-苄氧基羰基-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(2.29g)溶解于乙醇(25mL)中，加入10％钯碳(229mg)，在氢气流中、室温下搅拌1.5小时。滤去反应混合物中的催化剂，催化剂用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液，减压浓缩。减压蒸馏残渣，得到无色油状的(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(1.14g)。

本化合物与参考例8(I法)得到的化合物相同。

<参考例16>

(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(IV法)

第一步：

将(3R，4R)-(1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(3.64g)和三苯基膦(4.14g)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(84mL)中，边在冰水浴上冷却边滴加四溴化碳(5.57g)的二氯甲烷(16mL)溶液。在室温下搅拌13小时，然后向反应混合物中加入甲醇(8mL)，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(300mL)溶解，先用水(100mL)接着用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化，得到乳白色糖浆状的(3S，4R)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷(3.17g)。

MS(EI⁺)：m/z＝279(M⁺)

HRMS(EI⁺)C₁₀H₁₈BrNO₃(M⁺)

计算值279.0470

实测值279.0471

第二步：

A法：将(3S，4R)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷(1.97g)溶解于二氯甲烷(50mL)中，边在冰水浴上冷却边滴加二乙氨基硫三氟化物(1.90mL)，然后在室温搅拌19小时。在冰水冷却下，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，分取二氯甲烷层。二氯甲烷层先用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、接着用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到黄褐色焦油状的(3S，4S)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷(1.64g)。

B法：将(3S，4R)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷(561mg)溶解于甲苯(20mL)中，加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(0.50mL)后，边在冰水浴上冷却边滴加全氟-1-辛磺酰氟(0.93mL)。将反应混合物在2℃搅拌1小时后，将反应混合物倾倒于硅胶垫上，用乙酸乙酯(100mL)洗脱。减压浓缩洗脱液，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到黄色油状的(3S，4S)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷(447mg)。

MS(EI⁺)：m/z＝281(M⁺)

HRMS(EI⁺)C₁₀H₁₇BrFNO₂(M⁺)

计算值281.0427

实测值281.0470

第三步：

混合(3S，4S)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷(1.91g)和环丙胺(23.6mL)，在80℃搅拌23小时后，减压浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和食盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到淡褐色油状的(3S，4S)-1-叔丁氧羰基-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(1.67g)。

MS(EI⁺)：m/z＝258(M⁺)

HRMS(EI⁺)C₁₃H₂₃FN₂O₂(M⁺)

计算值258.1744

实测值258.1756

第四步：

将(3S，4S)-1-叔丁氧羰基-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(1.81g)溶解于四氢呋喃(10mL)中，加入三氟醋酸(5.40mL)，在室温搅拌4小时后，放置一夜。减压浓缩反应混合物，将残渣溶解于三氟醋酸(10.8mL)中，在室温搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，向残渣中加入二异丙醚-四氢呋喃混合液，滤取析出的结晶。用二异丙醚洗涤滤取的结晶，得到(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷双三氟醋酸盐(2.19g)。

将(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷双三氟醋酸盐(2.09g)溶解于水(5mL)中，用30％氢氧化钠水溶液调成碱性后，用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。减压蒸馏残渣，得到无色油状的(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(785mg)。本化合物与参考例8得到的化合物相同。

实施例1

1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

混合双(乙酸离子合-O(acetato-O))(1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合(carboxylato-O)-O³，O⁴)硼(73.0mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg)、三乙胺(29.0μL)和乙腈(2mL)，在60℃搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)纯化。将洗脱物溶解于5％乙酸水溶液(2mL)，在80℃搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(2×1mL)洗涤后，用2mol/L氢氧化钠水溶液中和。滤取析出的固体，用少量的水洗涤后，减压干燥，得到1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(31.6mg)的淡褐色固体。

MS(FAB⁺)：m/z＝434(MH⁺)

HRMS(FAB⁺)C₂₂H₂₆F₂N₃O₄

计算值434.1891

实测值434.1913

实施例2

1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(70.0mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(41.0mg)的淡褐色固体。

MS(EI)：m/z：415(M⁺)

HRMS(EI)C₂₂H₂₆FN₃O₄

计算值415.1907

实测值415.1881

实施例3

1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(79.4mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(33.4mg)的白色固体。

MS(EI)：m/z：469(M⁺)

HRMS(EI)C₂₂H₂₃F₄N₃O₄

计算值469.1625

实测值469.1642

实施例4

1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-7-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(76.4mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(55.4mg)的白色固体。

MS(EI)：m/z：451(M⁺)

HRMS(EI)C₂₂H₂₄F₃N₃O₄

计算值451.1719

实测值451.1681

实施例5

1-环丙基-7-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(300mg)、反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(135mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(208mg)的淡黄色结晶。

MS(EI)：m/z：429(M⁺)

元素分析值(％)：C₂₃H₂₈FN₃O₄

计算值：C；64.32，H；6.57，N；9.78

实测值：C；63.95，H；6.57，N；9.69

实施例6

1-环丙基-7-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(300mg)、反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷(177mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(129mg)的白色结晶。

MS(EI)：m/z：483(M⁺)

元素分析值(％)：C₂₃H₂₅F₄N₃O₄

计算值：C；57.14，H；5.21，N；8.69

实测值：C；56.95，H；5.25，N；8.64

实施例7

1-环丙基-7-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(300mg)、(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(137mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(181mg)的黄色结晶。

MS(EI)：m/z：411(M⁺)

元素分析值(％)：C₂₃H₂₉N₃O₄

计算值：C；67.13，H；7.10，N；10.21

实测值：C；67.11，H；7.11，N；10.24

实施例8

1-环丙基-7-[(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(300mg)、(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(137mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(162mg)的黄色柱状结晶。

MS(EI)：m/z：411(M⁺)

元素分析值(％)：C₂₃H₂₉N₃O₄

计算值：C；67.13，H；7.10，N；10.21

实测值：C；67.04，H；7.15，N；10.28

实施例9

1-环丙基-7-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(73.0mg)、(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(45.9mg)的白色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：434(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₂H₂₅F₂N₃O₄

计算值：C；60.96，H；5.81，N；9.69

实测值：C；60.76，H；5.72，N；9.32

实施例10

1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(200mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(85.4mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(57.1mg)的黄色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：418(MH⁺)

HRMS(EI)：C₂₂H₂₆F₂N₃O₃

计算值：418.1942

实测值：418.1974

实施例11

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)[6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(300mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(118mg)，进行与实施例1同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸(145mg)的白色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：452(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₂H₂₄F₃N₃O₄·0.5H₂O

计算值：C；57.39，H；5.47，N；9.31

实测值：C；57.45，H；5.28，N；9.06

实施例12

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)[6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(334mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(122mg)，进行与实施例1同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(84.0mg)的淡黄色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：488(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₂H₂₂F₅N₃O₄

计算值：C；54.21，H；4.55，N；8.62

实测值：C；53.90，H；4.51，N；8.55

实施例13

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-8-甲基-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)[6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(213mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(94.9mg)，进行与实施例1同样的反应，得到淡黄色无定形的7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-8-甲基-3-喹啉羧酸(15.8mg)。

MS(FAB⁺)：m/z：436(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₂H₂₅F₃N₃O₃

计算值：436.1848

实测值：436.1878

实施例14

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)[7-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(199mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(81.7mg)，进行与实施例1同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸(111mg)的淡黄色固体。

MS(FAB⁺)：m/z：434(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₂H₂₅F₂N₃O₄·0.5H₂O

计算值：C；59.72，H；5.92，N；9.50

实测值：C；59.87，H；5.71，N；9.40

实施例15

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)[1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O³，O⁴)硼(288mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(122mg)，进行与实施例1同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(135mg)的淡褐色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：422(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₁H₂₅F₂N₃O₄

计算值：C；59.85，H；5.98，N；9.97

实测值：C；59.89，H；5.90，N；9.97

实施例16

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)[6，7-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(300mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(122mg)，进行与实施例1同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(112mg)的淡褐色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：440(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₁H₂₄F₃N₃O₄·0.25H₂O

计算值：C；56.82，H；5.56，N；9.47

实测值：C；56.90，H；5.40，N；9.37

实施例17

1-环丙基-7-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)[1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(212mg)、(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(84.8mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(123mg)的淡黄色固体。

MS(FAB⁺)：m/z：430(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₃H₂₈FN₃O₄

计算值：C；64.32，H；6.57，N；9.78

实测值：C；64.04，H；6.53，N；9.72

实施例18

1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)[1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(212mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(84.8mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(106mg)的淡黄色固体。

MS(FAB⁺)：m/z：430(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₃H₂₈FN₃O₄·0.75H₂O

计算值：C；62.36，H；6.71，N；9.48

实测值：C；62.65，H；6.53，N；9.44

实施例19

1-环丙基-7-[(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)[1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(212mg)、(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(84.8mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(131mg)的淡黄色粉末。

MS(FAB⁺)：m/z：430(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₃H₂₈FN₃O₄·0.25H₂O

计算值：C；63.65，H；6.62，N；9.68

实测值：C；63.77，H；6.54，N；9.64

实施例20

1-环丙基-7-[(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)[1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(212mg)、(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(84.8mg)，进行与实施例1同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(85.3mg)的淡黄色粉末。

MS(FAB⁺)：m/z：430(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₃H₂₈FN₃O₄·0.5H₂O

计算值：C；63.00，H；6.67，N；9.58

实测值：C；62.89，H；6.43，N；9.58

实施例21

7-(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子-O)[6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(130mg)、(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(50.0mg)，进行与实施例1同样的反应，得到7-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(45.7mg)的淡黄色固体。

MS(FAB⁺)：m/z：448(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₃H₂₇F₂N₃O₄·0.5H₂O

计算值：C；60.52，H；6.18，N；9.21

实测值：C；60.57，H；6.01，N；9.17

实施例22

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用双(乙酸离子合-O)[6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O³，O⁴)硼(130mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(50.0mg)，进行与实施例1同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(61.4mg)的淡黄色固体。

MS(FAB⁺)：m/z：448(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₃H₂₇F₂N₃O₄·0.25H₂O

计算值：C；61.12，H；6.13，N；9.30

实测值：C；61.08，H；6.04，N；9.18

实施例23

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

混合1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(253mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(174mg)、1，8-二氮杂二环[5.4.0.]十一烷-7-烯(164μL)以及乙腈(5mL)，边搅拌边加热回流3小时。减压浓缩反应混合物，向残渣中加入水(3mL)并滤取析出物。将滤取的析出物水洗后，用乙醇重结晶，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(248mg)的白色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：392(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₀H₂₃F₂N₃O₃

计算值：C；61.37，H；5.92，N；10.74

实测值：C；61.13，H；6.10，N；10.63

实施例24

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(200mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(128mg)，进行与实施例23同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(140mg)的淡黄色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：410(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₀H₂₂F₃N₃O₃

计算值：C；58.68，H；5.42，N；10.26

实测值：C；58.59，H；5.33，N；10.22

实施例25

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用6，7-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(271mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)，进行与实施例23同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(186mg)的淡黄色粉末。

MS(FAB⁺)：m/z：410(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₀H₂₂F₃N₃O₃·0.4H₂O

计算值：C；57.66，H；5.52，N；10.09

实测值：C；57.82，H；5.31，N；10.04

实施例26

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用6，7，8-三氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(200mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(120mg)，进行与实施例23同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(98.0mg)的淡黄色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：428(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₀H₂₁F₄N₃O₃

计算值：C；56.21，H；4.95，N；9.83

实测值：C；55.81，H；4.77，N；9.80

实施例27

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的合成

用7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(355mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg)，进行与实施例23同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(229mg)的淡黄色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：477(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₃H₂₀F₄N₄O₃

计算值：C；57.98，H；4.23，N；11.76

实测值：C；57.80，H；4.10，N；11.67

实施例28

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用6，7-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(337mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)，进行与实施例23同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(309mg)的淡黄色粉末。

MS(FAB⁺)：m/z：476(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₄H₂₁F₄N₃O₃·0.25H₂O

计算值：C；60.06，H；4.52，N；8.76

实测值：C；60.18，H；4.35，N；8.84

实施例29

1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的合成

用7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(283mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg)，进行与实施例23同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(79.4mg)的白色粉末。

MS(FAB⁺)：m/z：405(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₀H₂₂F₂N₄O₃·0.25H₂O

计算值：C；58.74，H；5.55，N；13.70

实测值：C；58.98，H；5.34，N；13.70

实施例30

1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(199mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(131mg)，进行与实施例23同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(148mg)的淡黄色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：404(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₁H₂₃F₂N₃O₃

计算值：C；62.52，H；5.75，N；10.42

实测值：C；62.14，H；5.65，N；10.29

实施例31

1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(212mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(142mg)，进行与实施例23同样的反应，得到1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(157mg)的淡黄色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：422(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₁H₂₂F₃N₃O₃

计算值：C；59.85，H；5.26，N；9.97

实测值：C；59.53，H；5.25，N；9.76

实施例32

8-氯-1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(300mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)，进行与实施例23同样的反应，得到8-氯-1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(218mg)的淡黄色固体。

MS(FAB⁺)：m/z：438(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₁H₂₂ClF₂N₃O₃·0.2H₂O

计算值：C；57.13，H；5.11，N；9.52

实测值：C；57.19，H；4.97，N；9.49

实施例33

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的合成

用7-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(200mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(116mg)，进行与实施例23同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(101mg)的淡黄色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：423(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₂H₂₁F₃N₄O₃·0.25H₂O

计算值：C；56.27，H；5.08，N；13.35

实测值：C；56.40，H；4.88，N；13.05

实施例34

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(283mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg)，进行与实施例23同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(203mg)的淡黄色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：422(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₁H₂₂F₃N₃O₃·0.25H₂O

计算值：C；59.22，H；5.32，N；9.87

实测值：C；59.17，H；5.09，N；9.78

实施例35

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(301mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg)，进行与实施例23同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(231mg)的淡黄色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：440(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₁H₂₁F₄N₃O₃·0.25H₂O

计算值：C；56.82，H；4.88，N；9.47

实测值：C；56.91，H；4.67，N；9.35

实施例36

8-氯-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用8-氯-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(318mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)，进行与实施例23同样的反应，得到8-氯-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(93.6mg)的黄色固体。

MS(FAB⁺)：m/z：456(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₁H₂₁ClF₃N₃O₃·0.5H₂O

计算值：C；54.26，H；4.77，N；9.04

实测值：C；54.36，H；4.54，N；8.88

实施例37

5-氨基-1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

混合5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(250mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg)、三乙胺(0.17mL)和二甲亚砜(4mL)，在100℃搅拌9小时。减压浓缩反应混合物，残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)纯化。洗脱出的黄色固体用乙醇重结晶，得到5-氨基-1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(248mg)的黄色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：449(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₂H₂₆F₂N₄O₄

计算值：C；58.92，H；5.84，N；12.49

实测值：C；58.60，H；5.74，N；12.39

实施例38

5-氨基-1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(79.0mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(51.0mg)，进行与实施例36同样的反应，得到5-氨基-1-环丙基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(9.6mg)的黄色固体。

MS(FAB⁺)：m/z：433(MH⁺)

HRMS(EI)：C₂₂H₂₇F₂N₄O₃

计算值：433.2051

实测值：433.2086

实施例39

5-氨基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(240mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)，进行与实施例36同样的反应，得到5-氨基7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(204mg)的黄色固体。

MS(FAB⁺)：m/z：467(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₂H₂₅F₃N₄O₄

计算值：C；56.65，H；5.40，N；12.01

实测值：C；56.63，H；5.31，N；11.84

实施例40

5-氨基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(20.0mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(15.2mg)，进行与实施例36同样的反应，得到5-氨基-7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(9.6mg)的黄色固体。

MS(FAB⁺)：m/z：451(MH⁺)

HRMS(EI)：C₂₂H₂₆F₃N₄O₃

计算值：451.1957

实测值：451.1996

实施例41

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的合成

混合7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯(327mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)、1，8-二氮杂二环[5.4.0.]十一烷-7-烯(160mg)和乙腈(5mL)，在80℃搅拌1小时后，减压浓缩反应混合物。将残渣溶解于二氯甲烷(30mL)中，先用水接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶丙酮＝2∶1→1∶1→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化。将洗脱的淡黄色固体溶解于乙醇(4mL)，加入10％氢氧化钠水溶液(4mL)后，在60℃搅拌70分钟。减压浓缩反应混合物，向残渣中加入水(10mL)稀释，用1mol/L盐酸中和(pH7.5)后，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并二氯甲烷萃取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(141mg)的白色结晶。

MS(FAB⁺)m/z：421(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₁H₂₆F₂N₄O₃·0.5H₂O

计算值：C；58.73，H；6.34，N；13.05

实测值：C；58.83，H；6.10，N；13.00

实施例42

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用6，7-二氟-1，4-二氢-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(309mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)，进行与实施例40同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氢-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(91.3mg)的淡黄色结晶。

MS(FAB⁺)：m/z：420(MH⁺)

元素分析值(％)：C₂₂H₂₇F₂N₃O₃

计算值：C；62.99，H；6.49，N；10.02

实测值：C；63.31，H；6.47，N；9.95

实施例43

7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氢-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成

用6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(50.0mg)、(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(29.0mg)，进行与实施例40同样的反应，得到7-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氢-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(25.1mg)的淡黄色粉末。

MS(FAB⁺)：m/z：438(MH⁺)

HRMS(EI)：C₂₂H₂₇F₃N₃O₃

计算值：438.2005

实测值：438.2015

<抗菌活性>

<试验例：体外抗菌活性>

本发明化合物的体外抗菌活性(最低抑菌浓度，MIC)按照NCCLS法[

National CommitteeFor Clinical

Laboratory Standard(1997).methodsFor Dilution AntibacterialSuscepti-bility

TestsFor Bacteria thatgrow Aerobically-Forth Edition：ApprovedStandardm7-A4.NCCLS，

Villanova，Pa.]，通过使用Mueller-Hinton琼脂培养基的琼脂平板稀释法测定。但是，对于肺炎球菌和肠球菌(Enterococus)，用含有5％马脱纤维血的mueller-Hinton琼脂培养基进行MIC值测定。其结果如表1所示。

表1.体外抗菌活性

  菌株  MIC(mg/mL)  实施例1  实施例2  实施例3 实施例4  实施例5  S.aureus Smilh  S.aureus MR5867  S.aureus MS16401  S.pneumoniae Type III  E.faecalis IID682  0.008  0.008  0.004  ≤0.008  0.063  0.008  0.016  0.031  0.031  0.125  0.008  0.008  0.008  0.016  0.125 0.016 0.031 0.063 0.063 0.5  0.008  0.008  0.016  0.031  0.125

  菌株  MIC(mg/mL) 实施例6  实施例7  实施例8  实施例9  S.aureus Smith  S.aureus MR5867  S.aureus MS16401  S.pneumoniae Type III  E.faecalis IID682 0.031 0.008 0.063 0.063 0.25  0.031  0.063  0.125  0.063  0.25  0.031  0.031  0.063  0.125  0.5  ≤0.008  ≤0.008  0.016  ≤0.008  0.063

S.aureus MR5867：甲氧西林耐性S.aureus

S.aureus MS16401：喹诺酮耐性S.aureus

工业实用性

本发明的新7-(3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物及其盐和水合物不仅安全，具有强的抗菌作用，而且对现有的常规抗菌药难以显示效力的耐药菌也有效。

本发明可提供对现有的抗菌药难以显示效力的耐药菌有效的新喹诺酮羧酸类抗菌药。