新型1,2,4-三唑糖苷衍生物的合成及生物活性研究

摘要

三唑、糖类及邻羟基二苯醚类抗菌剂的生物信息学研究成果表明,1,2,4-三唑和1,2,3-噻二唑及其衍生物对病原体有较强的特异性和亲和性;糖类化合物是构成生命过程的重要物质,本身具有抗菌,抗病毒性能。两类化合物有效结合可增强亲水性,改变药代动力学性能,显示出更好的生物活性。此外,邻羟苯基等分子片段对FabI基因、NAD+辅酶等靶标具有良好的亲合性,在新型抗菌药物设计领域应用前景广阔。为此,本文根据生物活性叠加原理,将“邻羟苯基”分子片断与“1,2,4-三唑”、“1,2,3-噻二唑”、“糖基”合理组装,设计合成了N(S)-β-D-葡萄糖苷-4-N-（取代邻羟苯基）亚胺基-5-（4-甲基-1,2,3-噻二唑）-1,2,4-三唑-3-硫酮与S-β-D-葡萄糖苷4-N-（取代邻羟苄基）氨基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-1,2,4-三唑两类共12个未见文献报道的化合物,并对其进行了抑菌活性测试。
　　 以碳酸二甲酯为原料,经肼解、缩合、环化反应形成4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯;再经过肼解、成盐、关环、（卤代）水杨醛的缩合后,在氢氧化钾/丙酮体系中与全乙酰化溴代葡萄糖发生糖苷化反应,合成了目标化合物2(3)-N(S)-(2',3',4',6'-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-N-（取代邻羟苯基）亚胺基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-1,2,4-三唑-3-硫酮。另一个系列中,席夫碱经硼氢化钠还原后,采用同样方法合成了S-(2',3',4',6'-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-N-（取代邻羟苄基）氨基-5-（4-甲基-1,2,3-噻二唑）-1,2,4-三唑。目标化合物结构均经IR、1HNMR、13CNMR等表征确认。
　　 菌检结果表明,合成的12个化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念球菌均有较好的抗菌作用。抗菌活性顺序:革兰氏阳性细菌＞真菌＞革兰氏阴性细菌。同种化合物的S-糖苷、N-糖苷对抑菌活性没有区别。卤代邻羟苯基系列化合物的抑菌活性高于无卤原子取代的邻羟苯基系列化合物,且二卤代产物的抑菌活性强于相应的一卤代产物。在抗金黄色葡萄球菌和白色念珠菌方面,席夫碱S-糖苷的活性比相应还原结构的S-糖苷高。
　　 构效关系表明,邻羟苯基芳环上引入-Br、-Cl原子增强了化合物的抗菌活性,说明卤原子的引入增强了化合物与细菌特异性靶标的亲合性。分析原因为卤原子上的孤对电子能参与共轭,使电子云分布趋于离域化,提高抑菌活性。综合分析,我们得出以下推论:此类化合物对真菌、革兰氏阴性细菌有较好的抑菌活性,可成为抗真菌、抗革兰氏阴性细菌的潜在药物。

目录

声明

摘要

第一章 文献综述

1．1 杂环修饰的1，2，4-三唑类化合物的研究进展

1．1．1 杂环修饰的1，2，4-三唑类化合物的抗菌活性

1．1．2 杂环修饰的1，2，4-三唑类化合物的抗病毒活性

1．1．3 杂环修饰的1，2，4-三唑类化合物的抗癌活性

1．2 1，2，3-噻二唑类化合物的研究进展

1．2．1 1，2，3-噻二哗的合成方法

1．2．2 1，2，3-噻二唑的生物活性研究

1．3 糖基1，2，4-三唑类化合物的研究进展

1．4 邻羟苯基杂环类化合物的抗(真)菌活性

1．5 本课题的提出

1．5．1 本课题的设计思想及目的

1．5．2 化合物的合成路线设计

第二章 实验部分

2．1 实验仪器和药品

2．2 实验方法

2．2．1 A系列化合物的合成

2．2．2 B系列化合物的合成

2．3 化合物的结构表征

2．4 生物活性测试

第三章 结果与讨论

3．1 系列A、B目标化合物的合成分析

3．1．1 重要中间体的合成分析

3．1．2 目标化合物的合成分析

3．2 重要中间体以及目标化合物的谱图分析

3．2．1 系列A化合物的的谱图分析

3．2．2 系列B化合物的的谱图分析

3．3 目标化合物的MIC

第四章 结论

4．1 化合物的合成

4．2 化合物的生物活性

参考文献

发表论文和科研情况说明

致谢

附录