磷脂酶A2和鞘磷脂合酶双功能抑制剂的设计、合成和活性评价

摘要

动脉粥样硬化是一种脂质代谢异常所引起的慢性炎症疾病，其发病机制涉及了多个方面。随着医学的发展，动脉粥样硬化的治疗靶点从脂质代谢过程发展到血栓形成、炎症、免疫、氧化应激等多方面的相关受体、生物大分子和关键酶等。现有的抗动脉硬化药物主要有调血脂药、抗氧化药等，均为单靶点药物，虽然作用于单个重要靶点可以达到确切的疗效，但由于该病症涉及的发病因素很多，所以，多靶点药物的设计方法更适用于这类复杂疾病的药物研究。
　　本论文针对动脉粥样硬化发病机制中重要的脂质代谢和炎症反应过程中的关键酶——鞘磷脂合酶(SMS)和分泌型磷脂酶A2(sPLA2)，对已有的SMS和sPLA2抑制剂进行构效分析，结合多靶点药物的设计思路，将两部分药效团合理拼接，设计并合成了一系列双功能抑制剂共10个，并分别对其进行体外生物活性评价。体外酶抑制活性结果显示部分化合物具有中等的sPLA2和SMS抑制活性。这一结果验证了该双功能抑制剂设计思路的合理性，同时对进一步的结构优化也具有一定的指导意义。

目录

摘要

缩略语表

第一章 课题研究背景

1．动脉粥样硬化(AS)及其发病机制

1．1 概述

1．2 脂质代谢异常学说(脂肪浸润学说)

1．3 炎症反应学说

1．4 其它学说

2．磷脂酶A2

2．1 磷脂酶A2的功能和代谢

2．2 IIA分泌型磷脂酶A2(sPLA2-IIA)的结构和功能

2．3 sPLA2与动脉粥样硬化的关系

3．鞘磷脂合酶(SMS)

3．1 鞘磷脂合酶(SMS)的结构与功能

3．2 SMS与动脉粥样硬化的关系

4．课题的提出和研究意义

参考文献

第二章 双功能抑制剂的设计与合成

1．sPLA2抑制剂结构片断的分析和设计

1．1 sPLA2抑制剂的结构类型

1．2 sPLA2抑制剂片断的设计

2．SMS抑制剂结构片断的分析和设计

2．1 SMS抑制剂概述

2．2 SMS抑制剂结构片断的设计

3．双功能抑制剂的设计

4．目标化合物的合成路线及讨论

4．1 GXLa类化合物合成路线

4．2 GXLb类化合物合成路线

4．3 GXMa类化合物合成路线

5．合成实验部分

5．1 实验仪器

5．2 试剂与纯化

5．3 实验步骤

6．小结

参考文献

第三章 双功能抑制剂的活性评价

1．SMS酶抑制活性测定

1．1 基本原理和方法

1．2 实验仪器与材料

1．3 实验方法

1．4 实验结果

2．sPLA2酶抑制活性测定

2．1 基本原理和方法

2．2 实验仪器和材料

2．3 实验方法

2．4 实验结果

3．小结与展望

参考文献

附录1：新化合物一览表

附录2：化合物图谱

附录3：综述 多靶点药物的研究进展

致谢

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