宫颈癌细胞EGFR核转位介导的放射抵抗的潜在机制及临床研究

摘要

背景和目的:表皮生长因子受体(EGFR)具有介导细胞表面信号级联和转位到细胞核调控许多细胞过程包括转录调节和DNA损伤的非同源末端连接修复作用。大量的研究证实，EGFR与肺癌，肝癌，胃癌、头颈部肿瘤等的发生、发展及治疗预后有关。然而，宫颈癌细胞EGFR的表达与预后及对放疗反应的相关性仍然是有争议或不确定的。最近的研究提示，一些肿瘤细胞核EGFR表达与放化疗抵抗和预后差有关。有研究报道，放射线可诱导蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)家族分子PKN1活化和EGFR二聚体的形成，以及活化的PKN1使EGFR近末端654位点的苏氨酸磷酸化(EGFR pThr654)，可能是介导EGFR核转位的关键点之一。本文研究了局部中晚期宫颈癌细胞膜EGFR(mEGFR)、磷酸化PKN1(PKN1 pThr774)和EGFR pThr654的表达水平，探讨EGFR核转位对中晚期宫颈癌患者放化疗的预后作用。
　　方法:收集2007年1月至2012年12月在四川省肿瘤医院行根治性同步放化疗ⅡA-ⅢB期(FIGO)宫颈癌初治患者129例。用免疫组化法检测宫颈癌组织标本中mEGFR、EGFR pThr654和PKN1 pThr774蛋白的表达，分析其间表达的相关性，及其与宫颈癌患者的临床病理因素和预后的关系。
　　结果:显微观察显示，mEGFR在细胞膜上表达，PKN1 pThr774在细胞浆和细胞核内均有表达，而EGFR pThr654只在细胞核内表达;用X-tile软件计算mEGFR、EGFR pThr654和PKN1 pThr774表达量的cut-off值，并根据cut-off值得出，在129例宫颈癌中，EGFR低表达为84例(65.1％，84/129)，高表达45例(34.9％，45/129);EGFR pThr654高表达32例(24.8％，32/129)，低表达组97例(75.2％，97/129);PKN1 pThr774高表达37例(28.7％，37/129)，低表达92例(71.3％，92/129)。斯珀曼(Spearman)相关系数的显著性检验显示，mEGFR与EGFR pThr654显著正相关（r=0.256，P=0.015）; PKN1 pThr774与EGFR pThr654与显著正相关（r=0.217，P=0.04）;多因素分析显示，mEGFR(HR=28.469;95％CI=4.626-86.348; P=0.019)和EGFR pThr654(HR=45.137,95％CI=6.312-110.850;P=0.000)是宫颈癌患者无进展生存期(PFS)独立预后因素;也是总生存期(OS)的独立预后因素(mEGFR:HR=32.278，95％ CI=6.615-89.134; P=0.001和EGFRpThr654: HR=40.009;95％CI=4.425-100.962; P=0.000)。
　　结论:mEGFR和核EGFR pThr654的高表达与宫颈癌初始放化疗后独立的较差的疾病特异性生存期有关，提示这可能是导致放化疗抵抗的因素之一。mEGFR、EGFR pThr654和PKN1 pThr774可以作为宫颈癌放化疗敏感性及预后的预测指标和治疗靶标。

目录

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个人简历

摘要

第一部分 EGFR核转位对宫颈癌放化疗预后的影响

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

参考文献

第二部分 辐射对宫颈癌细胞EGFR核转位及其相关蛋白的影响

前言

材料及方法

结果

讨论

结论

参考文献

第三部分 抑制EGFR核转位对宫颈癌细胞辐射耐受性的研究

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

总结

参考文献

附录

综述 EGFR核转位研究进展

致谢

攻读学位期间发表的学术论文