一种易于推广应用的心血管病发病风险预测方法

摘要

本发明公开了一种易于推广应用的心血管病发病风险预测方法，属于公共卫生与预防医学领域。本发明构建的预测模型中采用预测因子均为我国居民健康档案常规采集的信息，分别考虑了缺血性卒中和出血性卒中的风险，更加适用于出血性卒中相对高发的我国人群，且可根据目标地区的危险因素水平和心血管病发病率来进行灵活更新，以更好地适用于我国的不同地区。本发明在不依赖血脂信息的情况下，构建的预测模型仍具有良好的区分度，有望在我国居民健康档案的基础上推广使用。

说明书

技术领域

本发明属于公共卫生与预防医学领域，特别涉及一种易于推广应用的心血管病发病风险预测方法。

背景技术

心血管病(cardiovascular disease，CVD)在我国乃至全球范围内都是造成居民死亡和疾病负担的首要原因。在CVD中，缺血性心脏病(ischemic heart disease，IHD)为代表的冠状动脉相关疾病和以卒中(stroke)为代表的脑血管疾病是最主要的两种类型。根据脑血管病变的类型，卒中可进一步分为缺血性卒中(ischemic stroke，IS)和出血性卒中(hemorrhagic stroke，HS)。与西方国家相比，我国HS的疾病负担更为突出。

由于CVD受到遗传和环境等多种危险因素共同作用，其病因学机制尚未完全阐明，当前国内外预防CVD的临床指南均建议采用综合多个危险因素的疾病风险预测模型(riskprediction model，下文均简称为“预测模型”)来评估CVD的总体风险。在CVD的一级预防中，预测模型可以用来评估个体未来发生CVD的风险，以指导早期的生活方式或治疗性干预。

预测模型在推广应用的过程中，简便性和普适性是两个重要的因素。预测模型纳入的预测因子(predictor)越多，变量获取难度增加，不利于推广。另外，预测模型的适用范围取决于构建模型的人群所能代表的目标群体。

国内外的CVD预测模型，包括我国最新指南推荐的两个预测模型

1.区分IS和HS的风险。我国HS的风险较西方国家更高，无法区分IS和HS的风险可能会影响预防策略，例如阿司匹林的使用。

2.易在居民电子健康档案的基础上实现广泛应用。既往模型大多依赖于血脂才能进行风险评估。居民健康档案是覆盖我国人口最广的基本公共卫生服务项目，健康档案中的信息可用于预测疾病风险。但截至目前，仅65岁以上的老年人可免费检测血脂。

3.适用于CVD流行特征不同的地区。在我国，不同地区的CVD及其亚型的流行特征存在显著差异。“统一”模型在不同地区应用时可能会高估或低估风险。

发明内容

本发明的首要目的在于克服国内外现有预测模型的缺点和不足，提供一套易于推广应用的CVD 10年风险预测模型，以满足模型在我国不同地区应用时的简便性和普适性需求。

本发明的技术方案是：一种易于推广应用的CVD发病风险预测方法，包括如下步骤：

(1)在我国多个地区采用统一的标准建立超大规模的自然人群队列(population-based cohort)；在基线调查时收集社会人口学、生活方式、疾病史、家族史和体格检查等信息；基线调查完成后采取多种方式监测队列成员的死亡和发病情况，尽可能地降低失访率，持续地随访全部队列人群10年以上；得到的数据集作为本发明构建预测模型时的建模数据集；

(2)确定可能用于构建预测模型的候选预测因子，要求候选预测因子不依赖于实验室检测，且在我国的居民健康档案中属于常规采集的变量；

(3)采用国际疾病分类(International Classification of Diseases，ICD)第十版(即ICD-10)定义预测模型的目标疾病结局事件，包括IHD、IS和HS；

(4)在建模数据集中，基于各候选预测因子对预测模型改善程度的大小来筛选用于正式构建预测模型的预测因子；分别为CVD的三种亚型IHD、IS和HS建立预测模型，采用以随访时间为时间尺度的分层Cox比例风险回归模型，对各研究地区的10年基线生存函数估计值S

上式中，i代表CVD的三种亚型IHD、IS和HS，Risk

(5)CVD风险预测；对个体进行CVD风险预测，只需将该个体居民健康档案中的相关信息调出，采用步骤(4)构建的预测模型，即可计算出该个体未来10年内发生CVD的风险。

本发明的有益效果：通过本发明所提供的预测模型，可以满足CVD一级预防实践中对模型的简便性和普适性需求。与既往预测模型相比，本发明具有如下的优点和效果。

(1)本发明构建的预测模型分别考虑了IS和HS的风险，更加适用于HS相对高发的我国人群。

(2)本发明构建的预测模型中采用预测因子均为我国居民健康档案常规采集的信息。在不依赖血脂信息的情况下，本发明构建的预测模型仍具有良好的区分度，有望在我国居民健康档案的基础上推广使用。

(3)本发明构建的预测模型可根据目标地区的危险因素水平和CVD发病率来进行灵活更新，以更好地适用于我国的不同地区。

附图说明

图1为本发明具体实施例的方法流程图；

图2为本发明具体实施例构建的预测模型在内部验证中的区分度。在内部验证中，各子模型的区分度均表现良好(Harrell's C指数>0.7)。与IHD子模型和IS子模型相比，HS子模型对结局事件的区分度更高。在女性中，IHD子模型、IS子模型和HS子模型的Harrell'sC指数分别为0.732(95％置信区间：0.706–0.758)、0.759(0.738–0.779)和0.803(0.778–0.827)；在男性中这一指标类似，分别为0.731(0.710–0.753)、0.762(0.745–0.780)和0.793(0.770–0.816)。

具体实施方式

下面结合附图1，对本发明作进一步的详细描述，但本发明的实施方式不限于此。应当指出，对于本技术领域的人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以作出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

(1)建立超大规模的自然人群队列。中国慢性病前瞻性研究(China KadoorieBiobank，CKB)是全球范围内超大规模且具有生物样本库的自然人群队列之一。其基线调查开展于2004年6月至2008年7月，由接受过统一培训的调查员进行。基线调查包括问卷调查、体格指标测量和血标本采集。在选定的十个项目地区，包括5个城市项目地区和5个城市项目地区，所有年龄在35-74岁间的常住居民均被邀请参与基线调查，最终的应答率约为30％，其中包括了约10,000名年龄稍微超出35-74岁范围的研究对象。项目最终纳入512,715名年龄在30-79岁、有完整基线调查数据并签署知情同意书的研究对象。基线调查后，CKB项目通过对所有队列成员进行长期、连续、动态的跟踪随访，全面地收集全死因死亡事件、特定慢性病(恶性肿瘤、缺血性心脏病、卒中、糖尿病等)的发病事件、所有的住院事件以及迁移和失访等信息。CKB队列成员的死亡、发病和住院事件信息通过多种途径获取，包括当地的死亡监测系统、常规疾病监测系统、全民医疗保险数据库以及工作人员主动进行定向监测(年度调查)。与医保库链接失败的队列成员由各项目点的工作人员每年进行一次主动随访，确定其住院、死亡和迁出调查地区的情况，以减少结局事件的漏报，并确定永久迁出调查地区的研究对象。队列成员的迁移和失访状况通过比对公安部门户籍系统常住居民的搬迁记录以及开展主动的定向监测来获取。队列成员搬迁到项目地区以外，或无法通过主动的定向监测联系到时，记为失访个体。截至2017年12月31日，队列人群的失访率小于1％。发病或死因分类采用ICD-10。用于构建当前的预测模型时，队列的随访截止时间为2017年12月31日。在剔除了基线调查时自报患有IHD(n＝15,472)或卒中(n＝7657)的个体后，剩余289,464名女性和200,132名男性作为建模人群。建模人群的基线年龄在30-79岁之间，城市地区居民约占43％。女性的中位年龄(上、下四分位数)为50岁(42–58岁)，男性为52岁(43–60岁)。截至2017年12月31日，随访时长的中位数为11年。

(2)确定候选预测因子。根据下列标准，预先选定一组用于构建预测模型的候选预测因子。1.属于公认或潜在的CVD危险因素；2.在我国的居民健康档案中属于广泛采集的变量；3.在CKB基线调查时有收集。基于上述标准，确定了16个候选预测因子，分为四组：第1组为基本预测因子，包括性别和年龄。第2组为公认的预测因子，包括收缩压(systolic bloodpressure，SBP)、自报糖尿病史和当前每日吸烟。第3组为其它CVD风险预测模型中采用过的预测因子，包括降压治疗、戒烟者、详细的吸烟状态、心血管病家族史、体质指数(body massindex，BMI)和腰围。第4组为其它潜在的候选预测因子，包括舒张压(diastolic bloodpressure，DBP)、当前每日饮酒、静息心率、体育锻炼频率和受教育程度。

(3)定义结局事件。构建当前模型时，CVD定义为IHD、IS和HS。IHD事件的具体定义为所有致死或非致死的I20-I25。IS事件的具体定义为所有致死或非致死的I63。HS事件的具体定义为所有致死或非致死的I60-I62。以上事件均只考虑首发事件。根据上述定义，随访期间，有86,464名(17.7％)研究对象发生了本研究定义的CVD结局事件，包括45,947例IHD、43,647例IS和11,168例HS。

(4)筛选预测因子。正式构建模型前，首先构建一个基础模型。基础模型的预测因子包括4个公认的CVD危险因素(年龄、SBP、当前每日吸烟、自报糖尿病史)，以及年龄和其它3个预测因子的交互项。在建立基础模型前，对连续变量进行中心化处理：年龄以55岁为中点(当前建模人群的年龄范围为30-79岁，中点值为55岁)，SBP以120mmHg为中点。采用以随访时间为时间尺度的分层Cox比例风险回归模型，分层变量为10个研究地区，分性别建立总CVD及三种CVD亚型的预测模型。采用共同的回归系数和各地区10年时的基线生存函数计算预测风险。在基础模型之上，依次增加第3步中预选的第3组和第4组候选预测因子(每次只增加一个)构建新的模型，评估新增预测因子的相对整体鉴别改善指数(relativeintegrated discrimination improvement，rIDI)。计算rIDI时，10年内删失(即失访或死于非目标结局事件)的研究对象未纳入分析。主要根据总CVD预测模型中的rIDI值大小来选择预测因子，辅以三种CVD亚型预测模型中的rIDI值大小。经过这一步，筛选出了降压治疗，DBP和腰围用于后续正式构建预测模型。

(5)正式构建预测模型。构建预测模型的过程分性别和分结局事件(IHD、IS和HS)进行。采用以随访时间为时间尺度的分层Cox比例风险回归模型，分层变量为CKB项目的10个研究地区，预测因子包括年龄、SBP、DBP、降压治疗、每日吸烟、腰围和糖尿病史，以及年龄和其他预测因子的交互项。对各研究地区的10年基线生存函数估计值(S

上式中，i代表不同的CVD亚型(IHD、IS或HS)，Risk

附表1.本发明构建的预测模型的模型系数

在不对各子模型进行再校准(recalibration)时，总CVD的风险(“组合模型”)采用条件概率计算，即：

Risk

(6)基于上述构建的预测模型，计算个体的10年CVD及其亚型的发病风险。

此处以一名个体为例：某男性，来自青岛地区，年龄57岁，自报无糖尿病史，当前每日吸烟，收缩压121mmHg，舒张压72mmHg，未接受任何降压治疗，腰围95cm。

第1步：对连续变量中心化、对分类变量进行赋值

年龄以55岁为中点：age＝57–55＝2

收缩压以120mmHg为中点：sbp＝121–120＝1

舒张压以80mmHg为中点：dbp＝72–80＝-8

腰围以80cm为中点:wai＝95–80＝15

未接受降压治疗编码为0：hpt＝0

当前每日吸烟编码为1：sms＝1

无自报糖尿病史编码为0：dia＝0

第2步：选择对应的回归系数与基线生存函数

当前个体为男性，因此应该从附表1中选择男性的回归系数与10年基线生存函数。

第3步：分别计算三种CVD亚型的线性预测因子

IHD子模型：

lp

IS子模型：

lp

HS子模型：

lp

第4步：分别计算三种CVD亚型10年风险的原始预测值

采用公式1计算三种CVD亚型10年风险的原始预测值。

第5步：分别计算三种CVD亚型再校准后的10年风险

该个体来自青岛地区，需要用到青岛地区的再校准系数，本示例中采用的再校准系数如下表所示。注意：实际情况下，再校准系数需要根据目标地区的疾病流行情况进行计算。再校准系数与本发明的推广应用过程直接相关，但本发明并不负责计算再校准系数。

计算再校准后的风险：

R

R

R

第6步：计算总CVD的10年风险

采用公式2计算总CVD的10年风险

R

因此，这名男性个体再校准后的CVD 10年风险为14.4％，缺血性心脏病的风险为10.8％，缺血性卒中的风险为3.3％，出血性卒中的风险为0.8％。

参考文献

[1]Yang X，Li J，Hu D，et al.Predicting the 10-Year Risks ofAtherosclerotic Cardiovascular Disease in Chinese Population：The China-PARProject(Prediction for ASCVD Risk in China)[J].Circulation，2016，134(19)：1430-1440.

[2]王淼，刘静，赵冬.中国动脉粥样硬化性心血管病发病危险评估的新方案[J].中华心血管病杂志，2018，46(2)：87-91.

[3]Yang S，Han Y，Yu C，et al.Development of model to predict 10-yearrisk of ischemic and hemorrhagic stroke and ischemic heart disease using theChina Kadoorie Biobank[J].Neurology,2022,In press.