一种用于预测心血管病(CVD)发病风险的方法

摘要

本发明涉及一种用于预测心血管病(CVD)发病风险的方法，所述方法包括：使用如下公式计算CVD发病率：P＝1‑S10EXP(IndexXB‑MeanXB)EXP为以e为底的指数函数；IndexXB是被评估目标人员的参数与反映该参数致病作用强度的系数乘积的合计值，通过血压、总胆固醇水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、性别、年龄、是否吸烟、是否糖尿病等参数计算得出。

说明书

技术领域

本专利属于医药生物技术领域，具体的，涉及一种用于预测心血管病(CVD)发病风险的方法。

背景技术

心血管病(CVD，包含冠心病事件、缺血性卒中、出血性卒中)是危害我国居民健康的重大疾病。《中国心血管病报告》公布数据显示：我国CVD现患人数约为2.9亿，CVD死亡率呈持续上升趋势。数据显示1990年至2016年我国农村居民的CVD死亡率由174/10万上升至309/10万，城市居民的CVD死亡率由213/10万上升至265/10万。CVD死亡是我国居民的首位致死原因，在总死亡中的占比超过40％，是位于第二位的因肿瘤死亡人数的两倍

通过控制CVD的危险因素水平降低CVD的发病是各国降低CVD疾病负担的一个重要且有效的防治策略。国际及我国心血管病相关防治指南均一致地将CVD的发病危险评估作为个体CVD发病危险策略的一个必要的环节和核心策略。建议依据CVD发病危险评估的结果为每名就诊者制定个体化的CVD防治或治疗措施

目前国内外最新CVD相关发病危险评估策略包括以下环节。第一步：检出无需进行CVD发病危险评估的高危个体。如已经患CVD的人或糖尿病(≥40岁)或TC≥7.2mmol/L或慢性肾脏病(CKD)。第二步：对于不符合高危条件的个体，可以依据其CVD健康相关危险因素水平，利用CVD发病危险评估公式计算出每个个体的CVD10年发病危险。或者利用开发出来的发病危险分层工具，对个体的发病危险进行分类(按10年发病危险<5％、5％～9.9％和≥10％分别定义为低危、中危和高危)。第三步，对CVD发病危险为中危者进一步评估其余生风险。通过上述评估，可以对个体的CVD发病危险进行分类，并根据危险分层结果制定CVD防治措施，包括生活方式干预、药物治疗干预等。

CVD发病危险评估方法构建中的一个关键步骤是要基于有长期随访数据的队列研究建立发病危险预测数学模型。国际上广泛使用的预测模型包括美国的弗莱明翰心脏研究模型、欧洲的SCORE(Systematic COronary Risk Evaluation)模型和美国的汇总队列模型等

发明人之前建立的中国成人动脉粥样硬化心血管病(ASCVD)发病危险评估公式和流程已经被我国最新版《中国成人血脂异常防治指南2016修订版》和《中国心血管病预防指南(2017)》所应用，作为调脂治疗措施和阿司匹林干预的决策依据(图1)。但是，可以同时评估包括ASCVD和出血性卒中的总CVD发病危险的CVD10年发病危险评估公式及简易危险分层工具尚未见报道。

参考文献

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发明内容

为解决上述问题，发明人基于之前的研究基础，建立了可以同时评估包括ASCVD和出血性卒中的总CVD发病危险的CVD10年发病危险评估公式及简易危险分层工具，以便检出总CVD危险为高危的个体，更好地指导与出血性卒中密切相关的降压治疗的决策。

本发明首先涉及一组心血管病(CVD)发病风险预测参数在制备检测目标人员10年内心血管病发病风险率的设备中的应用，所述的风险预测参数为：血压、总胆固醇水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、性别、年龄、是否吸烟、是否患糖尿病；

所述的心血管病包括：冠心病事件、缺血性卒中、出血性卒中；

所述的设备中，包括使用上述预测参数计算心血管病发病风险的功能模块，所述功能模块按照如下公式计算并输出发病风险率计算结果：

P＝1-S

在上述公式中：

P为10年内发病风险率、EXP为以e为底的指数函数；

IndexXB是被评估目标人员的参数与反映该参数致病作用强度的系数乘积的合计值，IndexXB的计算方法：

女性：

37.598×Ln年龄(岁)+0.215×Ln总胆固醇(mg/dL)-0.700×Ln高密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)+30.788×Ln收缩压(mm Hg)+0.198×吸烟(1＝是,0＝否)+0.390×糖尿病(1＝是,0＝否)-7.092×Ln年龄(岁)×Ln收缩压(mm Hg)；

男性：

14.739×Ln年龄(岁)+11.584×Ln总胆固醇(mg/dL)-0.372×Ln高密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)+25.620×Ln收缩压(mm Hg)+0.442×吸烟(1＝是,0＝否)+0.159×糖尿病(1＝是,0＝否)+3.884×Ln年龄(岁)×Ln年龄(岁)-2.754×Ln年龄(岁)×Ln总胆固醇(mg/dL)-5.525×Ln年龄(岁)×Ln收缩压(mm Hg)；

Ln代表对数据进行自然对数转换；

对于女性MeanXB的值为159.650、对于男性MeanXB的值为139.253。上述男女两性MeanXB值是将开发CVD10年发病危险预测公式人群中男女两性各自预测参数的平均水平代入IndexXB计算公式获得的数值；

本发明还涉及一组心血管病(CVD)发病风险预测参数在制备预测目标人员心血管病发病风险的设备中的应用，所述的风险预测参数为：血压、总胆固醇水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、性别、年龄、是否吸烟；

所述的心血管病包括：冠心病事件、缺血性卒中、出血性卒中；

所述的心血管病发病风险分为高危、中危和低危三种；

所述的设备中，包括使用上述预测参数预测目标人员心血管病发病风险的功能模块，所述功能模块按照如下规则计算并输出发病风险结果：

首先，符合如下任意条件者，直接列为CVD高危：

(1)年龄＞40岁的糖尿病患者；

(2)LDL-C≥4.9mmol/L或TC≥7.2mmol/L；

其次，不具备上述任一条件者，进一步按如下规则评估10年CVD风险：

(1)预设三个危险因素分别为：男性≥45岁或女性≥55岁、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平≤1.04mmol/L(40mg/dl)；

收缩压(SBP)水平在140-159mmHg之间或舒张压(DBP)在90-99mmHg之间为Ⅰ级高血压，

SBP水平≥160mmHg或DBP≥100mmHg为Ⅱ和Ⅲ级高血压。根据《中国高血压防治指南》的规定，当SBP和DBP分属不同级别时，以较高级别为准。

按照如下表所示数据输出高危或中危结果，未在表内的数据，为低危结果。

注：TC，总胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；1mmol/L＝38.66mg/dl。

*，在判断一个人血清胆固醇浓度水平所处的分级时，可以用TC，也可以用LDL-C。两个指标有上述对应关系。

通过对上述图表中CVD10年发病危险分层为高危的情况进行总结，形成更简易便捷的CVD10年发病危险为高危的判断方法。如果出现下述3个情况中的任何一种情况，其CVD10年发病危险为高危水平，具体为：1)血压为正常高值且合并3个危险因素(吸烟、低高密度脂蛋白胆固醇及男性≥45岁或女性≥55岁)，2)高血压Ⅰ级合并2个危险因素，3)高血压Ⅱ级及以上合并1个危险因素。

本发明的有益效果在于：

针对目前ASCVD(冠心病事件、缺血性卒中)是我国人群的主要CVD(冠心病事件、缺血性卒中、出血性卒中)类型，占CVD发病的近80％，而出血性卒中虽然只占CVD发病的20％，但导致死亡占CVD死亡近30％的现状，本项发明为对导致ASCVD和出血性卒中发作的相同危险因素早期识别和控制策略制定，提供了所必需的发病危险评估工具，使得我国出血性卒中风险较高患者与ASCVD发病危险较高者有了统一的评价标准和同等的早期预防机会，解决了临床实践中需要采用不同方法对同一患者的ASCVD发病危险及出血性卒中发病危险分别进行评估的繁琐、尴尬现况。另外，CVD10年发病危险为高危者的简易识别方法的建立，使得CVD10年发病危险评估变得非常便捷，方便了方法的推广和应用。

附图说明

图1、中国成人ASCVD发病危险评估公式和流程，CVD和ASCVD两类疾病的差别在于前者包含的具体疾病比后者多出了出血性卒中，同时，引起出血性卒中发病的主要危险因素与ASCVD中包含的冠心病事件和缺血性卒中的发病危险因素相同。因此，在构建CVD发病危险评估公式时采用了与ASCVD发病危险评估所用的相同的参数(但计算系数不同)。这样更有利于临床冠心病事件和脑卒中的防治工作。

图2、用于评估个体CVD10年发病危险的发病危险预测模型。

图3、CVD10年发病危险预测模型的判别能力(C统计量值)。

图4、CVD发病危险预测模型计算发病危险与观察发病危险的比较及Hosmere-Lemeshow卡方检验结果(图中横坐标Q代表的十分位分层的含义是：用开发出的CVD10年发病危险评估公式计算出构建公式所用人群每个个体的发病危险概率，然后按人群发病危险概率的十分位数分层十组，通过对比各个分组内人群的预测发病风险和观察发病风险的一致性，对评估公式的准确性进行评价)。

图5、心血管病发病危险预测模型预测效果外部验证——校准能力。

图6、不同危险因素分层水平下的动脉粥样硬化性心血管病和心血管病10年发病危险的比较。

图7、心血管病总体发病危险评估简化流程图。

具体实施方式

1、研究对象

用于开发CVD10年发病危险预测模型的研究对象来自中国多省市心血管病队列研究人群。该研究人群是1992年在“八五”国家科技攻关计划项目支持下采用多阶段抽样的方法建立的。研究对象入选时的年龄在35-64岁之间且未患经医生诊断的心血管病。研究团队每2年至4年对研究人群进行随访，获得研究对象的心血管病发病相关信息并进行登记核实。共有21265名年龄在35岁至64岁的研究对象的CVD危险因素和发病数据用于发病危险评估模型的开发。

2、CVD危险因素的数据采集

采用问卷调查、体格检查和采集血标本进行血生化测定的方法获得研究对象的性别、年龄、高血压患病情况、糖尿病患病情况、血脂异常患病情况、是否吸烟，测量收缩压和舒张压，通过采集空腹静脉血测定血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平。

糖尿病的定义为空腹血糖水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)或正在使用降糖药包括胰岛素。

高血压的定义为收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg或正在服药降压药物。

3、CVD事件定义

CVD事件包括：

急性心肌梗死[患病时国际疾病分类第十次修订本(ICD-10)的代码为I21或I22]、

心源性猝死(ICD-10代码为I46)、

冠心病死亡(ICD-10代码为I20-I25且死亡)

脑卒中(ICD-10代码为I60、I61、I62、I63、I64或I69)。

4、随访期间发生CVD与未发生CVD者的基线特征比较

用于建立心血管病发病危险预测模型的研究人群在观察期间发生心血管病和未发生心血管病者的基线特征见表1。

表1、研究人群中在随访期间发生CVD者与未发生CVD者的基线特征

*，发生心血管病者与未发生心血管病者男性占比，糖尿病、高血压、总胆固醇升高和高密度脂蛋白胆固醇降低发生比例以及吸烟率差异的比较采用统计学中的卡方检验进行分析，卡方值越大，代表两组人群中的上述特征的差别越显著。发生心血管病者与未发生心血管病者年龄、收缩压、舒张压、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平的差别采用统计学中的t检验进行分析，统计分析获得的t值越大，表示两组人群中的上述特征的差异越大。

实施例1、CVD10年发病危险预测模型模型的建立与应用

分析方法

采用Cox比例风险回归模型按性别分开建立发病风险评估模型。

(1)纳入的危险因素包括：年龄、收缩压水平(mmHg)、总胆固醇(mg/dL)、高密度脂蛋白胆固醇、吸烟状态和糖尿病。

(2)将连续变量(年龄、收缩压水平、TC、HDL-C)取自然对数进行数据转换后再纳入分析。

(3)分析中纳入了自然对数转换后的年龄与上述每个危险因素的交互作用并采用逐步法进行筛选。交互项包括：年龄×年龄、年龄×收缩压、年龄×总胆固醇、年龄×高密度脂蛋白胆固醇、年龄×吸烟状态、年龄×糖尿病。采用C统计量评价发病危险评估方程的判别能力，采用Hosmere-Lemeshow检验评价方程的校准能力。规定双侧P<0.05为差异有统计学意义。

(4)纳入模型的危险因素，通过统计分析。

女性CVD10年发病危险预测模型共纳入了7个变量，包括取自然对数的年龄、取自然对数的总胆固醇、取自然对数的高密度脂蛋白胆固醇、取自然对数的收缩压(可以是未接受降压治疗时的血压数值，也可以是接受降压治疗后的血压数值)、是否吸烟、是否患糖尿病和年龄×收缩压。

男性CVD10年发病危险预测模型共纳入了9个变量，其中7个变量与女性预测模型相同，另外两个变量是取自然对数的年龄的平方和年龄×总胆固醇。

表2纳入CVD发病危险预测模型的变量及其参数

注：Ln，自然对数转换；

NA，该变量未包含在模型中；

MeanXB，人群平均危险因素水平与反映危险因素致病强度的系数乘积的合计值。

S10，人群10年内不发生心血管病的概率。

发病危险预测模型公式

用于评估个体CVD10年发病危险的发病危险预测模型见图2

图2、中国成人CVD发病危险预测模型公式

P＝1-S

在上述公式中EXP为以e为底的指数函数。

IndexXB的计算方法：

女性：37.598×Ln年龄(岁)+0.215×Ln总胆固醇(mg/dL)-0.700×Ln高密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)+30.788×Ln收缩压(mm Hg)+0.198×吸烟(1＝是,0＝否)+0.390×糖尿病(1＝是,0＝否)-7.092×Ln年龄(岁)×Ln收缩压(mm Hg)

男性：14.739×Ln年龄(岁)+11.584×Ln总胆固醇(mg/dL)-0.372×Ln高密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)+25.620×Ln收缩压(mm Hg)+0.442×吸烟(1＝是,0＝否)+0.159×糖尿病(1＝是,0＝否)+3.884×Ln年龄(岁)×Ln年龄(岁)-2.754×Ln年龄(岁)×Ln总胆固醇(mg/dL)-5.525×Ln年龄(岁)×Ln收缩压(mm Hg)

IndexXB是被评估个体的参数与反映该参数致病作用强度的系数乘积的合计值。

Ln代表对数据进行自然对数转换。

对于女性MeanXB的值为159.650，对于男性MeanXB的值为139.253。男女两性MeanXB值是将开发CVD10年发病危险预测公式人群中男女两性各自预测参数的平均水平代入IndexXB计算公式获得的数值。

S

基于CVD10年发病危险预测模型的危险分层。

如CVD10年发病危险预测模型计算出来的个体发病危险<5％，则该个体的CVD发病危险分层为“低危”；如果个体的CVD发病危险≥5％且<10，则个体的CVD发病危险分层为“中危”；如果个体的CVD发病危险≥10％，则该个体的CVD发病危险分层为“高危”。

模型准确性内部验证

用于评估CVD10年发病危险预测模型的准确性的C统计量在女性中为0.761(95％可信区间(CI)0.737～0.786)，在男性中为0.770(95％CI 0.752～0.788)。衡量预测模型校准能力的Hosmere-Lemeshow卡方值在女性中为9.472(95％CI 3.067～21.162，P＝0.395)，在男性中为4.689(95％CI 2.537～14.446，P＝0.861)，结果显示在男女两性中预测的发病风险与观察到的发病风险的差别无统计学显著性。具体结果详见图3和图4。

实施例2、模型准确性外部验证

采用在2007年完成心血管病危险因素调查并进行了平均8.6±2.9年随访的人群对上述心血管病发病危险预测模型进行验证。该人群共有3706人，入选研究时的年龄为50-64岁，其中男性占42.3％.，随访期间共有313人发生了心血管病。人群其他特征见表3。

表3验证发病危险预测模型的人群特征

注：CVD,心血管病；BMI,体质指数；HDL-C,高密度脂蛋白胆固醇。

采用国际上常用的ROC曲线下面积和Hosmer-Lemeshow卡方检验值判断模型预测结果的准确性。通常Hosmer-Lemeshow卡方检验值<20认为模型预测准确性良好。通过分析发现将上述模型应用到该人群后，衡量预测效果的ROC曲线下面积在男性中为0.645(95CI％：0.597-0.694)，在女性中为0.682(95CI％：0.633-0.731)。衡量预测效果的Hosmer-Lemeshow卡方检验值在女性中为16.296(P＝0.061)，在男性中为13.085(P＝0.159)。详见图5。

心血管病10年发病危险预测模型使用举例

实例1：一位50岁女性，总胆固醇为240mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇为35mg/dL，收缩压为136mmHg，不吸烟，患糖尿病。其IndexXB的计算过程和结果为：1)将危险因素水平带入公式：37.598×Ln(50)+0.215×Ln(240)－0.700×Ln(35)+30.788×Ln(136)+0.198×0+0.390×1－7.092×Ln(50)×Ln(136)；2)计算危险因素水平取自然对数后结果：37.598×3.912+0.215×5.481－0.700×3.555+30.788×4.913+0.198×0+0.0.390×1－7.092×3.912×4.913；3)计算出IndexXB的数值为161.116。

将IndexXB带入女性CVD10年发病危险计算公式[1-S

1－0.0.980

通过上述计算得出该女性的CVD10年发病危险为8.4％。因发病危险数值≥5％且<10％，其CVD10年发病危险分级为中危水平。

实例2：一位50岁男性，总胆固醇为240mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇为35mg/dL，收缩压为146mmHg，吸烟且患糖尿病。其IndexXB的计算过程和结果为：1)将危险因素水平带入公式：14.739×Ln(50)+11.584×Ln(240)－0.372×Ln(35)+25.620×Ln(146)+0.442×1+0.159×1+3.884×Ln(50)×Ln(50)－2.754×Ln(50)×Ln(240)－5.525×Ln(50)×Ln(146)；2)计算危险因素水平取自然对数后结果：14.739×3.912+11.584×5.481－0.372×3.555+25.620×4.984+0.442×1+0.159×1+3.884×3.912×3.912－2.754×3.912×5.481－5.525×3.912×4.984；3)计算出IndexXB的数值为140.788。

将IndexXB带入男性CVD10年发病危险计算公式[1-S

1－0.964

通过上述计算得出该男性的CVD10年发病危险为15.6％。因发病危险数值≥10％，其CVD10年发病危险分级为高危水平。

实施例3、CVD10年发病危险简易评估流程的开发

1、开发目的

为了便于CVD10年发病危险评估在临床医疗和预防中的推广应用，基于CVD10年发病危险预测公式，建立了一个无需进行复杂计算，可以对个体的CVD10年发病危险进行快速分类的方法，并将该危险分层方法整合到我国血脂异常防治指南中的动脉粥样硬化性心血管病危险评估工具中，形成一个可以同时对动脉粥样硬化性心血管病和心血管病发病危险进行快速评估的心血管病发病危险评估工具，用于指导中国成人心血管病的防治。

2、危险因素定义及分层方法

CVD发病危险评估工具中涉及危险因素分层或计数的危险因素有收缩压、舒张压、总胆固醇水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、性别、年龄。其中收缩压和舒张压按中国高血压防治指南(2018年修订版)的定义转化成分层变量。具体标准为：

收缩压(SBP)水平<130mmHg且舒张压(DBP)水平<85mmHg是为正常血压，SBP水平在130-139mmHg之间或DBP在85-89mmHg之间为正常高值血压，SBP水平在140-159mmHg之间或DBP在90-99mmHg之间为Ⅰ级高血压，SBP水平≥160mmHg或DBP≥100mmHg为Ⅱ和Ⅲ级高血压。

出现男性≥45岁或女性≥55岁、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇水平≤1.04mmol/L(40mg/dl)定义为存在心血管病危险因素。

总胆固醇水平划分为3.1-4.1mmol/L(120-160mg/dl)、≥4.1mmol/L且<5.2mmol/L(≥160mg/dl且<200mg/dl)、≥5.2mmol/L且<7.2mmol/L(≥200mg/dl且<280mg/dl)共3个水平。

与之对应的低密度脂蛋白胆固醇分层水平依次为1.8-2.6mmol/L(70-100mg/dl)、≥2.6mmol/L且<3.4mmol/L(≥100mg/dl且<130mg/dl)、≥3.4mmol/L且<4.9mmol/L(≥130mg/dl且<190mg/dl)。

3、CVD10年发病危险简易评估工具开发

将研究人群中每个个体的心血管病危险因素水平带入心血管病10年发病危险预测模型，计算出每个个体的心血管病10年发病危险数值，取值范围在0值100％之间。而后按照研究人群每个个体的血压分级、总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平分层以及合并特定危险因素(男性≥45岁或女性≥55岁、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇水平≤1.04mmol/L(40mg/dl))的数量将人群分为48层(血压分4级×血脂分3级×合并特定危险因素的4种情况)。而后，计算出每个分层中人群平均的心血管病10年发病危险并按危险水平的高低划分为低危(10年发病危险<5％)、中危(10年发病危险≥5％且<10％)和高危(10年发病危险≥10％)。

最终形成如下简化规则：血压为正常高值且合并3个危险因素(吸烟、低高密度脂蛋白胆固醇及男性≥45岁或女性≥55岁)，高血压Ⅰ级合并2个危险因素，或高血压Ⅱ级及以上合并1个危险因素时，总心血管病10年发病风险≥10％，认定为高危。其他情况下总心血管病风险分层与中动脉粥样硬化性心血管病的风险分层一致。最终形成图7中的总体心血管病发病危险评估简化规则图。

最后需要说明的是，以上实施例仅用于帮助本领域技术人员理解本发明的实质，不用于限定本发明的保护范围。